关于综合制剂车间厂房、设施及设备多品种共用的风险评估报告

编号：/-001版本：第版XX制药有限公司关于综合制剂车间厂房、设施及设备多品种共用的风险评估报告(二一九年度)二一九年六月廿八日批准二一九年七月一日实施XX制药有限公司质量部组织起草实施XX制药有限公司质量受权人批准风险评估组织与实施该风险评估工作由技术质量部负责组织，生产部、动力设备部及QC检验室有关人员参与实施。风险评估小组成员部 门人员职责负责风险评估工作的组织协调和技术相关工作负责生产过程及工艺的风险评估负责取样、检验等风险评估负责设备和公用系统的风险评估报告起草部门人员签名日期报告审核部门人员签名日期报告批准批准人签名批准日期质量受权人目 录1.主题内容与适用范围12.相关文件13.术语14.目标和原则15.概述26.风险分析方法与评估内容36.1风险评估工具36.2风险评估57.风险分析评估报告附件17/-001XX制药有限公司起草人日 期关于综合制剂车间厂房、设施及设备多品种共用的风险评估报告审核人日 期批准人日 期第版实施日期总页数共17页1. 主题内容与适用范围本报告通过对公司综合制剂车间厂房、设施和设备多品种共线生产的安全性进行风险分析、沟通和控制，降低高风险点至可接受范围。本报告适用于公司综合制剂车间厂房、设施和设备的风险控制管理。有关激素类药品生产的风险评估见关于激素类药品生产的风险评估报告。2. 相关文件药品生产质量管理规范（2010版）质量风险管理程序 QM/SMP13-0023. 术语3.1 质量风险管理：是对药品整个生命周期进行质量风险的识别、评估、控制、沟通、回顾的系统过程，运用时可采用前瞻或回顾的方式。3.2 风险评估：使用定量或定性测量工具将估计的风险与给定的风险标准进行比较以确定风险的严重性。3.3 风险：危害出现的可能性和严重性的组合（Risk。R）。3.4 可能性：有害事件发生的频率或可能性（Probability of Occurrence，P）。3.5 可测定性：发现或测定危险源存在的能力（Detectability，D）。3.6 严重性：有害事件可能造成的后果的严重程度（Severity，S）。3.7 产品生命周期：产品从最初的研发、上市直至退市的所有阶段。4. 目标和原则本文是对公司综合制剂车间厂房、设施和设备多品种共线生产的安全性进行风险管理的报告，报告对多品种共线生产过程中可能产生混淆和交叉污染的风险要素进行分析判定。对于每种风险可能产生损害的严重度（S）、危害的发生概率（P）和发现或测定危险源存在的能力（D）进行估计，并综合评定结果，在某一风险水平不可接受时，提出降低风险预见的控制措施，以期将剩余风险降低到可以接受的水平。风险管理的特点为管理的追求适度性与目标有限性，风险管理技术的选择要符合经济性原则，充分体现风险成本效益关系，合理优化达到最佳，制订风险管理策略，科学规避风险。5. 概述公司综合制剂车间建于2000年，为封闭式厂房，室内墙和吊顶采用表面光滑、易清洗的防火彩钢板材料。人流、物流相对独立分开，生产工序按工艺要求划分为一般生产区、洁净区（当时设计标准为十万级）及相应缓冲区。能够满足软膏剂、乳膏剂（均含激素类）、凝胶剂、片剂、硬胶囊剂的生产需要，并在2001年顺利通过国家药监局的GMP认证。多年来各品种均正常生产，产品质量能够确保长期稳定均一，未发生不良反应事件，市场销售和反应良好，证明了产品安全、有效、质量可控。该综合制剂车间许可生产范围为软膏剂、乳膏剂（均含激素类）、凝胶剂、片剂、硬胶囊剂。实际通过GMP认证并正常生产的剂型为软膏剂、乳膏剂（均含激素类）、片剂、硬胶囊剂。具体生产产品包括6个口服固体制剂和7个外用乳膏剂，具体产品名称见表一，7个外用乳膏剂中包含3个普通激素类产品，有关激素类药品生产的风险评估见关于激素类药品生产的风险评估报告。公司没有细胞毒性类、高活性化学药、-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药及特殊性质的药品（如高致敏性和生物制品）。表一： 制剂车间品种列表剂型品种名称规格主药成分适应症片剂硬胶囊剂乳膏剂公司2010年底最近一次通过GMP认证，证书有效期至2015年11月份。公司为了更好的提高产品质量、降低使用风险、提高管理水平，公司决定提前进行新版GMP认证。随着10版GMP的实施，风险理念被引入药品质量管理。尽管制剂车间多次通过98版GMP认证，但以风险的方法进行评估，仍有很多潜在风险，基于此，为了符合新版GMP认证要求，降低污染和交叉污染的风险，根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求，公司成立了由技术质量部牵头、生产部、动力设备部参与的风险评估小组，对综合制剂车间厂房、设施及设备多品种共用情况进行了全面的风险评估。本报告对厂房设施、公用系统及共用生产设备中对产品质量的影响因素进行风险评估，以期对生产质量风险能正确认识并采取降低安全风险预见的控制措施，使生产质量的风险降低到可以接受的水平。6. 风险分析方法与评估内容6.1 风险评估工具根据质量风险管理程序采取失效模式与影响分析（FMEA）方法，识别潜在的失败模式，在识别的风险失败模式中，可归纳为交叉污染风险（残留超标）、系统失败风险（滤袋/风管破损）和其它安全风险。对风险的严重程度、发生几率和发现的可能性评分。6.1.1 严重程度分级（S）表二： 严重程度分级结果结果的严重性得分无警告的严重危害在没有任何预兆的情况下发生的，影响操作人员和机器安全或违反有关法律法规的极其严重的失败模式10有警告的严重危害在有预兆的情况下发生的，影响操作人员和机器安全或违反有关法律法规的极其严重的失败模式9非常高造成生产线的较大破坏，可能造成100%的产品报废，使产品或系统丧失主要功能的失败模式。顾客非常不满意8高对生产线造成较小破坏，可能需对产品进行挑选、有部分需报废。导致产品或系统降级工作。顾客不满意7中等对生产线造成较小破坏，可能有部分产品需报废（但无需挑选）。顾客感觉不方便6低对生产线造成较小破坏，可能需对100%的产品进行返工。顾客感觉有些不满意5非常低对生产线造成较小破坏，可能需对产品进行挑选，部分产品返工。大部分顾客可以发现这些缺陷4较小对生产线造成较小破坏，部分产品需进行返工。一半的顾客可以发现到缺陷3非常小对生产线造成较小破坏，部分产品需进行返工。但很少有顾客可以发现到缺陷2无无影响1表中“顾客”一词，可以是内部顾客，例如下一个工序，也可以是最终用户6.1.2 发生几率分级（P）表三： 发生几率分级失败发生的可能性失败的几率举例得分非常高：几乎不可避免失败1/2101/39高：反复发生的失败1/8每日发生81/207中等：偶尔发生的失败1/80每月发生61/40051/20004低：相对很少发生的失败1/150003非常低：相对非常少发生的失败1/1500002微小的：几乎不可能发生的失败1/150000仅发生过一次16.1.3 发现的可能性分级（D）表四： 发现的可能性分级发现的可能性在发生之前通过过程控制可以检测出缺陷的可能性得分绝对不可能完全没有有效的方法可以检测出失败模式10可能性极小目前的方法几乎不可能检测出失败模式9可能性小目前的方法只有极小的可能性可以检测出失败模式8可能性很低目前的方法只有很低的可能性可以检测出失败模式7可能性低目前的方法有较低的可能性可以检测出失败模式6中等可能性目前的方法有中等的可能性可以检测出失败模式5中等偏上可能性目前的方法有中等偏上的可能性可以检测出失败模式4可能性大目前的方法可以检测出失败模式的可能性大3非常大的可能性目前的方法可以检测出失败模式的可能性非常大2几乎肯定能目前的方法几乎可以肯定的检测出失败模式；有可靠的检测方法16.1.4 风险评估：识别、分析和评价潜在的风险从发生频率、严重性和可测量性的角度出发确定失败模式的影响：依据前述各项标准综合、分解各项与之相关的参数，对每一个失败模式给出严重性（S）分数；识别每一个失败模式的原因，给出每一个原因的发生几率（P）分数；识别用于发现失败模式的当前控制手段，对每一个原因和控制手段给出发现的可能性（D）分数。计算FMEA中每一条风险评估值（R），基于风险评估值（R）确定失败模式和原因的优先次序。将风险评估值（R）按分值大小排序，便得到风险控制中的关键控制点。当风险评估值（R）等于或大于100时，需要对该失败模式进行关注和分析，制定相关的改进措施来减少质量风险。6.1.5 风险降低风险评估值（R）风险发生概率（P）风险严重程度（S）风险的可检测能力（D），根据风险评估值可以判定风险控制的级别：表五： 风险控制等级列表：R风险等级管理说明R100较低可接受的风险，无需采取措施100R300中等非关键性风险，建议采取措施降低风险；如果严重程度8，必须采取措施R300较高关键性风险，必须采取措施降低风险至R1006.2 风险评估6.2.1 厂房及设施6.2.1.1 车间工艺布局综合制剂车间由XXXXXXX设计院设计，厂房建筑面积2088m2，其中洁净区面积880m2，包括预处理、配料、干燥、压片、胶囊充填、口服制剂内包装、非激素膏剂配制和灌装岗位、激素膏剂配制和灌装岗位等（附件1：设备安装平面布置图）。根据该车间生产剂型和品种特点，对车间工艺布局进行了全面的风险识别和评估，见表六。第 18 页，共 20页表六： 车间工艺布局风险评估表（*项见关于激素类药品生产的风险评估报告）风险项目可能的失败模式可能的失败影响现在的控制手段严重程度发生几率可测能力风险评估值1. 称量室无捕尘设施细粉物料称量时易扩散；1、交叉污染；2、影响操作人员健康1、 按照程序称量并清理完毕后，称量下一物料2、 穿戴封闭式洁净服；6461442. 总混室未设安全隔离线对操作人员造成危险导致安全事故1、 加强安全教育，按程序操作7281123. *激素和非激素生产共用同一洗衣室1. 同时洗涤2. 与非激素洁净服混淆交叉污染1、 分时段洗涤；2、 分别使用专用洗衣机；4481284. *激素和非激素生产共用同一洁具室清洁不彻底交叉污染1、 分阶段使用和清洁；2、 分架存放，贴激素专用标识4471125. 共用同一物流通道物料抛洒扩散交叉污染激素类物料置封闭专用桶内运输；433366. 共用同一人流通道物料扩散交叉污染分阶段生产；322127. 原辅料库固体、液体物料共用一库物料扩散交叉污染分区放置5461208. 原辅料库无接收区；成品库无发货区不良天气无防护措施影响物料接收和产品发运不良天气情况不接收物料，不发运产品4561209. 取样车取样未设置单独的物料取样区污染/交叉污染原辅料1、严格执行取样操作规程；2、不同物料交替取样时清洁456120表七： 车间工艺布局采取该进措施后风险评估表风险项目可能的失败模式风险评估值改进措施可能的失败模式现在的控制手段严重程度发生几率可测能力风险评估值1.称量室无捕尘设施细粉物料称量时易扩散144增设捕尘称量设施清洁不彻底1.持续在岗培训；2.QA确认合格；324242.总混室未设安全隔离线对操作人员造成危险168设置安全隔离警示线误操作持续在岗安全教育324247.原辅料库固体、液体物料处同一仓库物料扩散120增设液体物料库温度超范围按照阴凉库管理21368.原辅料库无接收区；成品库无发货区不良天气无防护措施120原辅料库、成品库增设接收/发运区，并加装防护设施清洁不彻底1.持续在岗培训；2.QA确认合格；21249.取样车取样未设置单独的物料取样区120增设取样间清洁不彻底1.持续在岗培训；2.QA确认合格；32424 6.2.1.2 车间工艺布局风险消除综合制剂车间工艺布局风险主要风险，通过改进后的风险在评估，可确认风险已降低至可接受水平。1） 称量室：增设捕尘称量设施在称量1室内增加上送下回的净化捕尘称量装置，有效防止细粉物料称料过程的粉尘扩散，避免交叉污染，保护操作人员的身体健康。2） 总混室：设置安全隔离警示线三维混合机工作区周围以红色警戒线进行有效隔离，避免操作人员随意活动至危险工作区，杜绝安全事故。同时加强安全培训教育。3） 增设液体物料库在原辅料仓库中隔离出独立液体物料库，用于放置液体物料。并设置货架、通风及照明设施。降低了液体物料易挥发造成物料交叉污染的风险。4） 原辅料库、成品库增设接收/发运区，并加装防护设施在原辅料仓库门口和成品库门口增加曲臂式遮阳伞，在正常天气可缩回，在阴雨等不良天气打开以正常接收物料或发货，消除不良天气接收物料或发运产品时对物料或产品质量的影响，降低风险。5） 增设取样间可移动式取样车放置在原辅料仓库，未设置单独的物料取样区。现在原辅料库增加独立的取样间，并由FFU提供洁净空气，根据房间设计和FFU风量，可确保达到D洁净度。取样车放置在取样间，进一步提供洁净环境，降低物料污染/交叉污染风险。6.2.1.3 空调净化系统制剂车间设有独立的净化空调系统，由初效、中效、高效过滤器、表冷器、风管及所需仪表等部分组成，工艺控制总送风量为40000m3/h，设有两台除尘机组对产尘量大的房间强制排风，设有四台排风机组对湿度较大的房间强制排风，适用于D级洁净区。1） 送、回风系统：2） 排风系统：3） 空调净化系统设计图纸（1） 空气净化系统送风平面布置图（见附件2）；（2） 空气净化系统回风平面布置图（见附件3）；（3） 空气净化系统排风平面布置图（见附件4）；通过对上述图纸和产品工艺流程和特点进行分析和讨论，识别以下风险点：表十： 空调净化系统风险评估表风险项目可能的失败模式可能的失败影响现在的控制手段严重程度发生几率可测能力风险评估值1. 送风系统新风截止阀截止阀失灵或损坏关闭不严导致新风倒灌定期巡检22312初效过滤器滤袋损坏；清洗不彻底过滤失败，增加中效负荷定期清洗或更换23318中效过滤器滤袋损坏；清洗不彻底过滤失败，增加高效负荷定期清洗或更换33327高效过滤器高效损坏；密封不严密过滤失败，影响产品质量定期更换、检漏；定期进行洁净度检测；42432送风管道管道破损影响送风量和洁净度定期巡检425402. 回风系统回风管道泄露影响送风量和平衡定期巡检325303. 排风系统排风管道泄露影响送风量和平衡定期巡检32530滤袋泄漏对大气造成污染定期清洗或更换43560排风机组风机电机故障无排风影响房间压差、风量定期巡检12366.2.1.4 空调净化系统风险消除空调净化系统风险主要为激素生产区和辅助区有回风设置，通过风险分析和沟通，确定将所有激素生产区及相关辅助区全部改为直排的方式消除或降低风险。通过改进后的风险在评估，可确认风险已降低至可接受水平。6.2.1.5 压缩空气压缩空气为制剂车间公共设施，由KB-25A型螺杆式空气压缩机、1.5m3空气储罐、HK-25AC冷冻式干燥机、QPS三级过滤器及输送管路组成的洁净压缩空气系统。该系统按制剂车间工艺布置图安装与空压室内，为制剂车间铝塑包装机、双铝包装机、湿法混合制粒机、软膏灌装机等提供洁净压缩空气，或提供动力。KB-25A型螺杆式空气压缩机系统工作流程：空气经过进气口处空气过滤器滤去尘埃、杂质，由进气阀控制进入压缩机工作腔，随着主副转子的旋转运动，空气被压缩，并在压缩过程开始时与喷入的润滑油混合，经过压缩后的混合气体进入油气桶，经预分离及随后在油气分离芯中进行分离后，含油量很低的压缩空气通过最小压力阀、后冷却器，送入储气罐。空气压缩机排出的压缩空气中还含有一些水分、油气和杂质，为了进一步提高压缩空气的品质，增加了一套后处理设施，包括：冷冻干燥机（进一步除水）、Q初过滤、P、S精密过滤（除尘、进一步除油）。KB-25A型螺杆式空气压缩机主要技术参数：容积流量（排气量）： 3.01m3/min；排气压力（表压）：0.8MPa；电机功率：18.5kw；空压机气体出口含油：3PPm；三级过滤器：出口气体含油量0.01PPm；固体尘埃0.01m依据各品种生产工艺规程、主要生产设备、工艺布局和产品特点，各剂型生产设备共用情况及风险识别如下表：表十一： 压缩空气系统风险评估表风险项目可能的失败模式可能的失败影响现在的控制手段严重程度发生几率可测能力风险评估值1. QPS三级过滤器1. 堵塞2. 泄漏药品污染1、定期检查更换2、使用期间每天观察前后压力变化情况233182. 压缩空气输送管道颗粒脱了药品污染定期监测5672103. 阀门关闭不严泄漏，影响空气压力定期检查更换322124. 终端快接口连接不严泄漏，影响空气压力定期检查更换332185. 终端气管连接软管老化裂开泄漏定期检查更换32212表十二： 压缩空气系统采取该进措施后风险评估风险项目可能的失败模式风险评估值改进措施可能的失败模式现在的控制手段严重程度发生几率可测能力风险评估值2.压缩空气输送管道颗粒脱了210增加终端过滤装置滤芯堵塞或泄漏1、安装压差表，定期校验2、使用期间观察压力降变化情况32212 6.2.2 主要生产设备依据各品种生产工艺规程、主要生产设备、工艺布局和产品特点，各剂型生产设备共用情况及风险识别如下表：表十三： 主要生产设备共线生产风险评估工序主要设备片剂硬胶囊剂非激素乳膏剂激素类乳膏剂可能的失败模式可能的失败影响现在的控制手段严重程度发生几率可测能力风险评估值1、称量台秤1.清洁不彻底；2.操