贝伐在卵巢癌研究.ppt

,Avastininovariancancer:clinicaltrials,Avastin在卵巢癌的相关研究,复发卵巢癌的II期临床试验BurgerRA,etal.JClinOncol2007CannistraSA,etal.JClinOncol2007GarciaAA,etal.JClinOncol2008初治卵巢癌的II期临床试验Michaetal.IntJGynecolCancer2007Pensonetal,JClinOncol2010初治卵巢癌的III期临床试验GOG-0218,ASCO2010ICON7/OVAR11,IGCSPPC=primaryperitonealcancerBurger,etal.JCO2007,GOG170D:Avastin单药治疗卵巢癌复发的II期临床试验疗效总结,DatafortheprimaryefficacyendpointsareshowninboldBurger,etal.JCO2007,疗效似乎更支持其他的单药治疗方案,*AssessedusingRECISTcriteria14of32patientswithstablediseasehadPFS6months,GOG170D:Avastin单药治疗卵巢癌复发的II期临床试验安全性,无胃肠道穿孔,瘘以及动脉栓塞发生无2级的出血事件发生,GI=gastrointestinal;ATE=arterialthromboembolicevents;VTE=venousthromboemboliceventsBurger,etal.JCO2007,没有发现新发或预期以外的毒性发生，3/4不良事件的发生率与其他肿瘤类型一致,高血压,静脉血栓,蛋白尿,恶心,呕吐,肠梗阻,便秘,脱水,过敏,肺部疾病,肾脏泌尿系统疾病,体质改变,凝血,肝损,疼痛,其他出血,Patients(%),121086420,3级4级,最常见的1/2级不良事件为疼痛，体质改变，肝损，贫血，蛋白尿和生殖泌尿系统疾病,GOG170D:Avastin单药治疗卵巢癌复发的II期临床试验总结,根据缓解率以及中位PFS的结果,Avastin确保了未来卵巢癌复发治疗的相关研究Avastin15mg/kgq3w对于既往接受过12次化疗方案的卵巢癌患者耐受性良好副反应都在预料之中，且大多比较轻微，容易控制许多患者接受了30个周期的治疗基于此次试验的结果，GOG开展了一项Avastin联合化疗的空白对照III期临床试验(GOG-0218),Burger,etal.JCO2007,Avastin联合治疗铂类敏感/耐药卵巢癌的II期临床试验,1.Burger,etal.JCO2007;2.Cannistra,etal.JCO2007;3.Smerdal,etal.ESMO2009;4.Garcia,etal.JCO20085.McGonigle,etal.ASCO2008;6.Kikuchi,etal.ASCO2009;7.Muggia,etal.ASCO2009;8.Nimeiri,etal.GynecolOncol20089.Parmar,etal.Lancet2003;10.Pfisterer,etal.JCO2006;11.Pujade-Lauraine,etal.ASCO2009;12.Mutch,etal.JCO200713.Ferrandina,etal.JCO2007;14.Gordon,etal.JCO2001,CP=carboplatin/paclitaxel;PLD=pegylatedliposomaldoxorubicin;NR=notreported;NRe=notreached,Avastin+CPAvastin维持一线治疗卵巢癌的II期临床试验试验设计,主要研究终点:毒性,RR和PFS,*Eligiblepatientshadepithelialovarian,primaryperitoneal,fallopiantubeorpapillaryserousmlleriancarcinomaAvastinwasnotadministeredwiththefirstcycleofcarboplatin/paclitaxelPenson,etal.JCO2010,新诊断的IC期卵巢癌*(n=62),Carboplatin(AUC5)/paclitaxel175mg/m2q3wx68+Avastin15mg/kgq3w,Avastin15mg/kgq3wfor12months,Avastin+CPAvastin维持一线治疗卵巢癌的II期临床试验特性,Penson,etal.JCO2010,Avastin+CPAvastin维持一线治疗卵巢癌的II期临床试验疗效总结,Efficacycomparesfavourablytodataforcarboplatin/paclitaxelinthissetting,NR=notreached,DatafortheprimaryefficacyendpointsareshowninboldPenson,etal.JCO2010,Avastin+CPAvastin维持一线治疗卵巢癌的II期临床试验化疗的安全性,3/4级不良事件的种类和发生率与已知的Avastin和CP的相关耐受分析相一致,中性粒细胞减少,代谢疾病,高血压,血小板减少,神经病变,过敏反应*,肌肉骨骼疼痛,血栓栓塞,贫血,呕吐,胃肠道穿孔,肝功能异常,中性粒细胞减少性发热,Patients(%),1614121086420,3级4级,*AllallergicreactionsweretopaclitaxelPenson,etal.JCO2010,Avastin+CPAvastin维持一线治疗卵巢癌的II期临床试验与单药治疗安全性一致,Avastin维持治疗耐受性良好,高血压,肌肉骨骼疼痛,血小板减少,蛋白尿,代谢疾病,中性粒细胞减少,6543210,发声困难,Penson,etal.JCO2010,Patients(%),3级4级,Avastin运用于卵巢癌中胃肠道穿孔的发生率,NA=notavailable1.Han,etal.GynecolOncol2007;2.Micha,etal.IntJGynecolCancer2007;3.Penson,etal.JCO20104.Burger,etal.JCO2005;5.Muggia,etal.ASCO2009;6.Kikuchi,etal.ASCO2009;7.Garcia,etal.JCO20088.Nimeiri,etal.GynecolOncol2008;9.Cannistra,etal.JCO2006;10.Bidus,etal.GynecolOncol2006;11.Wright,etal.JCO200612.Smerdel,etal.ECCO-ESMO2009;13.Monk,etal.GynecolOncol2006;14.Wright,etal.Cancer2006,分析结果提示既往多次治疗后的卵巢癌患者使用Avastin后胃肠道穿孔的发生率增加1,Avastin运用于卵巢癌:可能增加胃肠道穿孔风险的因素,卵巢癌中的肠道问题相对比较常见数据显示既往多次化疗以及肠壁增厚或梗阻可能会增加胃肠道穿孔的风险1卵巢癌多次化疗后接受Avastin治疗引起潜在胃肠道穿孔风险增高的原因可能是2：卵巢癌细胞侵犯肠道浆膜引起坏死以及潜在的穿孔卵巢癌患者往往发生腹腔扩散，肠梗阻风险仅次于肠道肿瘤以及术后肠粘连Avastin可以通过栓塞或血管收缩限制血液流向内脏血管，因此可能导致肠梗阻和肠穿孔卵巢癌患者发生胃肠道穿孔的明确原因尚未确定,1.Cannistra,etal.JCO2007;2.Simpkins,etal.GynecolOncol2007,近期关于既往多次化疗后的卵巢癌患者不建议使用Avastin为基础的治疗,Avastin运用于卵巢癌:胃肠道穿孔总结,Avastin联合化疗(n=68)较单用化疗(n=195)相比，胃肠道穿孔和/或胃肠道瘘发生的风险并没有增加(RR=1.09)1,1.Sfakianos,etal.GynecolOncol2009,卵巢癌中三个关键的III期临床研究,一线晚期卵巢癌,一线卵巢癌,复发铂类敏感卵巢癌,GOG-0218:随机双盲III期研究,StratificationvariablesGOGperformancestatusstage/debulkingstatus,Bevacizumab15mg/kgq3w,15months,Paclitaxel(P)175mg/m2,Carboplatin(C)AUC6,Carboplatin(C)AUC6,Paclitaxel(P)175mg/m2,Carboplatin(C)AUC6,Paclitaxel(P)175mg/m2,Placeboq3w,Placeboq3w,Front-line:epithelialOV,PPorFTcancerStageIIIoptimal(macroscopic)StageIIIsuboptimalStageIVN=1,873,I,II,III,Arm,1:1:1,Burger,etal.GynecologicOncologyGroup.NEnglJMed.2011Dec29;365(26):2473-83.,OV=ovarian;PP=primaryperitonealFT=fallopiantube;Bev=bevacizumab,Bev15mg/kg,RANDOMISE,GOG-0218:主要入组条件,Burger,etal.NEJM2011,病理诊断明确为EOV,PP,orFTcancer最大减瘤术后:stageIIIoptimal(肉眼残余肿瘤1cm)orsuboptimal(1cm),orstageIV既往未化疗术后112周GOGPS02既往无明显血管事件既往无需要肠外营养支持的肠梗阻签署知情同意书,入组条件改变,Burger,etal.NEJM2011Stuart,etal.IntJGynecolCancer2011,最初入组条件:只接受次优化减瘤术后患者(1cm)修改后入组条件:接受优化减瘤术后患者入组(1cm)需要注意的是，根据2010GCIG共识，研究中入组的所有患者接受的只是次优化减瘤术因此患者群预后较差,统计分析,Burger,etal.NEJM2011,Primaryanalysis:ComparisonofPFS(investigator-assessed)ineachbevacizumabarmvscontrol疾病进展决定于RECISTorCA-125onlyPlannedsamplesizeof1800basedon:90%powertodetectaPFShazardratio(HR)0.77Secondaryanalyses:Overallsurvival(OS),safety,qualityoflifeandcorrelativelaboratorystudiesPrimaryendpointchangedfromOStoPFS;unblindingtotreatmentassignmentallowedattimeofprogression,GOG-0218:三组基线水平平衡,*Grade3includesallclearcelltumoursPercentagesmaynottotal100%duetoroundingorcategorisation,Burger,etal.GynecologicOncologyGroup.NEnglJMed.2011Dec29;365(26):2473-83.,23,*OnepatientineachgroupreceivedBev/placeboincycle1Percentagesmaynottotal100%duetoroundingorcategorisation,GOG-0218:因疾病进展而中断治疗的患者在单接受化疗组更多,Burger,etal.GynecologicOncologyGroup.NEnglJMed.2011Dec29;365(26):2473-83.,GOG-0218:持续bevacizumab治疗较标准化化疗明显延长PFS,AvastinSummaryofProductCharacteristicsRoche,dataonfile,0612182430364248,Time(months),1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,PFSestimate,*pvalueboundary=0.0116,+Bev(ArmII),Chemo(ArmI),+BevcontinuedBev(ArmIII),GOG-0218:CA-125检测的频率可能影响PFS,Months,CP+Pl/B15(6cycles),MaintenancePl/B15(16cycles),Imaging*,CA-125,Exam,03691215,每项检测间隔相同:2年内每3个月评估一次之后3年内每6个月评估一次之后每年一次,Post-treatmentfollow-up,*ConventionalCTorMRI,Burger,etal.GynecologicOncologyGroup.NEnglJMed.2011Dec29;365(26):2473-83.,MRCOV05/EORTC55955:根据CA-125水平决定继续治疗导致下一步化疗提前,Rustin,etal.Lancet2010,延误治疗,完全切除术后卵巢癌患者接受一线铂类为基础化疗后，并具有正常水平CA-125,注册每3个月检测CA-125水平,早期治疗,当CA-1252x正常上限随机化,NumberatriskEarly265231614111110109Delayed264177116916956494233,MRCOV05/EORTC55955:根据CA-125水平决定继续治疗导致下一步化疗提前,Rustin,etal.Lancet2010,NumberatriskEarly265247211165131947239272215Delayed2642362031671291036946312516,Proportionsurviving,Timesincerandomisation(months),06121824303642485460,1.00.750.500.250,MRCOV05/EORTC55955:根据CA-125水平决定下一步化疗并没有提高生存,Rustin,etal.Lancet2010,Median(months)Early,basedonCA125levels2xULN25.7Delayed,basedonclinicalfeatures27.1HR=0.98(95%CI:0.801.20),p=0.85,GOG-0218:CA-125截尾数据分析显示继续使用bevacizumab较化疗相比明显延长患者PFS,0612182430364248,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,*pvalueboundary=0.0116,Timesincerandomisation(months),PFSestimate,CP+B15B15,CP+Pl,AvastinSummaryofProductCharacteristics;Roche,dataonfile,什么是生存分析中的截尾数据？,生存分析中主要的数据为生存时间,通过下列参数定义起始事件，例如，手术或药物治疗的开始终点事件，例如，死亡两个事件之间的时间间隔即“生存时间”生存时间与其它数值资料间主要的区别：并非所有患者的生存时间都能获得。尚未发生事件者即为“截尾”。生存分析“截尾”数据来自于在截尾日期时因下列原因尚未出现事件的患者当前已知患者尚存活末次联系时已知患者尚存活（失访，早期或随机截尾）,截尾数据对生存的影响,在特定时间点t，截尾并不会影响生存概率过多的早期截尾（由于失访）可能会对分析造成影响,DatainpurplerepresentcomparisonofarmIIvsarmIDataingreyrepresentcomparisonofarmIIIvsarmI,Burger,etal.NEJM2011,GOG-0218:subgroupanalysesofPFS,0.33,0.50,0.67,1.00,1.50,2.00,3.00,Avastinbetter,Controlbetter,Burger,etal.NEJM2011,GOG-0218:subgroupanalysesofPFS(contd),0.33,0.50,0.67,1.00,1.50,2.00,3.00,Avastinbetter,Controlbetter,DatainpurplerepresentcomparisonofarmIIvsarmIDataingreyrepresentcomparisonofarmIIIvsarmI,AvastinSummaryofProductCharacteristics,GOG-0218:independentreviewconfirmsthePFSbenefit,Rochedataonfile,GOG-0218:finalOSresults,ATE=arterialthromboembolicevent;VTE=venousthromboemboliceventRPLS=reversibleposteriorleucoencephalopathysyndrome;aPerforation/fistula/necrosis/leak,Burgeretal.NEJM2011,治疗第二个周期至治疗结束后30天内的不良事件,100,80,60,40,20,0,Patients(%),GIevents(grade2),Hypertension(grade2),Proteinuria(grade3),Pain(grade2),Neutropenia(grade4),VTE(allgrades),ATE(allgrades),Woundhealingcomplications,CNSbleeding(allgrades),Non-CNAbleeding(grade3),RPLS(allgrades),ArmI(CP+PlPl;n=601)ArmII(CP+Av15Pl;n=607)ArmIII(CP+Av15Av15;n=608),P6monthsafterlastplatinum,Platinumresistant:recurring6monthsafterlastplatinum,Patientswithrecurrences,GOG-0218:一线是否使用Avastin对于患者复发时铂类敏感情况,Avastin与化疗相比铂类敏感患者比例高20.1%,Internalconfidentialdata,QForm=StudyFollow-upForm;FUAT=Follow-UpAdditionalTreatmentsForm.,Rochedataonfile,GOG-0218:后续治疗,GOG-0218:总结,GOG-0218肯定了bevacizumab用于晚期卵巢癌一线治疗时具有延长PFS的作用CP+bevacizumabbevacizumab单药15mg/kg持续使用15个月(ArmIII)后患者PFS统计学上明显优于单用CP(ArmI)不良反应通常都是可控制的，安全性结果与bevacizumab运用于其他类型肿瘤的试验结果相似CP+bevacizumabbevacizumab单药15mg/kg持续使用15个月应该作为晚期卵巢癌一线治疗的标准方案,RANDOMISE,ICON7:一项随机开放的III期临床试验,变量分层:疾病分期以及减瘤术范围:IIII期残余病灶1cmvsIIII期残余病灶1cmvsIV期以及不可切除的III期病灶术后治疗开始时间:vs术后4周GCIGgroup(*alsochoiceofAUCdose5AGO,NSGO,GINECOor6),Paclitaxel175mg/m2,CarboplatinAUC5or6*,CarboplatinAUC5or6*,Paclitaxel175mg/m2,1:1,StageIIIa(grade3orclearcell)orStageIIbIV(allgrades/histologictypes)SurgicallydebulkedhistologicallyconfirmedOC,PP,FTC(n=1,528),Bevacizumab7.5mg/kgq3w,12months,Control,Treatment(CP+BB7.5),Perren,etal.NEnglJMed.2011Dec29;365(26):2484-96.,ICON7:入组患者必须接受最大减瘤术后,病理证实为卵巢上皮癌，原发性腹膜癌或者输卵管癌患者接受最大减瘤术后并且疾病进展前无进一步外科切除计划FIGO分期IIIA高风险:3级或透明细胞型(10%)IIBIV:任何分级和组织类型活检明确的无手术计划的不可手术切除III/IV期患者ECOGPS02,Perren,etal.NEnglJMed.2011Dec29;365(26):2484-96,ICON7:研究终点根据RECIST评估PFS,主要研究终点:PFS疾病进展根据RECIST评估标准CA-125单独升高不作为疾病进展的依据1,528patientsrandomisedover2years(684events)5%significancelevel,90%powertodetect:PFSHRof0.78increaseofmedianPFSfrom18to23months次要研究终点:OS(due2013),biologicPFS，responsetotherapy,toxicity,Qol,Perren,etal.ESMO2010,ICON7:特征基线水平平衡,Perren,etal.ESMO2010,*Stratificationvariable,ICON7:特征基线水平平衡,Perren,etal.ESMO2010,17.3,19.0,CP,CP+B7.5B7.5,ICON7:连续使用bevacizumab较单用基础化疗相比显著提高PFS,NumberatriskCP764723693556464307216143915025CP+B7.5764748715647585399263144733619,036912151821242730,Time(months),Proportionalivewithoutprogression,1.000.750.500.250,Perren,etal.ESMO2010,ICON7:连续使用bevacizumab较单用基础化疗相比显著提高PFSupdatedanalysis,Kristensen,etal.ASCO2011,CP,CP+B7.5B7.5,Proportionalivewithoutprogression,NumberatriskCP7646934743502211143950CP+B7.57647165994302291072710,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,Time(months),0612182430364248,0.2,Treatmentdifference(researchcontrol),Time(months),036912151821242730,Perren,etal.NEJM2011,AbsolutedifferenceinPFS,15.1%,ICON7:在所有患者亚组中，连续的bevacizumab治疗都可以提供PFS获益,CP+B7.5B7.5better,CPbetter,Perren,etal.ESMO2010,ICON7:高风险亚组的PFS分析,NumberatriskCP2342059836142CP+B7.5B7.523121315956101,1.000.750.500.250,Proportionalivewithoutprogression,Time(months),036912151821242730,CP,CP+B7.5B7.5,OperatedFIGOIIIwithresiduals1cmandFIGOIV:30%oftotalpopulation,Perren,etal.ESMO2010,ICON7:关于总体OS数据的中期分析结果,Kristensen,etal.ASCO2011,*BasedonimmatureOSdata(378of715requiredevents,53%)asrequiredbyregulatoryauthorities,NumberatriskCP7647246726234212127160CP+B7.57647377026574592286940,1.000.750.500.250,Time(months),0612182430364248,Proportionvalue,ICON7:关于高风险组OS数据的中期分析结果,NumberatriskCP2342191941661074615CP+B7.52312222081861346513,1.000.750.500.250,Time(months),0612182430364248,Proportionvalue,Kristensen,etal.ASCO2011,OperatedFIGOIIIwithresiduals1cmandFIGOIV:30%oftotalpopulation,ICON7:与bevacizumab相关的各级不良事件,ATE=arterialthromboembolism;CHF=congestiveheartfailureRPLS=reversibleposteriorleucoencephalopathysyndromeVTE=venousthromboembolism,CP(n=753)CP+B7.5B7.5(n=745),Perren,etal.ESMO2010,Patients(%),403020100,ICON7:3级的与bevacizumab相关的不良事件,CP(n=753)CP+B7.5B7.5(n=745),*Grade2,Perren,etal.ESMO2010,Patients(%),403020100,ICON7:总结,ICON7的数据进一步证实了GOG-0218的结论：卵巢癌患者一线接受bevacizumab联合化疗后续bevacizumab单药治疗明显提高患者PFS13Bevacizumab治疗通常合并可控制的副反应，目前无新的安全顾虑产生1ICON7中高风险亚组分析结果进一步支持bevacizumab运用于III/IV期肿瘤残存的患者2CP+bevacizumabcontinuedsingle-agentbevacizumab应该成为进展期卵巢癌一