抗血小板药物选择策略ppt课件

王春雪北京天坛医院神经内科北京市脑血管病抢救治疗中心,卒中二级预防抗血小板治疗选择策略strategyofantiplateletdrugsapplicationforstrokeprevention,2007-7-6山东,1,同病异治,个体化分层概念,缺血性卒中病因的异质性,2,CausesofTIAandischaemicstroke,20%,25%,30%,15%,Others10%,70%,3,缺血性卒中的二级预防抗栓方案,缺血性脑血管病的原因是什么?,大血管或小血管动脉粥样硬化,不明,心源性,Warfarin,抗血小板,AlbersGW,etal.Chest1998;114:683S-698S.BarnettHJ,etal.NEnglJMed1998;339:1415-1425.,4,你的患者卒中危险程度有多高？,中危:生活方式健康教育,高危:药物,极高危:多种药物强化,5,第一个S.H.A.P.E指南TowardstheNationalScreeningforHeartAttackPreventionandEducation(SHAPE)Program5000万,动脉粥样硬化评分,Step1确定疾病,阴性,阳性,-危险因素,有多个危险因素,0检测到CIMT增厚,2个RF,+1RF,无需治疗EHAC教育5年内再评价,生活方式改变减少RFEHAC教育5年内重新评价,CCS75th%324;71-86,血管事件危险%,血管事件危险%,11,支持低剂量阿司匹林的证据(75150mg)1,1.AntithromboticTrialistsCollaboration.BMJ2002;324:7186.,阿司匹林%比值下降5001500mg/天160325mg/天75150mg/天75mg/天任何阿司匹林剂量23%2(p0.0001),100mg/d是长期服用最佳剂量,12,高危患者,除了ASA,有没有更好的选择?,13,Antiplateletagent%OddsreductionDipyridamole-2%(NS)(n=3558)Ticlopidine12%(NS)(n=3791)Clopidogrel10%(P=0.03)(n=19,185)Allagents8%(P=0.0001)(n=34,452),其他抗血小板药物与阿司匹林的比较,1.0,0.5,0.0,1.5,2.0,ASAbetter,Otherantiplateletbetter,NS=notsignificant,AntithromboticTrialistsCollaboration.BMJ2002;324:7186,14,CAPRIE:氯吡格雷的疗效优于ASA,*MI,缺血性脑卒中或血管性死亡意向治疗分析(n=19,185),CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:13291339.,0,4,8,12,16,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,随访月数,累积事件率*(%),ASA,氯吡格雷,8.7%RRR(p=0.043),20,有近期卒中、近期MI或症状性PAD的患者,PLAVIXvsASA:氯吡格雷显著性降低缺血性事件发生率，具有更优的长期效益,15,1.RinglebPAetal.Stroke2004;35:528532.,*MI,ischemicstrokeorvasculardeath;meandurationoftreatmentwas1.6years,5.8%,10.2%,5.3%,8.8%,0,2,4,6,8,10,所有CAPRIE患者(n=19,099),既往有主要急性事件(MI或缺血性卒中)(n=4496),Eventrate/year*(%),ASA,Clopidogrel,12,p=0.043,RRR8.7%,RRR14.9%,p=0.045,CAPRIE:对高血管风险的患者氯吡格雷作用更强1,16,氯吡格雷-CAPRIE研究1996,CAPRIE研究:ClopidogrelversusAspirininPatientsatRiskofIschaemicEvents,CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329-1339.,17,CAPRIE研究证实:氯吡格雷75mg的安全性至少与阿司匹林相当,已除外对阿司匹林耐受性差的患者临床表现较严重导致早期中断治疗1.CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:13291339.2.HarkerLA,etal.DrugSafety1999;21:325335.,不良反应严重的消化道出血1颅内出血1严重腹泻1胃炎2消化性溃疡2严重皮疹1粒细胞减少2,阿司匹林(n=9,586),氯吡格雷(n=9,599),p值,0.05无显著差异无显著差异0.0010.0010.05无显著差异,0.71%0.49%0.11%1.32%1.15%0.10%0.17%,0.49%0.35%0.23%0.75%0.68%0.26%0.10%,18,CAPRIE带给我们的启示:,在二级预防中:在特定人群中:高风险人群中-氯吡格雷优于阿司匹林;危险因素越多,受益越大;危险因素越严重,受益越大;高风险,高获益氯吡格雷安全性与阿司匹林相当,19,氯吡格雷-MATCH研究2004,对有近期(3个月)缺血性脑卒中或TIA+另一个危险因素的患者，在氯吡格雷基础上加ASAvs单用氯吡格雷,ManagementofATherothrombosiswithClopidogrelinHigh-RiskPatientswithRecentTransientIschemicAttack(TIA)orIschemicStroke,20,n=3,759,n=3,781,实际治疗,0.101,9.5(-2.0,19.6),513(13.65%),577(15.26%),MI/IS/CV死亡/再住院,0.244,6.4(-4.6,16.3),596(15.70%),636(16.73%),MI/IS/CV死亡/再住院,n=3,797,n=3,802,意向治疗,p值,RRR(95%CI),ASA+氯吡格雷,安慰剂+氯吡格雷,主要结果事件数(%),主要终点判定事件(患者的%),MATCH:PLAVIX+ASAvsPLAVIX结果:有获益的倾向（卒中、MI、血管性死亡或因再发缺血而再住院的风险下降6.4，无显著意义）。,59(1.55)299(7.87)69(1.82)169(4.45),62(1.63)319(8.39)74(1.95)181(4.76),MI(致死性或非致死性)IS(致死性或非致死性)其它CV死亡再住院,21,0.001,1.36%(0.86,1.86),73(1.9%),22(0.6%),严重出血事件(%),0.001,1.26%(0.64,1.88),96(2.6%),49(1.3%),定义为危及生命的事件(%),p值,绝对差异%(95%CI),ASA+氯吡格雷(n=3,759),安慰剂+氯吡格雷(n=3,781),出血事件的类型(%),42(1.1%),11(0.3%),消化道,40(1.1%),25(0.7%),颅内,51(1.4%),21(0.6%),消化道,MATCH:+ASA带来更多的危及生命严重的出血,*定义为“危及生命：任何致死性出血事件，或血红蛋白下降5g/dl，或显著低血压需要正性肌力药（出血性休克），或症状性颅内出血，或需要输红细胞血4单位，或需要输相应量的全血。定义为“严重出血”：明显残疾（有永久后遗症），或眼内出血导致明显失明，或需要输红细胞血3单位或相应量的全血。,22,MATCH带给我们的启示:,在高危的缺血性脑血管病患者二级预防中，在氯吡格雷标准治疗的基础上增加阿司匹林没有获得更多的临床益处(疗效/风险比)因为:合用ASA导致更多的威胁生命的出血事件(胃肠道出血和颅内出血)高危的缺血性脑血管病患者，单独使用氯吡格雷进行抗血小板治疗能获得肯定的临床疗效,23,氯吡格雷和阿司匹林减少症状性颈动脉狭窄的栓子,2005年,110症状性颈动脉狭窄;动脉-动脉栓塞双重抗血小板vs阿司匹林TCD-微栓子监测,24,51,38,37,44,25,20,0,10,20,30,40,50,60,Baseline,Day1,Day7,氯吡格雷明显减少病人MES的频率,RRR25.2%p=0.078,RRR37.3%p=0.011,NumberofPatientsMES-pos.,25,氯吡格雷明显减少病人栓塞率,26,治疗的安全性:CARESS,ASA*(n=51),ASA+C*(n=44),威胁生命的出血,0,0,大出血,0,0,颅内出血,0,0,小出血,1,2,*OnabackgroundofASA75mgqd,27,CARESS带给我们的启示,对症状性颈动脉狭窄伴动脉源性栓塞的病人:在ASA基础上,每日加用75毫克氯吡格雷(首次负荷量300毫克),联合抗血小板治疗优于ASA单药:减少症状性颈动脉狭窄病人的MES，减少A-A栓塞事件,没有更多的出血事件脑血管病领域：急性期应用PLAVIX的价值,28,氯吡格雷-CHARISMA研究2006.3,氯吡格雷+ASA与vs单用ASA预防发生严重缺血并发症（卒中、MI、心血管性死亡）方面的疗效和安全性。,*.NEnglJMed2006;354.,ClopidogrelforHighAtherothromboticRiskandIschemicStabilization,ManagementandAvoidance(CHARISMA)氯吡格雷用于动脉粥样硬化血栓形成患者和仅有危险因素患者的处理和预防,29,总人群（高危无事件既往有事件人群）:主要终点结果(MI,卒中,或心血管死亡),首次出现MI(致死性或非致死性),卒中(致死性或非致死性),或心血管性死亡*所有患者接受ASA75-162mg/天随访超过30个月的患者迅速下降到零，且在此期间只发生了21个主要疗效事件(氯吡格雷13个及安慰剂8个),安慰剂+ASA*7.3%,氯吡格雷+ASA*6.8%,RRR:7.1%95%CI:-4.5%,17.5%P=0.22,随机分组后的月数,0,6,12,18,24,30,累积事件率(%),BhattDL,FoxKA,HackeW,etal.2006,inpress.,30,入组标准1:有确诊CV事件的患者,必须满足以下一项或多项主要标准:确诊脑血管疾病:在过去5年内的既往TIA在过去5年内的既往缺血性卒中确诊冠心病:稳定性心绞痛伴确诊的多血管冠心病多血管经皮冠状动脉介入术(PCI)史多血管CABG史既往MI确诊症状性PAD当前间歇性跛行伴ABI0.85间歇性跛行史伴既往相关干预(截肢术、外周搭桥术、血管成形术等）,BhattDL,TopolEJ,etal.AmHeartJ2004;148:263268.,31,80%患者患有确诊的心脑血管疾病1,1.BhattDL,FoxK,HackeW,etal.AmHeartJ2005;150:401.,32,入组标准2:仅有多重危险因素的患者,BhattDL,TopolEJ,etal.AmHeartJ2004;148:263268.,对仅有危险因素的人群，必须存在两个主要或一个主要和两个次要或三个次要动脉粥样硬化血栓形成危险因素,ABI=踝臂指数,33,20%患者有多重危险因素但无CAD,CVD,或PAD事件1,糖尿病肾病,ABI15支/天,男性年龄65岁或女性年龄70岁,1或2型糖尿病,主要危险因素,次要危险因素,发生率(%),42.7%,5.7%,12.5%,7.8%,47.2%,61.6%,16.6%,0,20,40,60,80,100,51.6%,80.8%,1.BhattDL,FoxK,HackeW,etal.AmHeartJ2005;150:401.,34,NEnglJMed2006;354.,氯吡格雷CHARISMA研究（06年发表）,人群RR(95%CI)p值确诊的CAD,CVD或PAD0.88(0.77,0.998)0.046(n=12,153)多重危险因素（高危无事件）1.20(0.91,1.59)0.20(n=3,284)总人群*0.93(0.83,1.05)0.22(n=15,603),0.6,0.8,1.4,1.2,氯吡格雷较好,安慰剂较好,1.6,0.4,*交互统计学检验显示既定患者亚组的治疗反应呈临界显著异质性(p=0.045),对于总人群，氯吡格雷ASA组发生主要终点事件（心梗/卒中/心血管死亡）的比率为6.8%,单用ASA组为7.3（P0.22）对有明确心脑血管疾病史的患者（占总人群80），氯吡格雷+ASA组能显著性降低主要终点事件发生（P0.046），氯吡格雷联合ASA没有造成严重出血事件的增加。,35,CHRISMA:总人群（高危无事件既往有事件人群）:安全性结果,氯吡格雷安慰剂+ASA+ASA安全性结果*-N(%)(n=7802)(n=7801)RR(95%CI)p值重度出血130(1.7)104(1.3)1.25(0.97,1.61)0.09致死性出血26(0.3)17(0.2)1.44(0.79,2.63)0.23原发性ICH26(0.3)27(0.4)0.93(0.54,1.58)0.78中度出血164(2.1)101(1.3)1.62(1.27,2.08)0.001,*用意向治疗分析判断结果ICH=颅内出血,BhattDL,FoxKA,HackeW,etal.2006,inpress.,中度出血:需要输血,但没有血液动力学障碍,36,CHARISMA带给我们的启示:,对于确诊动脉粥样硬化血栓形成（冠心病、脑血管病或外周动脉病）的患者，氯吡格雷+ASA治疗与单用ASA相比，能降低动脉粥样硬化血栓形成事件发生率达12%，且严重出血无显著增多,但中度出血增加。对于有多重危险因素但未确诊动脉粥样硬化血栓形成的患者，双重抗血小板治疗无益,且增加出血风险,双重抗血小板预防卒中的共识:IS脑血管病一级预防：联合治疗无益，可能有害IS脑血管病二级预防（高危）:联合治疗有益，谨慎,避免过度医疗,BhattDL.OralpresentationatACC2006.,37,卒中二级预防中抗血小板药物的选择,Neurology2002;59:977-982,38,美国卒中协会2006年1月25日刊登在STROKE杂志上缺血性卒中或TIA患者卒中预防的指南进展要点,对非心源性的缺血性卒中或TIA:可以接受的首选治疗(ClassIIa,LevelA):1.阿司匹林(50-325mgqd)2.氯吡格雷(75mgqd)3.阿司匹林缓释双嘧达莫(25/200mgbid),（Stroke2006；37：577-617）,2006AHA/ASA（美国卒中协会）GuidelineforPreventionofStroke,39,高危患者氯吡格雷单药优于单用阿司匹林(ClassIIb,LevelB).在氯吡格雷基础上加用阿司匹林会增加出血的风险，不常规推荐采用这一疗法(ClassIII,LevelA).对阿司匹林不能耐受的患者，推荐使用氯吡格雷(ClassIIa,LevelB)正在服用阿司匹林的缺血性卒中患者，没有证据表明增加阿司匹林的剂量能带来额外获益。,美国卒中协会2006年1月25日刊登在STROKE杂志上缺血性卒中或TIA患者卒中预防的指南进展要点,（Stroke2006；37：577-617）,40,几个特殊的临床问题,安全性?GI出血,脑出血,极低危人群的治疗策略?,除ASA,PLAVIX外,还有别的选择?,抗血小板药物需要使用多长时间?,临床具体分层做法(A,P,P+A),抗血小板药物在心源性栓塞中的使用？,41,脑卒中预防中抗血小板药物的分层用药,42,双嘧达莫联合ASA欧洲卒中预防研究ESPRIT研究（06）,评估双嘧达莫+ASA/单用ASA预防小卒中/TIA患者卒中再发效果。单用ASA（30-325mg/天）和ASA（30-325mg/天）加用双嘧达莫（200mg/天）,平均随访3.5年,European/AustralasianStrokePreventioninReversibleIschemicTrial,Lancet2006；367：166573.,43,卒中二级预防：阿司匹林+潘生丁优于阿司匹林,13%,16%,阿司匹林+潘生丁,阿司匹林,%,主要疗效终点*,Vol367May20,2006,P75years1ptDiabetes1ptStrokeorTIA2pts,ClinicalpredictorsofischaemicstrokeinAFCHADS2房颤抗凝治疗分层评分JAMA2001;285:2864-2870,CHADS2ScoreStrokerate95%CIperyear%0ASA低危1.91.2to3.01ASA低危2.82.0to3.82？中危4.03.1to5.13？中危5.94.6to7.34W高危8.56.3to11.15W高危12.58.2to17.56W高危18.210.5to27.4,49,缺血性卒中抗血小板治疗的风险和效益平衡,血栓,出血,50,波立维所有事件波立维严重事件阿司匹林所有事件阿司匹林严重事件,皮疹腹泻消化不良/恶心/呕吐颅内出血胃肠道出血肝功能异常,发生率（病人百分数）波立维75mg（n=9599）或阿司匹林325mg/天(n=9586),0,5,10,15,20,波立维vs阿司匹林:不良反应,51,什么样的病人容易在抗血小板治疗时颅内出血？,白质疏松脑血管淀粉样变（CAA）伴有皮层下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASIL）高血压(HTN),A临床可能为CAA的患者，颞叶及枕叶多发CMBBCADASIL患者的丘脑及皮质皮质下区多发CMBC长期高血压患者的深部灰质及皮质皮质下区多发CMB,52,THEL