EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略

EGFR突变阳性肺癌的治疗策略,肺癌已进入个体化治疗时代,腺癌的驱动基因,KrisASCO2011PlanchardELCC2012WuJSMO2011MitsudomiJCCO2010,EGFR突变带来的个体化治疗,LynchNEJM2004PaezScience2004,IPASS：EGFR突变与PFS,MoketalNEJM361:9472009,治疗亚组交互检验p100支且目前正在吸烟或戒烟100支且戒烟1年;不吸烟：累计吸烟100支或从不吸烟ECOGPS=东部肿瘤协作组体力状态评分;PD=疾病进展;q3w=每3周;ORR=客观缓解率;TTP=至进展时间,ITT=意向治疗人群,终点:PFS(主要终点)OS,ORR,TTP,分子标志物分析;安全性;QoL(次要终点),分层因素:EGFR突变类型(19外显子缺失突变vs21外显子L858R点突变)组织学(腺癌vs非腺癌)吸烟状态*(正/曾吸烟vs不吸烟),ZhouetalLancetOncology2011,总生存(ITT),1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,5,10,15,20,25,30,35,40,时间(月),OS,Log-rankp=0.6915HR(95%CI):1.04(0.691.58),OS(GC组)根据研究后续EGFR-TKI治疗分层,ZhouetalASCO2012,治疗期间未能接受EGFR-TKI治疗的患者生存期更短,你宁愿失去哪个机会？,吉非替尼,化疗,二/三线治疗,死亡,二/三线治疗,死亡,化疗,吉非替尼,二/三线治疗,死亡,化疗,x,超过20-24个月,12月,一线接受化疗的患者面临无法接受EGF-TKI的风险,EGFR突变患者若一线接受化疗，可能错过接受EGFR-TKI的机会,EGFR-TKI一线治疗的获益,KumaretalJClinOncol2008;26(10):1742-51.,EGFR癌基因依赖,21外显子点突变位于活化环（A-loop）编码区，而19外显子突变导致C螺旋（C-helix）氨基酸缺失这些部位的突变打破了平衡，导致活化状态占据优势活化状态诱导了下游促存活与促凋亡活性结果是肿瘤细胞的存活依赖于EGFR信号,快速缓解的获益,吉非替尼卡铂/紫杉醇EGFRM+比值比(95%CI)=2.75(1.65,4.60),p=0.0001EGFRM-比值比(95%CI)=0.04(0.01,0.27),p=0.0013,总缓解率(%),(n=132),(n=129),(n=91),(n=85),比值比1提示吉非替尼缓解的机会更大,71.2%,47.3%,1.1%,23.5%,MoketalNEJM361:9472009,中位至缓解时间6周,突变阳性患者,突变阴性患者,7项随机研究的获益,MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010ZhouetalESMO2010;YangetalASCO2012,生活质量快速改善的获益,事后分析P值基于包含协变量WHOPS、吸烟史及性别的逻辑回归分析,MoketalNEJM361:9472009,治疗CNS转移的获益,19外显子突变患者，吉非替尼治疗前与治疗1个月后,PoonandMokOncology67:174,2004,EGFR-TKI治疗CNS转移的疗效,回顾性分析69例脑转移患者17例EGFR突变患者中，15例(82%)达缓解PFS11.2个月，OS12.9个月,PortaetalEurJResp37:624,2011,厄洛替尼治疗CNS转移的前瞻性II期研究,48例脑转移患者参与的II期研究8例EGFR突变+/15例野生型/25例未知RR58.3%PFS(颅内)10.1个月OS18.9个月,WuetalAnnalsOncologyePubNov2012,选择更好的EGFR-TKI？,不同临床研究中EGFR敏感突变NSCLC的PFS,CTONG0901:厄洛替尼vs吉非替尼治疗EGFR21外显子突变患者,比较埃克替尼与吉非替尼的随机研究(ICOGEN)(Abst#7522),SunetalASCO2011,客观肿瘤缓解(RECIST),N%,EGFR突变患者的总生存,PFS:埃克替尼vs吉非替尼(7.8vs.5.3月)，P=0.3162),SunY,etal.2012ASCOAbstract7559.,LUXLung3:ASCO2012,随机2:1根据EGFR突变种类分层(Del19/L858R/其他)与种族(亚裔/非亚裔),阿法替尼40mg/d,顺铂+培美曲塞75mg/m2+500mg/m2i.v.q21d,最多6周期,主要终点:PFS(RECIST1.1,独立评估)次要终点:ORR,DCR,DoR,肿瘤缩小,OS,PRO,安全性,PK,IIIB(湿性)/IV期肺腺癌(AJCC第6版),EGFR突变(中心实验室检测;TherascreenEGFR29*RGQPCR),主要PFS分析(独立评估)样本量：需要217个独立事件数以检测到HR0.64(或中位PFS从7个月延长到11个月)，在5%水平上采用双侧检验，90%检验效能,YangetalASCO2012,主要终点:PFS独立评估所有随机患者,PFS,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,处风险患者数阿法替尼2301801511207750311030Cis/Pem1157241211173200,PFS(月),0369121518212427,47%,22%,YangJC,etal.,PFS,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,处风险患者阿法替尼2041691431157549301030Cis/Pem104623517962200,PFS(月),0369121518212427,PFS:常见突变(Del19/L858R)独立评估Del19/L858R(n=308),YangJC,etal.,毒性反应,YangJC,etal.,*分组术语公布的不良事件中没有5级事件,不同临床研究中EGFR敏感突变NSCLC的PFS,厄洛替尼,吉非替尼,中位PFS(月),1614121086420,SLCG,EURTAC,OPTIMAL,IPASS,First-SIGNAL,WJTOG3405,NEJSG002,WJTOG3405:IIIB/IV期患者(全组中位PFS9.2个月),LUXlung3,Rosell,etal.NEJM2009;Janne,etal.ASCO2010;Zhou,etal.ESMO2010;Mok,etal.NEJM2009Lee,etal.WCLC2010;Mitsudomi,etal.LancetOncol2010;Maemondo,etal.NEJM2010;YangetalASCO2012,注册研究中EGFR敏感突变NSCLC的PFS,LUXLung7,阿法替尼治疗EGFR突变患者是否优于吉非替尼?,MokT,etal.LBA18presentationatthe35thESMO,2010,研究1017：Dacomitinib(PF-00299804)一线治疗EGFR敏感突变的晚期NSCLC,19外显子与21外显子突变的EGFR突变肺癌患者的疗效瀑布图(N=45),19