药物化学第四章循环系统药物

1,第四章循环系统药物,Circulatorysystemagents,2,循环系统图,维持生命最重要的系统,循环系统,心脏与心脑血管疾病是人类第一死因。占研究开发新药的1/31/4。,心血管系统药物种类繁多：,抗心绞痛药抗高血压药抗心律失常药强心药（抗心衰药）抗血栓药调血脂药止血药冠心病、脑栓塞、脑中风,按药效和作用机制分类,受体阻滞剂（高血压、心绞痛、心律失常）钙通道阻滞剂（高血压、心绞痛、心律失常）钠、钾通道阻滞剂（心律失常）ACE抑制剂及Ang受体拮抗剂（高血压、心衰）NO供体药物（心绞痛、心衰）强心药调血脂药抗血栓药其他心血管药物,6,特点,种类繁多且更替快作用机制复杂作用靶点多新型作用机制药物不断出现涉及化学、生物学、药理学的问题特别复杂,7,第一节b-受体阻滞剂,-AdrenergicBlockAgents,b-受体阻滞剂,b-受体的全称是肾上腺能b-受体。分为:1-受体亚型2-受体亚型,b-受体阻滞剂,分布:1-受体在心脏2-受体在血管和支气管平滑肌,同一器官可同时存在不同亚型,心房1：2为4：1人的肺组织1：2为3：7,b-受体阻滞剂分类表4-1p122,非选择性b-受体阻滞剂：同一剂量对b1和b2-受体产生相似幅度的拮抗作用，如普萘洛尔，纳多洛尔，吲哚洛尔及艾多洛尔选择性b1受体阻滞剂：如普拉洛尔，美托洛尔和阿替洛尔非典型的b受体阻滞剂：对、都有阻滞作用如拉贝洛尔，卡维地洛,非选择性b-受体阻滞剂,特点：同一剂量对b1和b2-受体产生相似幅度的拮抗作用代表药物：盐酸普萘洛尔,盐酸普萘洛尔,PropranololHydrochloride,盐酸普萘洛尔结构特点,化学名：,1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐（1-(1-Methylethyl)amino-3-(1-naphthalenyloxy)-2-propanolhydrochloride）。药用为外消旋体,16,发现,1948年Ahlquist首次肾上腺素受体有和两种亚型19561957年Black提出对冠心病治疗新思路，开始寻找和研究受体阻滞剂。1957年，美国的Lilly公司合成了3,4-二氯异丙肾上腺素(DCI)。,17,发现,1962年发现用碳桥代替两个氯原子得芳氧乙醇胺类药物丙萘洛尔无内在拟交感活性，但有致癌倾向进一步在丙萘洛尔中引入一个氧亚甲基得芳氧丙醇胺类药物普萘洛尔无内在拟交感活性，也无致癌倾向1964年正式用于临床,理化性质p123-124,对热稳定，对光、酸不稳定在酸性溶液中，侧链氧化分解水溶液与硅钨酸试液反应呈淡红色沉淀,体内代谢,体内代谢生成a-萘酚，再成葡萄糖醛酸甙排出亦能经侧链氧化生成a-羟基-3-（1-萘氧基）-丙酸,合成方法（结构剖析）,合成路线,盐酸普萘洛尔临床用途,心律失常（房性及室性早搏，窦性心动过速）心绞痛（长期服用者，忌突然停药，支气管哮喘者忌用，变异型心绞痛不宜用。治心绞痛时多与硝酸酯类合用）抗高血压（过去常作一线药物使用，现多被长效b-受体阻滞剂所代替）,结构改造得超短效药物,优点：能克服用于抗心律失常时抑制心脏和诱发哮喘的副作用艾司洛尔（Esmolol):血浆半衰期8min，用于室性心律失常，急性心肌局部缺血,结构改造得长效药物（降压药）,吲哚洛尔Pindolol每周只需服12次,波吲洛尔opindolol可产生96h作用,纳多洛尔Nadolol每日只需服一次,普萘洛尔的羟肟衍生物，先水解成酮，再还原成醇。用于青光眼,前药化,前药化,B-受体阻滞剂的构效关系,26,第二节钙通道阻滞剂,CalciumChannelBlockers4循环系统药物,27,离子通道（IonChannel)的生物学特性,是一类跨膜糖蛋白，能在细胞膜上形成亲水性孔道，以转运带电离子通道蛋白通常是由多个亚基构成的复合体通过其开放或关闭，来控制膜内外各种带电离子的流向和流量，从而改变膜内外电位差（门控作用），以实现其产生和传导电信号的生理功能。,28,离子通道（IonChannel)的生物学特性,心肌、血管平滑、骨骼肌及神经等细胞，都是通过电活动形式来实现其兴奋性的发生和传播许多化合物、金属离子、动植物毒素等都可作用于离子通道，影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传导出现异常，就会产生许多疾病，尤其是心血管系统疾病成为药物尤其是心血管药物设计的靶标,29,离子通道示意图,30,离子通道的种类及其研究现状,钙离子通道钠离子通道钾离子通道氯离子通道钙通道及其有关药物研究得最成熟,31,钙离子与钙通道阻滞剂,Ca+是心肌和血管平滑肌兴奋收缩偶联中的关键物质胞内Ca+浓度高，心肌及血管平滑肌收缩就增强钙通道阻滞剂能在通道水平上阻滞Ca+由膜外进入膜内，降低细胞内Ca+浓度。,32,钙通道阻滞剂特点,有选择性和非选择性之分与存在多种亚型，且在组织器官的分布及其生理特性不同有关L-亚型钙通道主要存在于心肌、血管平滑肌中，是细胞兴奋时钙内流的主要途径二氢吡啶类钙拮抗剂对L-亚型钙通道具有特殊选择性,33,钙通道阻滞剂类药物的分类表4-2p126,1.选择性钙通道阻滞剂二氢吡啶类:硝苯地平苯烷胺类:维拉帕米苯并硫氮卓类:地尔硫卓2.非选择性钙通道阻滞剂氟桂利嗪类:桂利嗪普尼拉明类:普尼拉明,34,主要学习药物,硝苯地平,35,硝苯地平Nifedipine(代表药物）,二氢吡啶类化合物,36,化学名,1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸二甲酯1，4-Dihydro-2，6-dimethyl-4-（2-nitrophenyl）-pyridin-3，5-dicarboxylicaciddimethylester,37,Nifedipine理化性质,光照和氧化剂存在下分别生成两种降解氧化产物,38,Nifedipine体内代谢,口服经胃肠道吸收完全，12h内达到血药浓度最大峰值有效作用时间持续12h经肝代谢，80%由肾排泄，代谢物均无活性,39,代谢的化学过程,40,Nifedipine临床用途,扩血管作用强，不抑制心脏适用于冠脉痉挛（变异型心绞痛）也用于重症高血压心肌梗死、心动过缓及心力衰竭等可与b-受体阻滞剂、强心甙合用。本品无抗心律失常作用。,41,Nifedipine的合成,对称结构,Hantzsch反应,42,二氢吡啶类药物的研究方向,更高的血管选择性针对某些特定部位的血管系统，增加血流量如冠状血管，脑血管减少迅速降压和交感激活的副作用改善增强其抗动脉粥样硬化作用,43,其它二氢吡啶类钙通道阻滞剂,尼莫地平（Nimodipine):脑血管扩张药，用于蛛网膜下出血症尼群地平（Nitrendipine):血管扩张型抗高血亚药,44,其它二氢吡啶类钙通道阻滞剂,氨氯地平（Amlodipine）：半衰期30h,用于高血压或稳定型心绞痛（5mg/日）左氨氯地平（Levamlodipine）：用其苯磺酸盐，不良反应较轻（2.5mg/日）,45,二氢吡啶类药物立体结构,X-射线晶体学研究显示，苯环与吡啶环几乎相互垂直吡啶环上3,5-取代基若不同，则C4为手性碳,46,Nifedipine的X-射线衍射结构,47,二氢吡啶类钙拮抗剂构效关系,48,激活开放钙通道的二氢吡啶类化合物,BayK8644、PN202791和CGP28392等化合物有稳定开放钙通道的作用诱发钙离子流动，增加心脏收缩力,49,光学异构体的作用不同,BayK8644和PN202791S-体钙通道的激活剂R-体阻滞剂其它结构类型的钙通道阻滞剂无此现象如苯烷胺类、苯并硫氮卓类,50,第三节钠，钾通道阻滞剂,SodiumandPotassiumChannelsBlockers4循环系统药物,51,一、钠通道阻滞剂,抑制Na+内流膜稳定剂（Membrane-DepressenDrugs）快通道阻滞剂,52,钠通道阻滞剂(I类抗心律失常)分类,Ia类：除抑制钠离子内流外，还能抑制钾通道，延长所有心肌细胞的有效不应期，为广谱抗心律失常药Ib类：对钠离子内流抑制作用较弱，只是对浦顷野纤维起作用，属窄普药，只用于室性心律失常Ic类：抑制钠通道能力最强，能有效地抑制心肌的自律性、传导性，延长有效不应期，在消除折返传导和冲动形成异常方面均有作用，亦属广普抗心律失常药,53,（一）Ia类钠通道阻滞剂,硫酸奎尼丁QuinidineSulfate从金鸡钠树皮中提取出来的生物碱含4个手性碳（3S,4S,8R,9S),药用品为右旋体,54,喹尼丁结构特点,55,硫酸喹尼丁化学名,（9S）-6-甲氧基-脱氧辛可宁-9-醇硫酸盐二水合物（(9S)-6-Methoxycinchonan-9-olsulfatedihydrate）。,56,硫酸喹尼丁应用,心房纤颤阵发性心动过速心房扑动,57,（二）Ib类钠通道阻滞剂,盐酸美西律MexiletineHydrochloride原是局麻药和抗惊厥药，72年才发现其有抗心律失常作用用于各种室性心律失常（如早搏、心动过速，或洋地黄中毒、心梗、心脏手术所引起者）,58,（三）Ic类钠通道阻滞剂,盐酸普罗帕酮PropafenoneHydrochloride77年在德国用于临床，79年我国试制成功膜稳定作用类广普抗心律失常药,1，3二苯基取代的丙酮衍生物,59,二、钾通道阻滞剂,广泛存在且最为复杂的一大类离子通道种类多，有几十种亚型钾通道抑制剂很多无机物Cs+（铯），Ba+，阻滞钾通道后，能致人死亡动物毒素有强大的钾通道抑制作用如蝎毒、蛇毒、蜂毒,60,心肌细胞膜上钾通道作用,属电压敏感性钾通道（延迟整流钾通道）心肌细胞复极化期需大量K+外流,才能形成新的静息电位被阻滞时，K+外流减慢，动作电位时程延长,61,心肌细胞膜上钾通道作用,延长动作电位时程药（复极化抑制药）属VaughanWilliams抗心律失常药分类中的类抗心律失常药,62,主要学习药物,盐酸胺碘酮AmiodaroneHydrochloride,63,盐酸胺碘酮化学名,化学名为（2-丁基-3-苯并呋喃基）4-2-（二乙氨基）乙氧基-3，5-二碘苯基甲酮盐酸盐（(2-Butyl-3-benzofuranyl)4-2-(diethylamino)ethoxy-3,5-diiodophenylmethanonehydrochloride）。,64,胺碘酮的发现,1960s，临床上用于治疗心绞痛发现它对钾通道有阻滞作用对钠、钙通道有一定阻滞作用对、受体有非竟争性阻滞作用1970s作为抗心律失常药正式用于临床具有广谱抗心律失常作用可用于其它药物治疗无效的严重心律失常,65,盐酸胺碘酮理化性质,稳定性其固体闭光保存，3年不会分解其水溶液可发生不同程度的降解，在有机溶剂中稳定性比在水溶液中好,66,盐酸胺碘酮理化性质,羰基鉴别反应加2,4-二硝基苯肼成黄色的胺碘酮2，4-二硝基苯腙沉淀,67,盐酸胺碘酮理化性质,碘分解加硫酸微热、分解、氧化产生紫色的碘蒸气,68,吸收与代谢特点,本品口服吸收慢，一周左右才起效半衰期长达9.3344天分布广泛，可蓄积在多种器官和组织内主要代谢物为氮上去乙基产物，该代谢物亦具有相似药理活性。（Deethylamiodarone）。,69,临床用途及主要副作用,广普抗心律失常药，用于其它药物无效的严重心律失常。久用可引起皮肤色素沉淀、甲状腺功能紊乱等副作用。,70,合成路线,71,第四节血管紧张素转化酶抑制剂与血管紧张素II受体拮抗剂,AngiotensinConvertingEnzymeInhibitors(ACEI)AndAngiotensinII(AngII)ReceptorAntagonists4循环系统药物,72,血管紧张素II(Ang)及其生理作用p139图4-9,8肽化合物：天-精-缬-酪-异-组-脯-苯强烈收缩外周小动脉促进肾上腺皮质分泌醛固酮增大血容量升压作用很强升压效力比NA强4050倍在10-7的稀释液中仍有收缩血管作用,73,血管紧张素转化酶（ACE）,促进缓激肽降解促进Ang酶解为Ang,肝脏分泌453个氨基酸,十肽,八肽,74,重点学习内容,一、血管紧张素转化酶抑制剂卡托普利*二、血管紧张素受体拮抗剂氯沙坦,75,卡托普利（代表药物）,Captopril开博通巯甲丙脯酸,76,卡托普利结构特点,含两个手性碳原子均为S构型,77,卡托普利化学名,化学名为1-（2S）-2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基-L-脯氨酸（1-(2S)-3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl-L-proline）,78,卡托普利的发现,1971年从巴西毒蛇的蛇毒分离纯化出九肽替普罗肽(Teprotide，SQ20881)谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯可抑制ACE替普罗肽口服无效,79,受羧肽酶抑制剂研究启发,1973底，发表羧肽酶抑制剂研究结果：活性中心含有Zn2+，附近有一正电荷，,80,合成琥珀酰脯氨酸,对ACE有特异性抑制作用作用很弱,81,研究琥珀酰脯氨酸构效关系,合成其系列衍生物高抑酶活性的都是模拟C末端二肽结构D-甲基琥珀酰脯氨酸活性增强了15-20倍,82,进一步结构改造-巯基的引入,推断该酶有Zn2+用对Zn2+亲和力更大的-SH取代-COOH巯基烷酰基脯氨酸抑酶活性增大1000倍D-3-巯基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（Captopril）活性超过替普罗肽,83,Captopril与ACE相互作用图4-11p142,84,Captopril理化性质,为手性药物，有旋光性。25D-127.8（无水乙醇）生产过程中可出现R，S异构体，其比旋度大约为+50具有酸性。其羧酸pKa13.7，巯基pKa29.8，巯基酸性不能通过经典的方法测示，而是通过不同pH值时，巯基紫外吸收向高波长移动值来确定的,85,结晶固体化学稳定性高,在5、33、50下贮存6个月或暴露在光照下30天，未发现有显著分解水溶液则发生氧化反应,通过巯基双分子键合成为二硫化物在强烈条件下，酰胺也可水解氧化受pH值、金属离子、本身浓度的影响当pH3.5、浓度较高时，其水溶液较为稳定，而过渡金属离子如铜、铁离子的催化作用很强，1ppm的Cu2+就会产生这种催化作用,86,体内代谢特点,口服后约50以原型药经肾排出代谢失活小部分在肝进行甲基化大部分在血中氧化为二硫化物次二硫化物可在组织中再还原为活性状态在肾、肺血管等部位抑制局部ACE，这可解释肾、肺中的ACE受卡托普利抑制时间远比血浆中长的现象，也可解释其降压时间远较其血浆半衰期长的原因,87,临床用途及不良反应,第一个口服有效的ACEI,1981年在美国上市用于高血压、心力衰竭与心肌梗死后的心功能不全等SH引起的不良反应用药后有干咳、皮疹、嗜酸性粒细胞增高味觉丧失、蛋白尿的副作用,88,Captopril的合成,89,同类药物依那普利Enalapril表4-7p140,用-羧基苯丙胺代替巯基引入第二个羧基后，改善吸收，可进入中枢再制成单乙酯成为前药，为长效抗高血压药药用为其马来酸盐，84年在美国上市,马来酸依那普利,90,同类药物福辛普利Fosinpril,引入次膦酸基，也能与ACE的Zn+结合体内可经肝或肾所谓双通道代谢而排泄,91,二、血管紧张素II受体拮抗剂,氯沙坦Losartan,92,氯沙坦结构特征,93,氯沙坦化学名,2-丁基-4-氯-1-2-（1H-四唑-5-基）1，1-联苯-4-基甲基-1H-咪唑-5-甲醇(2-Butyl-4-chloro-1-2-(1H-tetrazol-5-yl)1,1-biphenyl-4-ylmethyl-1H-imidazole-5-methanol),94,发现,开始寻找血管紧张素II的受体拮抗剂1970s初得到沙拉新（8肽）对受体选择性差有部分激动作用未能用于临床,天-精-缬-酪-异-组-脯-苯,Sar-精-缬-酪-缬-组-脯-丙,Saralasin,AngReceptor,95,发现先导结构,1976发现1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物在体外能拮抗血管紧张素II的受体作用很弱有较好的选择性,96,先导结构的结构改造,88年Wong首先发现经上述先导结构改造而成的联苯四唑类化合物，能特异性地阻断AT1受体合成系列该类化合物供筛选找到可口服选择性高的氯沙坦氯沙坦钾95年首次在美国上市,97,Losartan代谢及作用特点,降压作用可持续24h，用于原发性高血压不引起干咳代谢物也有抗高血压活性,98,其它Ang受体拮抗剂（非联苯四唑类）,均是98年上市,99,第五节NO供体药物,NODonorDrugs4循环系统药物,100,NO生物功能的发现,在体外NO是污染大气形成酸雨的气体小分子80年代中期发现：NO是哺乳动物体内一种重要的执行信使作用的分子活性很强，能有效地扩张血管降低血压是一种血管内皮舒张因子（EDRF）,101,NO生理作用的研究,18000篇论文研究NO92年NO被Science选为当年明星分子美国药理学家IgnarroL.J等人因发现NO是心血管系统的信使分子而获1998年诺贝尔生理医学奖,102,98年获诺贝尔生理医学奖科学家,103,NO倍受重视的原因,作用的广泛性（心血管、免疫、神经等系统具有重要的生理功能）对其它信使的发现具有重大启示作用NO调控剂在新药研究方面具有潜在价值,104,内源性NO的产生机制,血管内皮细胞存在一氧化氮合酶（NOS)将L静氨酸分解产生NO和L瓜氨酸松弛血管平滑肌扩张血管,105,NO供体药作用机制,在一定条件下释放得到外源性NO分子为治疗心绞痛的主要药物,与细胞中SH形成S-亚硝基硫化合物后再分解,106,硝酸甘油,Nitroglycerin属有机硝酸酯类,107,硝酸甘油化学名,1，2，3-丙三醇三硝酸酯（1,2,3-Propanetrioltrinitrate）,108,硝酸甘油理化性质,带甜味的油状液体bp.145有挥发性导致损失，也能吸收水成塑胶状在中性和弱酸性条件下相对稳定加热或强烈碰撞会爆,109,碱性下迅速水解为醇、烯或醛,110,理化性质鉴别反应,加入KOH试液加热生成甘油，加入硫酸氢钾加热生成恶臭的丙烯醛气体,111,吸收与体内代谢,吸收快，起效快（舌下给药2min起效）在体内逐渐代谢生成，1，2甘油二硝酸酯，1，3甘油二硝酸酯，甘油单硝酸酯和甘油等,112,应用及不良反应,经典的血管扩张药主要用于心绞痛可能引起偏头痛,113,经典的硝酸酯类血管扩张剂表4-10p150,包括有机硝酸酯类和有机亚硝酸酯类用于治疗心绞痛已有百多年历史早在1867年，亚硝酸异戊酯先引入临床需吸入给药，副作用较大，现以已少用亚硝酸异戊酯硝酸异山梨酯单硝酸异山梨酯,114,非硝酸酯类药物吗多明,Molsidomine1,2,3-恶二唑的衍生物（斯德酮亚胺结构）需在体内代谢后才能释放出NO分子,吗多明,115,非硝酸酯类药物硝普钠,SodiumNitroprusside为络合物，易水解释放出NO分子强力血管扩张剂，作用迅速，5min起效,116,第六节强心药,CardiacAgents4循环系统药物,117,强心药,亦称正性肌力药，能选择性增强心肌收缩力临床上主要用于治疗充血性心力衰竭（Congestiveheartfailure，CHF）研究开发较困难有多种疾病可造成心力衰竭病理过程尚未完全阐明,118,强心药特点及其分类,特点：各类药物结构差别大,作用机制各不相同分类：硝酸酯类血管紧张素转化酶抑制剂钙敏化药磷酸二酯酶抑制剂多巴胺类非特异性受体激动剂强心甙类,119,地高辛Digoxin,狄戈辛，异羟基洋地黄毒甙强心甙类,120,结构特点,强心甾烯,五元不饱和内酯环,顺式稠合,反式稠合,B,-D-洋地黄毒糖,A,D,C,1，4糖甙,121,糖基部分的结构,糖基由三个D洋地黄毒糖组成,122,强心甾烯及蟾蜍二烯,强心甾烯类,蟾蜍二烯类,123,强心甙类药物的发现,2000多年前，古罗马人用海葱提取物治疗水肿用洋地黄叶外用治疗炎症、脓肿，内服利尿、下泻并治头痛、痉挛15世纪使用洋地黄制剂治疗心衰1785年W.Withering正式报道洋地黄治疗水肿有效，并间接提及其对心脏作用1814年F.L.Kreysig认为洋地黄对心脏和血管有直接作用19世纪中叶，洋地黄曾被广泛用于治疗多种疾病。如发热、出汗、炎症等,124,W.Withering,英国医师,125,强心甙类药物的发现,由于提取分离技术的发展，使人类可以得到纯的强心甙20世纪初，洋地黄开始用于治疗心房颤动20年代才发展成为治疗充血性心力衰竭的主要药物50年代发现其对细胞膜Na/K-ATP酶有抑制作用60年代阐明其增强心肌收缩力的作用机制,126,来源,Digoxin是强心甙类药物的典型代表从毛花洋地黄的叶中提取得到,127,作用机制,抑制心肌细胞膜上Na+/K+-ATP酶活性膜内Ca+增加，产生正性肌力作用,128,临床应用及其安全性,主要用于各种充血性心衰安全范围小，有效剂量与中毒剂量接近使用时需加强血药浓度检测中毒时会引起各种心律失常中毒解救剂多用地高辛抗体Fab(iv)临床仍以天然强心甙类为主,129,其它强心甙类药物p154表4-12,130,其它类型强心药,磷酸二酯酶抑制剂,多巴胺非特异性受体激动剂,钙敏化药,含手性碳，l异构体大于d异构体,131,第七节调血脂药,LipidRegulators4循环系统药物,132,血脂(Blood-Lipid),是指血浆或血清中所含的脂质，以及与载脂蛋白所形成的各种可溶性脂蛋白脂质:胆固醇、胆固醇酯、甘油三酯及磷酯各种血脂需有基本恒定的浓度并维持相互间的平衡如果比例失调则表示脂代谢失常,133,脂蛋白(Lipoproteins),乳糜微粒(ChylomicronCM)极低密度脂蛋白（VeryLowDensityLipoproteinVLDL)低密度脂蛋白（LowDensityLipoproteinLDL)高密度脂蛋白（HighDensityLipoproteinHDL),134,高血压与血脂转运,135,高血脂与动脉粥样硬化,136,高血脂的原因及其后果,高脂血症血浆总胆固醇5.7mmol/L甘油三酯1.7mmol/L过度摄取或脂质代谢失常加速动脉粥样硬化的因素脂质代谢紊乱、高血压、肥胖、血小板功能亢进心脑血管病的主要病理基础,137,调血脂药的分类,羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂洛伐他汀影响胆固醇及甘油三酯代谢药物苯氧基烷酸类：吉非贝齐烟酸类：烟酸,138,一、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂,内源性胆固醇由乙酸经26步生物合成在肝细胞质中完成3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶为该过程中的限速酶，能催化HMG-CoA还原为甲羟戊酸抑制该酶能有效降低内源性胆固醇羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂现已是临床上一线的降胆固醇药物,139,羟甲戊二酰辅酶A还原酶作用部位,140,141,洛伐他汀Lovastatin,142,Lovastatin化学名,（2S）-2-甲基丁酸（1S,3R,7S,8S,8aR)-1，2，3，7，8，8a-六氢-3，7-二甲基-8-2-(2R,4R)-四氢-4-羟基-6-氧-2H-吡喃-2-基乙基-1-萘酯,143,发现,1976年日本科学家从桔青霉菌的培养提取物中发现了康帕定（Compactin）即美伐他汀（Mevastatin)抑制HMGCoA还原酶，能明显降低血浆胆固醇,Mevastatin,144,发现,因Mevastatin结构复杂，当时工业化生产技术所限，日本医药企业未继续研究西方医药界对先导物Mevastatin甚感兴趣，投入大量人力、物力进行研究不到20年的时间，西方各国共计开发包括Mevastatin在内的十多个他汀类调血脂药默克公司开发的Lovastatin，87年首次在美国上市，为第一个上市的他汀类药物Lovastatin是在红曲霉菌和土曲霉菌中发现的,145,理化性质,Lovastatin结晶固体在贮存过程其六元内酯环上羟基发生氧化反应生成二酮吡喃衍生物,146,理化性质,内酯环能迅速水解产物羟基酸，为较稳定化合物水解反应伴随的副反应则较少,147,体内活化,Lovastatin是前药在体内水解为羟基酸衍生物成为（羟甲戊二酰辅酶AHMG-CoA）还原酶的有效抑制剂Lovastatin可产生活性和无活性代谢产物,148,洛伐他汀的代谢图4-18P158,149,Lovastatin应用,能降低血液中的总胆固醇含量也能降低LDL、VLDL水平，并能提高血浆中的HDL水平用于原发性高胆固醇血症和冠心病的治疗，也可用于预防冠状动脉粥样硬化,150,同类药物辛伐他汀p156,Simvastatin半合成品Lovastatin的甲基化衍生物降脂作用比Lovastatin强一倍,151,同类药物普伐他汀p156,PravastatinMevastatin的开环代谢物，用其钠盐半合成品适合与原发性及继发性高胆固醇血症,152,同类药物阿托伐他汀p155,Atorvastatin，多取代吡洛衍生物全合成品，用其钙盐辉瑞公司开发，97年在英国上市，2000年的年销售额50亿美元，2006年的年销售额超过120亿美元，位居他汀类榜首首个用于混合型高脂血症和家族性高脂血症,153,他汀类药物发展方向,化学结构复杂异构体多,合成不易开发结构简单、安全有效的HMG-CoA还原酶抑制剂,154,不良反应,产生肌毒性。特别是当与贝特类药物合用时，致横纹肌溶解的危险会增加拜尔公司的西立伐他汀（拜斯亭）上市后有600万人使用该产品，有40例死亡与其严重的肌损伤不良反应有关01年8月决定在全球暂停销售西立伐他汀的所有制剂,155,二、影响胆固醇和甘油三酯代谢药物,胆固醇代谢甘油三酯代谢,156,苯氧基烷酸类吉非罗齐,化学名：2，2-二甲基-5-（2，5-二甲基苯氧基）戊酸，吉非贝齐5-(2,5-Dimethylphenoxy)-2,2-dimethylpentanoicacid,157,药效学研究却意外发现其主要能降TG,氯贝丁酯Clofibrate62年发现并用于临床的第一个苯氧基烷酸类药物（乙酸衍生物）70年代经大规模临床观察证实其降TG作用虽可靠，但不良反应较多长期使用后因胆固醇性胆结石造成的死亡率已超过使用Clofibrate后改善冠心病的死亡率现临床已比较少用,158,发现-Gemfibrozil,评价了数以百计的结构相似的苯氧基烷酸类衍生物应用于临床的约30个Gemfibrozil是其中的代表非卤代的苯氧戊酸衍生物能降低TG、VLDL、LDL的同时，还能升高HDL,159,烟酸类烟酸,烟酸Nicotinicacid(VB5或维生素PP)55年发现大剂量烟酸可降低血浆中的TG、VLDL，升高HDL2降脂作用与其维生素作用无关羧基不良反应较多，常用其衍生物（前药）,160,烟酸衍生物,烟醇Nicotinylalcohol（生物前体前药）烟酸肌醇酯Inositolnicotinate（酯类前药）,161,第八节抗血栓药,AntithromboticDrugs4循环系统药物,162,血栓性疾病的特点及危害,常见病、多发病主要表现为心肌梗死、缺血性脑梗死、静