血脂异常危险分层与治疗(2)

血脂异常的危险分层及调脂治疗,血脂及血脂异常血脂异常危险分层血脂异常的调脂治疗,血脂与动脉粥样硬化,1913年俄国病理学家尼古拉安尼茨科夫(NicolaiAnitschkow，18851964)通过兔高脂饮食模型首次发现动脉粥样硬化是由胆固醇引发。,1863年，德国病理学家Virchow提出“动脉粥样硬化的脂质浸润学说（LipidInfiltrationTheory）”“动脉粥样硬化主要是因血浆脂质水平增高所引起”,1950年代起，美国的Framingham研究阐明了冠心病的主要危险因素包括：血脂、高血压、吸烟、肥胖、糖尿病、和不良生活方式，使冠心病的防治征程有的放矢。其中针对血脂的干预治疗对降低心血管风险的贡献最大,动脉粥样硬化-心脑血管疾病的基础病变,10岁开始,30岁开始,40岁开始,50岁开始,2013年美国AHA指南指出：心脑血管疾病致残致死的患者中，75%以上为动脉粥样硬化性疾病所致动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)已成为一种独立的疾病血脂异常是动脉粥样硬化的重要启动因素,血脂异常,斑块,CVD事件,血脂与脂蛋白,血浆中所含脂类的总称主要包括甘油三酯、磷脂、胆固醇、胆固醇酯及游离脂肪酸等，与临床密切的主要是甘油三酯和胆固醇脂质不溶解于血液，为了能够运输，机体将脂质和可溶于血的蛋白质结合在一起，结合的球状巨分子产物称为脂蛋白,脂蛋白的核心是甘油三酯和/或胆固醇酯，外裹磷脂、胆固醇和蛋白质（载脂蛋白）图示：VLDL的结构,载脂蛋白,载脂蛋白,血浆脂蛋白的分类（超速离心法）,0.95,1.006,1.02,1.10,1.10,1.20,20,40,密度(g/ml),直径(nm),VLDL,5,10,IDL,CM残粒,HDL3,HDL2,CM,LDL,sLDL,VLDL残粒,HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇80%为TCLDL-C：低密度脂蛋白胆固醇50%为TCVLDL：极低密度脂蛋白胆固醇55%为TG；20%为TCIDL：中间密度脂蛋白胆固醇TC:总胆固醇TG：甘油三酯CE：胆固醇酯CM：乳糜微粒90%为TG,80,60,脂蛋白的生理功能,氧化LDL-C(而不是胆固醇)是动脉粥样硬化的重要致病因素,LDL,ox-LDL,单核细胞粘附至血管内膜,巨噬细胞的保护性吞噬作用,内皮下聚集的大量泡沫细胞,PeterLibby,PaulMRidker,GranK.Hansson.Progressandchallengesintranslatingthebiologyofatherosclerosis.NATURE2011(473):317-25,动脉粥样硬化的慢性炎症进程,LDL,氧化LDL,巨噬细胞泡沫细胞,单核细胞,炎症细胞平滑肌细胞,2.GrundySM,etal.ImplicationsofrecentclinicaltrialsfortheNationalCholesterolEducationProgramAdultTreatmentPanelIIIguidelines.Circulation2004;110:227-239.,LDL-C与冠心病相对风险呈对数正相关,HDL-胆固醇:抗动脉粥样硬化作用,CockerillGWetal.ArteriosclerosisThrombVascBiol.1995;15:1987-94,HDL-C：流行病学研究中与CVD显著相关,TheEmergingRiskFactorsCollaborationJAMA2009;302:1993-2000,大量流行病学研究证实：HDL-C每升高1mg/dL，心血管病风险降低2-3%,68项长期前瞻性研究，N=302,430,但药物干预性研究中，HDL-C水平与CVD风险无显著相关性,调整LDL-C水平后，HDL-C水平与CVD风险无显著相关性,调整HDL-C水平后，LDL-C水平与CVD风险仍有显著相关性,vs.,108项随机对照研究(其中他汀研究62项)，包括299,310名有心血管事件风险的受试者；,BMJ2009;338:b92,CM可能与AS有关,VLDL水平升高是CHD的危险因子,IDL一直被认为具有致AS作用,LDL是首要的致AS因子。经过氧化或其他化学修饰后的LDL，具有更强的致AS作用,HDL被认为是一种抗动脉粥样硬化的血浆脂蛋白，是冠心病的保护因子。,各种脂蛋白的临床意义：LDL最受关注,临床血脂检查,基本项目,总胆固醇(TC)甘油三酯(TG)高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C),额外项目,载脂蛋白A1(apoA1)载脂蛋白B(apoB)脂蛋白(a)(lipoprotein(a),总胆固醇(TC)是各种脂蛋白所含胆固醇的总和一般情况下，LDL-C与TC平行，但TC水平还受HDL-C水平的影响，故最好采用LDL-C取代TC评估冠心病风险,高胆固醇血症：血清TC水平升高高甘油三酯血症：血清TG水平升高混合型高脂血症：血清TC和TG水平升高低高密度脂蛋白血症：血清HDL-C水平降低,由于血浆脂质异常代谢导致血浆脂质水平或脂质成分的异常，通常指血浆胆固醇和(或)TG升高,血脂及血脂异常血脂异常危险分层血脂异常的调脂治疗,血脂异常防治的相关指南,NCEPATPIII(2004年最新修订),中国人血脂异常防治指南(2007年最新修订),中国成人血脂异常防治指南(2007年最新修订),2011ESC/EAS血脂异常管理指南,强调血脂异常的危险分层强调LDL-C的治疗目标值-达标,WOS:NEJM1995;333:1301-1307CARE:NEJM1996;335:1001-1009LIPID:NEJM1998;339:1349-13574S:Lancet1994;344:1383-1389TexCAPS:JAMA1998;279:1615-1622,他汀类重要临床试验,CAREn=4,159TC5.4mmol/l,LIPIDn=9,014TC5.6mmol/l,WOSn=6,595TC7.0mmol/l,4Sn=4,444TC6.8mmol/l,冠心病+胆固醇高,冠心病+胆固醇不高,无冠心病胆固醇高,TexCAPSn=6,605TC5.7mmol/l,无冠心病胆固醇不高,34%,24%,32%,31%,37%,积极vs.常规,他汀vs.对照,所有研究,4.CholesterolTreatmentTrialists(CTT)Collaboration.EfficacyandsafetyofmoreintensiveloweringofLDLcholesterol:ameta-analysisofdatafrom170,000participantsin26randomisedtrials.Lancet.2010Nov13;376(9753):1670-81.,最新CTT(2010)汇总分析：他汀的心血管获益与基线LDL-C水平无关,CTT荟萃分析：纳入至少1000名受试者参与、疗程至少2年的26项随机对照研究，包括强化他汀治疗vs非强化治疗的研究（5项研究，39612名受试者，平均随访5.1年）及他汀治疗vs对照治疗的研究（21项研究，129526名受试者，随访4.8年）,即使基线LDL-C2mmol/L，也能从他汀治疗中获益基线LDL-C水平不是决定因素,LDL-C水平叠加其他危险因素，CV风险增高,心血管事件发生率(%),LCL-C(mg/dl),冠心病+糖尿病,冠心病+代谢综合征或IFG,冠心病,无代谢综合征或IFG,糖尿病，无冠心病,无糖尿病，无冠心病,AmJCardiol.2006;98:14051408,心血管事件随LDL-C值变化风险曲线图,风险曲线：安慰剂和他汀活性对照的发病率/死亡率研究或亚组分析中关于LDL-C与心血管事件发生率的相关性,基于PROVEIT等研究，NCEPATPIII对冠心病患者提出了更积极的治疗建议,首次提出极高危概念，并对中、高危患者提出更积极的建议（高危患者可选择LDL-C1.8mmol/L(70mg/dl)，中危患者可选择LDL-C2.6mmol/L(100mg/dl）,NCEPATPIII,Circulation.2004;110:227-239,LDL-C,*mg/dL,95621048110177,全面评价心血管病的综合危险是预防和治疗血脂异常的必要前提全面评估时需考虑的因素血脂水平有无冠心病及其等危症有无高血压其他心血管危险因素的多少,对血脂异常患者：不能只关注血脂水平，要全面评估心血管病风险,冠心病等危症：致主要冠脉事件的危险与冠心病相当的一些临床情况或疾病缺血性脑卒中/TIA周围动脉疾病腹主动脉瘤糖尿病,吸烟肥胖（BMI28Kg/m2）低HDL-C血症（HDL-C40mg/dl）早发缺血性心血管病家族史（一级亲属男性发病时55岁一级女性亲属发病时65岁）年龄（男性45岁，女性55岁）,血脂异常危险分层方案(2007年中国成人血脂异常防治指南),2007中国成人血脂异常防治指南,血脂异常患者开始治疗的LDL-C值及治疗目标值,TLC：治疗性生活方式改变,2007中国成人血脂异常防治指南,2011ESC/EAS血脂异常管理指南,取消“血脂合适水平”的描述，强调根据危险分层指导治疗策略极高危人群界定更加宽泛，LDL-C目标值更低干预靶点多样化，但LDL-C仍是首要目标，HDL-C不作为干预靶点,2011ESC/EAS指南：各危险人群的描述,EuropeanHeartJournal2011;32:17691818,立即启动药物治疗,14.EuropeanAssociationforCardiovascularPrevention32(14):1769-818.,2011ESC/EAS指南LDL-C是血脂管理的首要治疗靶点,2011ESC/EAS指南：治疗目标值更趋严格,EuropeanHeartJournal2011;32:17691818,ACS,14.EuropeanHeartJournal.2011;32:1769-181815.CanJCardiol.2009;25(10):567-57916.中华心血管病杂志.2007;35(5):390-41317.Circulation.2004;110:227-239,2011ESC/EAS指南高危/极高危人群取消LDL-C启动值,稳定性冠心病、T2DM、卒中,血脂异常防治的相关指南,NCEPATPIII(2004年最新修订),中国人血脂异常防治指南(2007年最新修订),中国成人血脂异常防治指南(2007年最新修订),2011ESC/EAS血脂异常管理指南,2013AHA/ACC降低成人ASCVD胆固醇治疗指南,强调血脂异常的危险分层强调LDL-C的治疗目标值-达标,淡化血脂异常的危险分层的概念不设定LDL-C的治疗目标值按不同的获益人群给以不同强度的治疗,StoneNJ,etal.JACC(2013),doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,2.3,(90),2.8,(110),3.4,(130),3.9,(150),4.4,(170),4.9,(190),5.4,(210),1.8,(70),1.4,(50),10年ASCVD风险（）,LDL-Cmmol/L(mg/dL),5.7,6.2,2013ACC/AHA:四类他汀治疗获益人群,20151050,(220),(240),高强度他汀治疗,中低强度他汀治疗,JAMA.2014,2013ACC/AHA指南:扩大血脂异常治疗人群,2013ACC/AHA胆固醇指南不设定LDL-C或非HDL-C目标值,StoneNJ,etal.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,StoneNJ,etal.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,RCT：决定的是剂量还是达标,PatientsExperiencingMajorCVDEvents,%,LDL-C,*mg/dL,95621048110177,2006年血脂达标率有所提高，但高危人群仍不理想,LDL70mg/dl,n=137,n=118,n=153,n=361,n=1325,n=2094,86%,79%,66%,39%,36%,23%,LDL100mg/dl#,LDL160mg/dl,LDL130mg/dl,LDL100mg/dl,LDL=30%为达标目标值,（根据2004年ATP不同危险分层LDL-C达标率）,所有患者均采用他汀治疗,BallantyneCMetal.AmJCardiol2001;88:265269,2543例CHD患者，研究起始阶段，分别给予最小剂量。第618周时，如未达标，则剂量分别增加至最大允许剂量。第54周时，各组患者LDL-C达标率如图所示，仍有大部分患者未达标。,ACCESS研究：剂量增加，患者达标率仍不高,Newmanetal.AmJCardiol.2003;92:670.,0.28,0.13,0.12,患者比例%,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,80mg,(N=3131),40mg,(N=1983),20mg,(N=2542),10mg,(N=6093),安慰剂,(N=1789),0.89,0.4,大剂量的安全性？立普妥研究中肝酶异常的发生率,?,StoneNJ,etal.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,只是一个剂量范围具体每个患者用多大剂量？,血脂及血脂异常血脂异常危险分层血脂异常的调脂治疗,血脂异常的治疗原则,最主要目的是为了防治心脑血管疾病进行调脂治疗时，将降低LDL-C作为首要目标对患者进行全面评价，决定治疗措施及血脂的目标水平必须坚持控制饮食和改善生活方式需要定期地进行调脂疗效和药物不良反应的监测,2007中国成人血脂异常防治指南,治疗性生活方式改变(TLC)是控制血脂异常的基础-减少饱和脂肪酸和胆固醇摄入-减轻体重-增加体力活动-戒烟、限盐,2007中国成人血脂异常防治指南,血脂异常的药物治疗,-9,-47,-9,-20,-14,-23,-8.5,-19,-11,-34,-50,-40,-35,-30,-25,-20,-15,-10,-5,0,%,TC*,CHD事件*,WHO:安妥明N=15,745,P0.05,Oslo:饮食/戒烟N=1,232,P=0.02,Upjohn:降胆宁N=2,278,P0.02,LRC-CPPT:消胆胺N=3,806,P0.05,HHS:吉非罗齐N=4,081,P0.02,%,CDP:安妥明(n=1,103)N=8,341,P=ns,CDP:烟酸(n=1,119)N=8,341,P=ns,Stockholm:安妥明+烟酸；N=555,P=ns,POSCH:回肠部分切除术N=838,P0.001,早期降脂研究(19601990)一级预防二级预防,*治疗组和对照组的变化净差(P值指事件).,N=入选人数;ns=无显著性差异.,LevineGNetal.NEnglJMed.1995;332:512-521.,19941998年，4S等五项研究证明：他汀对冠心病的一级预防和二级预防都有效唱主角的是辛伐他汀和普伐他汀他汀成为预防和治疗冠心病的最主要药物之一与其他患者的降脂治疗开始分道扬镳,他汀不仅仅是降脂药物,冠心病+胆固醇高,冠心病+胆固醇不高,7.9,15.9/13.2,22.6,安慰剂组心肌梗死率/100/5年,4S辛伐他汀n=4,444TC6.8mmol/l,LIPID普伐他汀n=9,014TC5.6mmol/l,CARE普伐他汀n=4,159TC5.4mmol/l,WOS普伐他汀n=6,595TC7.0mmol/l,TexCAPS洛伐他汀n=6,605TC5.7mmol/l,2.8,无冠心病胆固醇高,无冠心病胆固醇不高,高脂血症,他汀降脂治疗,早期降脂治疗,病因学探讨,37%,31%,24%,34%,32%,冠心病糖尿病,CholesterolTreatmentTrialists(CTT)Collaboration.Lancet.2010;376(9753):16701681,对心血管终点事件的影响,对死亡的影响,CTT2010：对26项试验中170,000受试者的数据进行Meta分析.1mmol/L=39mg/dl,CV-1304-CR-0013,有效期2014年3月,CTT(2010)汇总分析:他汀降LDL-C的心血管获益显著,0.75,0.70,0.65,0.60,0.00,0,6,12,18,24,月,辛伐他汀/依折麦布,辛伐他汀,0.0111mmvs.0.0058mm，P=0.29,0,PercentagechangeofLDL-C,-16.5%；P0.01,20,30,40,50,60,10,70,颈动脉IMT平均改变(mm),JohnJ.P.Kasteleinetal.NEnglJMed2008;358:1431-43,ENHANCE：抑制胆固醇吸收，降低LDL并未有额外的临床获益,合用依泽麦布,1999年，对30年间降胆固醇治疗的所有随机对照研究(63个临床试验，17万余名受试者)结果作荟萃分析,他汀时代的来临,光我一个人干？不公平！,他汀,他汀类成为治疗高胆固醇血症和动脉硬化最主要的药物！,降低LDL-C,稳定/逆转斑块,降低事件,内皮功能失调,炎症/氧化,斑块形成,不稳定斑块破裂和血栓形成,他汀：全面干预动脉粥样硬化全过程,JonesPH,etal.AmJCardiol2003,9292(2):152-160,MeanchangeinLDL-Cfromuntreatedbaseline,%,10mg/d,20mg/d,40mg/d,80mg/d,55,45,35,25,15,5,28%,37%,7%,6%,6%,3%,5%,4%,7%,3%,Atorvastatin,Rosuvastatin,Simvastatin,20%,4%,6%,Pravastatin,增加他汀剂量的局限性,46%,-37%,-47%,-51%,-55%,他汀的起始剂量,1st,2nd,3rd,5-6%,5-6%,5-6%,剂量加倍的次数,LDL-C的降幅%,即使将他汀剂量增加8倍，LDL-C的下降只增加18%他汀的“6原则”决定难以通过提高剂量完全降脂达标,贝特类药物（PPAR-激动剂）能改善所有的脂质指标,贝特类,胆固醇逆向转运,小而密LDL颗粒LDL-C17-22%,HDL合成5-15%,炎症、氧化,甘油三酯30-50%,PPAR,高甘油三酯血症的药物选择,首先强调非药物治疗，包括控制饮食、减轻体重，减少饮酒尤其应戒烈性酒等如不能降低TG至4.07mmol/L（360mg/d1）以下，宜选贝特类。如已确诊冠心病或其他心血管病或糖尿病患者，宜用贝特类，目标是将TG降至1.7mmol/L(150mg/d1)以下,他汀类：TC、LDL-C、apoB，TG，HDL-C贝特类：TG，TC、LDL-C，HDL-C胆固醇吸收抑制剂：TC、LDL-C、apoB烟酸类：TG，TC、LDL-C，HDL-C胆酸螯合剂：TC、LDL-C，HDL-C多烯脂肪酸类：TG，HDL