第七章--抗帕金森病药PPT课件

-,1,第七章抗帕金森病药帕金森病（Parkinsonsdisease，PD）又称震颤麻痹（paralysisagitants），是锥体外系功能紊乱引起的一种慢性进行性中枢神经系统退行性疾病。该病典型临床症状为静止震颤、肌肉僵直、运动迟缓和姿势反射受损，严重患者伴有记忆障碍和痴呆等症状，如不进行及时有效的治疗，病情呈慢性进行性加重，晚期往往全身僵硬，活动受限，严重影响生活质量。,-,2,抗帕金森病药,临床上PD分为原发性、动脉硬化性、老年性、脑炎后遗症及化学药物中毒性等四类。化学药物中毒例如CO、锰中毒、抗精神病药中毒（吩噻嗪类、丁酰苯类等）,-,3,黑质纹状体DA能神经元变性坏死,DA能神经通路,维持机体正常运动功能,锥体外系,相互调节、动态平衡,DAAch锥体外系反应（震颤麻痹）,DAAch不自主运动，手足徐动症、舞蹈病,胆碱能神经通路,（）,（+）,-,4,-,5,根据以上发病机制，提出PD治疗思路增强中枢DA神经功能阻断中枢胆碱受体,治疗帕金森病,-,6,帕金森病治疗药分类,拟多巴胺类药：1.多巴胺的前体药：左旋多巴2.左旋多巴的增效药：卡比多巴促进多巴胺的释放及激动多巴胺受体药1.多巴胺受体激动药：溴隐亭2.促多巴胺释放药：金刚烷胺中枢抗胆碱药苯海索（安坦）、苯扎托品,-,7,一、拟多巴胺药（增加脑内多巴胺浓度的药物)左旋多巴（levodopa,L-dopa）,-,8,体内过程,口服在小肠迅速吸收，12h血药浓度达高峰，t1/2为13h，吸收后在首次通过肝时大部分被脱羧变成多巴胺，而多巴胺不易透过血脑屏障。因此，实际进入脑内的左旋多巴不足用量的1%。若同时给予脱羧酶抑制剂（如卡比多巴），可减少在外周的脱羧，使进入脑组织的左旋多巴量明显增多，以减少用量，并降低外周的不良反应。左旋多巴及其代谢产物均由肾迅速排泄。,-,9,【药理作用及应用】,1、抗帕金森病作用特点：（1）对轻症及年轻患者疗效好,对重症或年老体弱者疗效较差。（2）对肌肉僵直及运动困难疗效好，对肌肉震颤疗效较差。,-,10,（3）对抗精神病药引起的无效。（4）作用慢、持久、随用药时间延长，疗效增加，16个月可获最好疗效。,-,11,2.治疗肝昏迷：食物中芳香族氨基酸,脱羧酶,酪胺和苯乙胺,肝中MAO,清除,肠菌,肝功能,血浓度,脑组织,羟化酶,苯乙醇胺羟苯乙胺,拟去甲肾上腺素等递质,神经传导障碍,肝昏迷,左旋多巴,去甲肾上腺素,改善神经传导,脑内转变,-,12,【不良反应】本品不良反应较多，其程度与剂量和疗程有关，常见不良反应有：1.胃肠道反应，治疗初期约30%80%的患者出现恶心、呕吐、食欲减退，少数患者可见胃肠道出血，胃溃疡等。系因多巴胺刺激延髓催吐化学感受区或左旋多巴及代谢产物直接刺激胃肠道所致。故消化性溃疡病人慎用。2.心血管反应，约30%患者发生体位性低血压，原因未明。部分患者可发生心动过速或室性早搏，这主要是多巴胺激动心脏1受体所致。普萘洛尔可降低其发生率。,-,13,3.神经系统反应，表现为不自主的异常运动和精神障碍。不自主的异常运动表现为张口、咬牙、伸舌、皱眉、头颈部扭动等，表明以达最大耐受量。也有病人表现为“开关现象”（“on-off”phenomenon），患者表现为多动不安（开），突然转变为肌肉强直，运动不能（关），两者反复交替出现，严重影响病人的正常活动。精神障碍表现为失眠、焦虑、噩梦、躁狂、幻觉、妄想及情感抑制等。合用单胺氧化酶抑制药，减少左旋多巴用量可减轻症状或降低发生率,-,14,【药物相互作用】1.维生素B6是多巴脱羧酶的辅基，能加速左旋多巴在外周脱羧转变为多巴胺，使其疗效降低，外周不良反应增多。2.吩噻嗉类，丁酰苯类及利舍平能引起药源性帕金森病综合症，并对抗左旋多巴的作用。3.肾上腺素受体激动药加重左旋多巴（实为多巴胺）对心脏的不良反应，故不宜合用。,-,15,卡比多巴carbidopa,左旋多巴的增效药,作用机制,多巴脱羧酶抑制药，由于其不能透过血脑屏障，故与左旋多巴合用时，仅能抑制外周多巴脱羧酶的作用，从而减少左旋多巴在外周的脱羧，增加进入脑内左旋多巴的数量，以提高脑内多巴胺的浓度。卡比多巴能提高左旋多巴的疗效，又能显著减轻其外周的不良反应，也可减少左旋多巴的用量。若将卡比多巴与左旋多巴的剂量按1：10应用，可使左旋多巴的有效剂量减少75%。所以是左旋多巴治疗帕金森病的重要辅助药。单独应用卡比多巴则基本无药理作用。,carbidopa,L-dopa,-,16,用法:carbidopa与levodopa之比1:10合剂：sinemet,B：L-dopa与carbidopa合用,A：单独应用L-dopa,-,17,金刚烷胺(amantadine)又名金刚胺。为抗病毒药，后来发现其有抗帕金森病作用。体内过程口服吸收迅速而完全，24h血浆浓度达高峰，t1/2约20h。脑脊液浓度为血浓度的60%，在体内不被代谢，原形由肾排出，尿液呈酸性时排泄加速。,-,18,作用和用途1、抗帕金森病金刚烷进入脑组织后，能促进多巴胺能神经元释放多巴胺递质，抑制多巴胺的再摄取，且有直接激动多巴胺受体的作用及较弱的抗胆碱作用。其疗效不如左旋多巴，但优于胆碱受体阻断药，其特点是缓解震颤、僵直效果好，起效快，用药48h后呈现作用，2周后达高峰。与左旋多巴合用，能相互补充不足，发挥协同作用。也适用于不能耐受左旋多巴的病人。2、抗病毒作用可阻止病毒穿入宿主细胞并有明显地抑制病毒脱壳的作用。主要用于预防亚洲甲型流感病毒的感染，对该型流感接触者保护率为70%，对已感染者，及时用药仍可减轻症状，且退热作用明显。,-,19,不良反应常见头痛、眩晕、激动、言语不清、共济失调、昏睡、口干、厌食、皮疹等。长期用药后常见下肢皮肤出现网状青斑,可能是外周血管收缩所致。孕妇、脑动脉硬化、癫痫、精神病患者禁用。,-,20,溴隐亭(bromocriptine)又名溴麦亭、溴麦角隐亭。为一半合成科角生物碱。体内过程口服吸收迅速，但不完全，服药后60分钟显效，23h血浆浓度达高峰，与血浆蛋白结合率为90%96%,t1/2约3小时，在肝内代谢，代谢物主要随胆汁排泄。,-,21,作用和用途本品为选择性多巴胺受体激动剂，兴奋多巴胺受体而呈现抗帕金森病作用，对僵直、少动以及重症患者效果好，疗效优于金刚烷胺和苯海索。适用于左旋多巴疗效差或不能耐受的病人。其特点是显效快，持续时间长。也可用于治疗高催乳素血症（闭经、溢乳症）、肢端肥大症等。不良反应主要有恶心、呕吐、腹痛、头痛、眩晕等。也可出现低血压、多动症、运动障碍及精神症状。孕妇禁用。,-,22,二、抗胆碱药,多年来，中枢抗胆碱药一直是治疗帕金森病的最有效的药物。但由于左旋多巴的问世，抗胆碱药已经降为次要位置。然而，抗胆碱药对轻症患者、由于副作用或禁忌证不能耐受左旋多巴以及左旋多巴治疗无效的患者仍然有效。此外，抗胆碱药与左旋多巴合用时，可使半数以上的患者得到进一步改善。抗胆碱药对抗精神病药引起的帕金森综合征也有效。,-,23,苯海索（trihexyphenidyl）又名：安坦（artane),本品可阻断纹状体内胆碱受体，以恢复胆碱能神经与多巴胺能神经的功能平衡。其外周抗胆碱作用较弱，仅为阿托品的1/101/3。