二萜生物碱.doc

概述二萜生物碱生物碱（alkaloids）是一类含氮有机化合物，大多数具有较复杂的环状结构，呈碱性，与酸结合成盐，并有较强的生物活性。主要分布在植物界，多分布在高等植物中，尤其是双子叶植物，例如毛莨科、防己科、罂粟科和茄科等植物中。单子叶植物中分布较少，如百合科和石蒜科等。裸子植物中分布更少，如麻黄科等。低等植物中极个别植物存在，如麦角。在植物体内，大多数生物碱与共存的有机酸（如酒石酸和草酸等）结合成生物碱盐；少数生物碱与无机酸（硫酸和盐酸等）成盐；还有的生物碱呈游离状态；极少数生物碱以酯、苷和氮氧化物的形式存在。二萜生物碱是一类结构复杂的天然产物，主要存在于毛莨科(Ranunculaceae)乌头属(Aconitum)、翠雀属(Delphinium)和飞燕草属(Consolida)植物中。该类化合物有广泛的生理活性，具有止痛、消炎、抗肿瘤等多种药理活性。目前，已有3种化合物高乌甲素(lappaconitine)、草乌甲素(crassicaulineA)和3-乙酰乌头碱(3-O-acetylaconitine)作为镇痛药物应用于临床。1二萜类生物碱是一类化学结构复杂、生物活性较强的植物成分。迄今，已发现的天然二萜生物碱及其衍生物近千个，分布于5个科7个属的植物中，主要存在于毛莨科的乌头属( Aconitum) 和翠雀属( Delphinium) 中，被公认为是毛莨科乌头属和翠雀属植物的特征成分。该类生物碱由于有强的生理活性, 因此常发现是植物的有效成分或毒性成分，并有药用价值。6从化合物母核结构来看，二萜生物碱可以分为四大类(C8、C 9、C20和双二萜)。C8二萜生物碱绝大部分存在于乌头属植物中，在分类学上较有意义，其结构上无18-C，多具C(4)-H或C(4)-OH/酯基取代结构，少数化合物含有3，4-环氧取代。C19二萜生物碱是分离得到数量较多的一类二萜生物碱根据C-7上含氧基的有无以及骨架的差异，C19二萜生物碱大致分为4类，其中乌头碱型(Aconitines)(和牛扁碱型(Lycoctoninea)()构成了C19二萜生物碱的绝大多数。二萜生物碱的骨架类型复杂多样，也是属于较原始的二萜生物碱类型。与C 18和C19二萜生物碱类相比，其绝大多数都具有环外双键结构。2二萜类生物碱乌头碱乌头是我国常用中药之一，传统中药用的乌头主要是川乌，它的子根称为附子，常用以强心与止痛，我国在17世纪已从乌头中提炼出砂糖样读物，就是现代的乌头碱。乌头生物碱属于四环或五环二萜类衍生物，可以分别为C20和C19骨架两类。C20骨架生物碱类含有相对较简单和毒性较小的胺醇，这类生物碱可分为为替碱型（D环为五元环）和阿替生型（D环为六元环）两类。C19骨架的生物碱类大多为剧毒的酯，又分为异叶乌头碱和牛扁碱型，在牛扁碱型生物碱中，又根据C7是否含氧基团而分为牛扁碱型和乌头碱型两种，前者C7有含氧基取代，而后者则无。3乌头碱是存在于川乌、草乌、附子等植物中的主要有毒成份。口服纯乌头碱0.2mg即可中毒，35mg可致死。民间常用草乌、川乌等植物来泡制药酒。乌头碱（首乌、川乌）中毒在急诊及内科中常见，多因服用自制中药不当所致。诊断一般不难，据资料报道，成人服用乌头碱结晶0.2mg中毒，35mg致死，它主要使迷走神经兴奋，对周围神经损害临床主要表现为口舌及四肢麻木，全身紧束感等，通过兴奋迷走神经而降低窦房结的自律性，引起易位起搏点的自律性增高而引起各心律失常，损害心肌。41、二萜生物碱的生物活性1. 1 抗炎、解热作用乌头类中药作为传统中药，其抗炎解热作用是较早被证实的药理作用之一。乌头总碱、乌头碱、次乌头碱、中乌头碱及3-乙酰乌头碱等可抑制角叉菜胶、组织胺、蛋清及5-HT 等多种致炎剂引起的大鼠足跖肿胀，明显抑制二甲苯引起的小鼠耳肿及组胺、5-HT 引发的毛细血管通透性增加，降低炎性渗出液中白细胞的渗出高乌甲素作为解热降温药物用于临床意义在于利用该药可以抑制手术后的发热反应。1.2 镇痛、麻醉作用C19-二萜生物碱镇痛效果强，并且是不同于吗啡类的非成瘾性镇痛剂，经几种成瘾性模型测试均为阴性，阿片受体结合试验也为阴性。高乌甲素的镇痛机制，除了一般的解热镇痛药的镇痛机制，还有中枢机制：主要通过阻滞电压依从性钠离子通道，抑制神经传导、抑制突触前膜对去甲肾上腺素的重摄取，使突触间的去甲肾上腺素增加，从而抑制传入纤维P 物质的释放而发挥镇痛效应；另外还受脑神经细胞对钙离子获得性的增加和减少调节。乌头碱能降低关节周围炎性组织局部5-HT 含量，增加脑干5-HT，NE 和下丘脑-EP 的含量，产生镇痛作用。1.3抗血小板聚集作用研究二萜生物碱的抗血小板聚集活性，对血栓、休克、过敏和炎症反应的防治以及开发新的血小板聚集疾病的药用资源都有极其深远的意义。1.4抗肿瘤活性乌头属植物二萜生物碱的抗肿瘤研究，以对乌头碱研究为主，始于20 世纪80 年代。乌头碱注射液有抑制癌瘤生长和癌细胞自发转移的作用，临床用其治疗晚期未经手术、化疗、放疗的患者，有减轻患者病痛及提高免疫力的功能，无不良反应。对采用化疗治疗的病例，乌头碱能增加化疗药物敏感性，在抗耐药肿瘤方面具有潜在的研究价值。1. 5 对循环系统作用次乌头碱可对抗乌头碱引发的心律失常，是抗类心律失常的天然化合物。次乌头碱的抗心律失常作用是特有生理作用，并非二萜生物碱的共性。杨玉梅等通过试验研究了不同使用剂量的紫花高乌头总碱对大鼠试验性心律失常的影响。试验表明紫花高乌头总碱对心脏有显著的生理活性，小剂量时与刺乌头碱作用相似，引起心率减慢;大剂量可致心律失常及心搏停止的心脏毒性反应。这种毒性与刺乌头碱或乌头碱的心脏毒性有所差异，紫花高乌头总碱主要呈现缓慢型心律失常乃至停搏，而刺乌头碱或乌头碱主要表现为室性早搏、室性心动过速、心室纤颤等快速心律失常乃至停搏。1. 6 免疫调节功能李晓玉等早在1987 年就通过观察小鼠耳后心肌移植排斥反应，研究了滇乌碱的免疫调节作用。证明滇乌碱能够延长移植心肌的存活时间，其抗排斥作用强度与泼尼松接近。1. 7 对昆虫的活性从乌头中提取分离的中乌头碱，已被证实有一定的杀虫功效，其机制是通过抑制乙酰胆碱酯酶的活性，干扰和阻断突触传导而发挥对昆虫的毒性。2、二萜生物碱的毒性2.1 神经系统的毒性乌头碱对中枢及末梢神经先兴奋后麻痹，可导致血管中枢受抑制，引起血压下降。重度乌头碱中毒由于延髓中枢麻痹，发生中枢性血压下降、呼吸抑制，可出现呼吸衰竭、心脏骤停;又因麻痹运动中枢致使肢体活动障碍。2. 2 循环系统的毒性二萜生物碱的毒性体现在循环系统毒性方面，可诱发心律失常。临床上有使用蒙药那如-3 治疗牙龈肿痛出现心源性休克的病例，考虑为乌头碱中毒反应。2. 3 消化系统的毒性乌头碱对消化系统的毒性，表现在兴奋迷走神经，引起恶心、呕吐、腹痛和腹泻等症状的出现。2. 4 细胞毒性雷怀成等用乌头碱中毒诱导大鼠心肌细胞凋亡，阐明细胞凋亡机制为乌头碱抑制了心肌三羧酸循环及呼吸链的氧化磷酸化作用，引发心肌有氧代谢障碍，致使供能不足，发生心功能紊乱。2. 5 其他临床上有使用高乌甲素出现严重过敏反应的病例，虽然有可能是过敏体质所致，但临床应用也需有所关注，以策安全。53、毒性和结构及活性的关系截止目前，从乌头属和翠雀属中分得的二萜生物碱数目虽然很多，但实际应用于临床的却很少，原因主要是二萜生物碱的毒性很大，而该类生物碱又是两属植物主要的生理活性成分和毒性成分。如何从已发现的生物碱中寻找毒性小而活性基本保持不变的有用成分, 许多化学家和药理学家在构效关系方面做了许多有益的探索。3.1不同结构类型的二萜类生物碱的毒性根据结构类型不同，其毒性大小顺序为：乌头碱型双酯碱 牛扁碱型酯碱 乌头碱型单酯碱 C19及C20醇胺型碱 内酯型碱。3.2双酯、单酯和醇胺型二萜类生物碱的毒性双酯、单酯和醇胺型二萜类生物碱的毒性大小顺序为: 双酯型 单酯型 醇胺型.双酯型相应于单酯型二萜类生物碱, 毒性明显降低( 1/ 200) , 再进一步水解为相应的醇胺类aconine、mesaconine 和hypaconine, 其毒性降低更为明显, 仅为原来的1/ 2 000, 且作用性质与母体化合物不同, 不引起心律失常3.3羟基的酯化程度不同, 毒性不同, 酯基大小对毒性也有影响1) 对于乌头碱类似物来说, 乙酰基数量越多, 毒性越小.2) 对于乌头碱类化合物来说, 羟基酰化后, 毒性有所降低, 并与酯化程度成反比3)对于jesaconitine 及其衍生物来说, C23 位的不同酯基对毒性和镇痛活性都有关系。3.4取代基数目不同, 毒性不同乌头碱型酯碱中, 含氧取代基多的毒性大于含氧取代基少的通过分析研究二萜生物碱的构效关系, 就可以人为地、有目的地定向进行化学结构改造, 寻找低毒性、高药理活性的单体化合物。6【参考文献】1彭崇胜, 王锋鹏. 天然去甲二萜生物碱的研究进展J. 药学学报, 2000, 35(12).2薛姣. 乌头属植物二萜生物碱研究进展J. 海峡药学, 2009(21).3 杨其蒕. 天然药物化学M. 北京: 中国医药科技出版社, 1996.4http:/www.