抗nmda受体脑炎

抗NMDAR脑炎的诊治,宿迁市第一人民医院神经内科程弘禹,病例,患者，男性，66岁，已婚，因“发热、反应迟钝、精神行为异常10天”于2014-4-20入院。 入院后考虑“病毒性脑炎”予以抗病毒、对症支持治疗，病情未见好转，进而出现反复躁狂、缄默发作，肌张力增高，加用奥氮平片口服、氟哌啶醇肌注，无明显效果。2周后转南京诊治：仍考虑“病毒性脑炎”，住院期间出现癫痫发作，给予抗病毒、激素、免疫球蛋白及左乙拉西坦片治疗，病情逐渐好转于2014-06-10出院,病情演变,激素减停后在07-13开始出现症状反复，以精神症状为主。2014-07-28入住上海华山医院，诊断“自身免疫性脑炎”。给予“丙球冲击治疗，30gX5天，甲强龙240mg”静滴治疗七天逐渐减量后改为强的松口服，目前强的松口服30mg qd，每月一次环磷酰胺1000mg，静脉注射，病情稳定，生活自理。,辅助检查,血常规及生化：多家医院血常规检查正常，肝功能转氨酶一过性增高，考虑药物性肝损，血糖、肾功能、电解质及血脂正常。,辅助检查,血液、脑脊液免疫检查：2014-05-27南京某医院：血液抗核抗体阴性。2014-08-04上海某医院血IgG 34.80g/L，IgA 2.61g/L，IgM,0.87g/L，补体C0.66g/L，C4 0.14g/L。2014-07-31上海某医院神经元抗原谱抗体分析：血清Amphiphysin、CV2.1、PNMA2(Ma2/Ta)、Ri、Yo、Hu均阴性。2014-08-01上海某医院免疫参数分析报告：1.Reiber坐标分析：血脑屏障破坏，鞘内有IgG产生；2. IgG Oligoclonal Bands：CSF中OB数血清。结果分析：血脑屏障轻微破损，并于患者的脑脊液中见到数条明显异于血清中的IgG条带。2014-08-04北京协和医院血及脑脊液NMDA-R-Ab强阳性（+）。,辅助检查,脑脊液常规、生化及细胞学检查：2014-05-21南京某医院：常规正常；生化蛋白0.46g/L，氯化物及糖正常；病理细胞学检查：白细胞23U/ul，淋巴细胞90%，单核细胞10%； 2014-07-29上海华山医院脑脊液常规：无色、清亮，潘氏试验（+），白细胞34*106/L，多核细胞2/34，单核细胞32/34，生化糖3.5mmol/L，氯128mmol/L，蛋白377mg/L。,辅助检查,2014-05-28江苏省人民医院：血清EB病毒DNA定量阴性、巨细胞病毒DNA定量阴性；2014-07-29上海华山医院乙型肝炎病毒表面抗原阴性，乙型肝炎病毒表面抗体120.60 10IU/L阳性，乙型肝炎病毒e抗原阴性，乙型肝炎病毒e抗体阳性（+），乙型肝炎病毒核心抗体阳性（+），甲型肝炎病毒IgM抗体阴性，乙型肝炎病毒核心抗体IgM阴性，丙型肝炎病毒抗体阴性。2014-07-29上海华山医院HIV阴性，RPR阴性，TP抗体阴性。2014-07-29上海华山医院：脑脊液培养三天无细菌生长；真菌涂片阴性，培养无真菌生长。,辅助检查,2014-07-29上海道培医院EDTA全血定量PCR检验人巨细胞病毒、EB病毒、腺病毒、单纯疱疹1型病毒、单纯疱疹2型病毒、人类疱疹6型病毒及细小病毒实时荧光检测结果均为0。 2014-07-29上海道培医院脑脊液定量PCR检验EB病毒实时荧光检测结果3.8X103copics/ml（正常值5.00X102），人巨细胞病毒、腺病毒、单纯疱疹1型病毒、单纯疱疹2型病毒、人类疱疹6型病毒及细小病毒实时荧光检测结果均为0。,辅助检查,脑电图：南京某医院：入院时脑电图提示广泛中度异常，治疗期间出现双上肢不典型抽搐，查脑电图见慢波节律性发放，出院时复查广泛轻度异常。 2014-08-07、19上海华山医院：两次脑电图检查双侧见较多慢波，未见典型痫样放电。 2014-08-15动态脑电图：异常，未见典型痫样放电。2014-10-18我院脑电图：广泛轻-中度异常。,辅助检查,头颅磁共振:多家医院检查无特异性改变。,目前治疗,每月使用一次环磷酰胺1000mg静滴，其他治疗为对症治疗。,概念,抗-N-甲基-D-天门冬氨酸受体（NMDAR）脑炎是一种自身免疫性中枢神经系统感染性疾病，系指机体针对NMDAR产生特异性IgG抗体导致的一种边缘叶脑炎（LE）。2007年Dalmau首先提出，近年来越来越受到关注。,发病机制,尚不明确。临床及实验室研究结果：抗NMDAR抗体为其致病因子。 1.在患者的海马神经元培养物中发现了该神经元细胞膜抗原受体- Dalmau J,Ann Neurol,2007,61:25-36 2.患者的脑脊液或血清中的IgG与大鼠海马神经元共同培养，大鼠海马神经元加上患者抗体可使NMDAR表达水平降低 - Dalmau J,Lancet Neurol,2008,7:1091-10983.将“脑炎”患者体液中分离获得的抗体直接注入大鼠海马组织也可降低NMDAR的表达水平，这与“脑炎”患者尸检发现的海马受体减少结果相一致。-Hughes EG,Peng X,JNeurosci,2010,30:5866-5875,发病机制,NMDAR作为中枢神经系统兴奋性神经递质谷氨酸离子型受体的亚型，在神经系统发育及神经元回路的形成中发挥关键作用，如过度激活可导致癫痫发作，痴呆，脑卒中等临床表现。,临床特点,可见于任何年龄段，以年轻女性（80%）及儿童多发，约60%患者伴有肿瘤，以成熟型卵巢畸胎瘤多见。70%患者有类似病毒感染的前驱症状，如发热、疲乏、头痛、咽喉痛等。早期有精神症状及癫痫：精神症状常为首发症状，包括焦虑、失眠、恐惧、妄想、躁狂、偏执等；言语障碍，常表现为词汇量减少，甚至完全缄默；可出现厌食及摄食过度，其中强迫性摄食被认为是抗NMDAR脑炎的特征性表现；70%患者出现癫痫发作，全面性发作和部分性发作均可出现。Perogamvros L.Cogn Behav Neurol,2012,25:93-97,临床特点,运动障碍：口-舌-面肌的不自主运动表现最为突出，还可有舞蹈样徐动，肌强直，角弓反张，动眼危象等。自主神经障碍：唾液分泌亢进，高热，心率异常，血压波动等。可出现突发事件：不能用神经系统系统疾病或心脏疾病解释的心跳骤停，不能用肺部感染解释的呼吸衰竭。 - Dalmau J,Lancet Neurol,2008,7:1091-1098,辅助检查,血清或脑脊液抗NMDAR抗体检测： 后者抗体的敏感性明显高于前者，并且脑脊液抗体滴度变化与疾病的复发密切相关，有助于评价预后。-Gresa-Arribas N.Lancet Neurol,2014,13:167-177,辅助检查,脑脊液检查：脑脊液常规检查结果无特异性。可有白细胞的增加，蛋白定量正常或轻度的升高。影像学检查：头颅MRI表现不典型，可以完全正常，亦可在海马、大脑皮质、基底节、丘脑等部位的FLAIR序列显示高信号，病灶与临床症状不一定相关。- Dalmau J,Lancet Neurol,2011,10:63-74,辅助检查,放射性核素显像：通过18F-脱氧葡萄糖PET观察抗NMDAR脑炎患者病变脑区的代谢变化，其特异性可能优于MRI，扫描可以发现额颞枕叶存在与疾病活动相关，呈梯度递减的葡萄糖代谢异常。 - Miya K, brain Dev,2013. Epub ahead 0f print,辅助检查,脑电图：抗NMDAR脑炎的脑电图通常表现为非特异性慢波，约30%的患者脑电图可见异常“刷”，类似早产儿。最近有文献报道，视异常“刷（delta brush)”为抗NMDAR脑炎的特征性表现，主要见于病程较长且病情严重者。 - Schmitt SE, Neurology,2012,79:1094-1100.,辅助检查,临床免疫学检测：抗NMDAR脑炎患者的脑组织活检可见轻度血管周围淋巴细胞“袖套”形成，以及小胶质细胞激活反应。 - Dalmau J,Lancet Neurol,2008,7:1091-1098,诊断,高度怀疑抗NMDA受体脑炎急性行为改变、癫痫发作、肌张力障碍、运动障碍；脑脊液淋巴细胞增多或寡克隆带阳性；脑电图示非特异性慢波，可见“刷” ；头颅MRI正常，或FLAIR序列异常信号或病灶强化；抗NMDA受体抗体阳性即可明确诊断。,鉴别诊断,单纯疱疹病毒性脑炎（HSE）精神疾病及抗精神药物反应其他自身免疫性脑炎及脑病：如抗 -氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸受体（AMPAR)抗体或抗电压门控性钾离子通道（VGKC)抗体相关性边缘性脑炎。抗AMPAR抗体脑炎多伴有系统性肿瘤，包括肺癌，乳腺癌，恶性胸腺瘤等主要表现为记忆力减退，癫痫发作等；抗VGKC抗体脑炎可有颞叶癫痫，情景记忆障碍，精神症状等，头颅MRI的T2WI可见单侧或双侧颞叶高信号。,鉴别诊断,桥本脑病（HE）：是伴有甲状腺自身抗体水平升高性脑病，甲状腺功能正常或轻度改变，以女性多见，临床表现为痴呆，癫痫发作，肌阵挛，意识障碍，卒中样发作等，MRI可见单侧或双侧颞叶内侧异常信号，脑电图显示三相波或周期性尖波 ，甲状腺自身抗体滴度显著升高可资鉴别。其他的中枢神经系统疾病：如代谢性脑病，大脑胶质瘤病，狂犬病发病的不同阶段也会出现类似抗NMDAR脑炎的临床表现。,治疗,治疗的重点：早期诊断，治疗原发性肿瘤，及时启动免疫治疗。治疗药物： 一线免疫治疗：糖皮质激素，丙种球蛋白静脉注射或血浆置换； 二线免疫治疗：环磷酰胺或利妥昔单抗。,治疗,对于伴发肿瘤的患者，需行肿瘤切除术。此外，免疫调节药为主要治疗方法，其中甲泼尼龙(1g/d5 d)、静脉注射丙种球蛋白0.4 g/(kgd)5 d或血浆置换，为一线免疫治疗。不伴肿瘤或诊断延迟者，约半数以上对一线治疗反应较差，需施行二线治疗，成人推荐利妥昔单抗(375 mgm2，每周1次，连续治疗4周)联合环磷酰胺(750mg/m2，与首剂利妥昔单抗同时开始，之后每月重复给药1次)，直至临床症状改善并伴随血清和脑脊液抗NMDA受体抗体滴度显著下降。,预后,1525%