缺血性卒中的预防.doc

缺血性卒中的预防Gord Gubitz, Peter Sandercock 著 杨卫红 林敬明 译From the Division of Neurology, Queen Elizabeth II Health Sciences Centre, Halifax B3H3A7, Canada(Gord Gubitz); Department of Clinical Neurosciences, Western General Hospitals NHS Trust, Edinburgh EH41DP(Peter Sandercock).译者单位：510282 广州，第一军医大学附属珠江医院版权声明：本文经原版权拥有人授权翻译刊登。未经许可，任何单位和个人不得转载和摘录。原文见：BMJ，2002，321：1455-1459 近年来，急性缺血性卒中的治疗进展主要集中在药物治疗方面。然而，疗效确切且已广泛用于临床的药物仍然屈指可数。在各种近乎泛滥的研究得出阴性结果之后，仍然没有哪一种神经保护药被批准用于急性卒中的临床治疗。尽管在美国和加拿大组织型纤溶酶原激活物（tPA）已用于临床溶栓治疗，但大多数具备适应证的患者并未应用此药，国际学术界对溶栓治疗仍持有较大的争议1,2。其他重要的治疗手段包括建立多学科的卒中单元和急性缺血性卒中后常规应用阿司匹林3,4。卒中是全世界第二大死亡原因，由于缺乏有效的治疗手段，预防工作显得尤为重要5。 药物和手术预防卒中均要承担一定的风险和费用，因此，这些预防措施应针对卒中高危人群，因为这些人群可能受益最大6。他们通常都曾罹患过有症状血管闭塞性疾病，包括缺血性卒中、短暂性脑缺血发作（TIA）、冠心病或周围血管病。80%的急性卒中存活者，发病后几周至几月内再发卒中的危险最高；卒中后1年内约有10%的患者再发，此后每年的再发率为5%。这些患者患其他血管性疾病，包括心肌梗死的危险也很高，因此，早期预防至关重要7。此外，高血压、吸烟、高脂血症、血糖增高和肥胖对患者（尤其是高危人群）的影响也不容忽视。 要点：（1）降低血压对卒中是有效的一级预防措施，但哪些卒中患者（血压处于多高）需要服用降压药，哪种药物效果最佳以及何时开始治疗，目前尚不清楚；（2）有危险或昂贵的预防措施应针对卒中高危人群，因为此类人群受益最大；（3）通过药物降低胆固醇水平能降低非致死性缺血性卒中的危险，但对致死性和出血性卒中的效果尚不清楚；（4）无症状动脉狭窄患者行动脉内膜切除术的利弊权衡目前仍无定论；（5）多吃新鲜水果和蔬菜，降低盐和脂肪的摄入，有规律的运动和不吸烟可降低首次卒中的风险，但对卒中的二级预防是否有效尚不清楚。 本文将着重讨论最适合于卒中和其他严重血管性疾病高危人群的药物预防手段，在此不讨论饮食和生活方式对卒中发病的影响。临床观察结果（和生活常识）支持改变其他一些血管性危险因素，包括戒烟、减少酒精摄入量、治疗糖尿病、监测血糖浓度、减轻体重和加强运动，但这些都没有经过卒中二级预防随机对照试验的严格评估8-12。1 方法 为了获得更多的相关资料，笔者应用Cochrane卒中研究组开发的检索途径，检索了Cochrane图书馆库（Cochrane Library）13，同时还查阅了临床证据（Clinical Evidence）上发表的相关资料14。我们列出以下6种常用的卒中预防措施，并对其适应证和支持其应用的证据作一讨论。2 降低血压 通常情况下，舒张压每升高7.5 mmHg，发生卒中的危险性就增高1倍。有资料显示，应用降高血压药能使卒中的危险性降低约38%15。最近一项意见一致的声明提倡建立一个以患者（尤其是卒中最高危人群）为中心的评估和治疗高血压的多学科方法16。高血压是卒中最重要的而且是可以治疗的危险因素，然而令人惊讶的是，目前调节血压在卒中二级预防中到底有多大作用仍缺乏足够的证据。一项汇总分析综合了9个关于评估卒中存活者药物降压效果的随机对照研究，结果表明，降压药能使卒中复发的相对危险性降低29%（95% CI，5%47%）17，但患者的一些基本特征，如基础血压是否也是重要的变量则未提及，作者也认为此分析存在几个不足之处，并认为需要更多的证据才能得出明确的结论。虽然一级预防随机试验资料提供的有限和间接的证据支持，应用小剂量利尿剂或小剂量-受体阻滞剂治疗高血压，然而对卒中后何时开始应用降压药及应用何种药物进行二级预防仍缺乏足够的临床证据18。最近发表的瑞典老年高血压病患者试验（Swedish trial in old patients with hypertension, STOP-2）共入选6 614例高血压患者，随机分为两组，传统降压药组用药包括阿替洛尔（atenolol）、美托洛尔（metolprolol）、吲哚洛尔（pindolol）、双氢克尿噻+阿米洛利（amiloride，一种利尿剂），新降压药组用药包括依那普利（enalapril）、赖诺普利（lisinopril）、非洛地平（felodipine）和伊拉地平（isradipine）19。结果表明，两组患者的血压均有明显下降（约为35/17 mmHg），两组的一级预防效果，包括致死性/非致死性卒中发生率均无显著差异，表明常规降压药和新降压药对预防心血管病或死亡的效果相近。目前正在进行的一项评估血管紧张素转换酶抑制剂培哚普利（perindopril）单用或与利尿剂吲达帕胺（indepamide）合用对卒中存活者利弊作用的大型临床随机试验结果可能可能会提供更多的信息20。3 降低胆固醇浓度 最近提倡心肌梗死后应用3-羟基-3-甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂（即“他汀类”药物）降低血脂浓度，以减少冠心病和致死性/非致死性卒中导致死亡的危险性16，但其对致死性卒中和出血性卒中的效果仍不清楚。胆固醇浓度与冠心病发病之间的强相关性提示，所有卒中患者均应通过控制饮食降低胆固醇水平21。一项对证据的系统评价支持，既往患有卒中、冠心病和胆固醇浓度高于5 mmol/L（或低密度脂蛋白胆固醇浓度高于3 mmol/L）的患者，应用他汀类药物降低胆固醇浓度22。但既往有卒中病史而无冠心病史的患者，应用药物降低胆固醇是否有益则不清楚。正在进行的两项临床试验可能会提供更多信息23,24。目前，正将有关降胆固醇治疗的所有随机对照试验结果进行整理，应该能够概括出降低胆固醇对有卒中病史的不同人群患者的总体作用25。4 血管紧张素转换酶抑制剂 心脏转归预防评价（heart outcomes prevention evaluation，HOPE）试验是一项多中心大型临床试验，其结果最近已发表，提示肾素血管紧张素系统的激活是心血管病的独立危险因素，应用血管紧张素转换酶抑制剂可降低此类人群的血管危险性26。试验共入选9 297例确诊的冠心病、卒中或周围血管病患者，随机接受雷米普利（ramipril）10 mg/d或安慰剂治疗，当雷米普利组有13.9%的患者到达一级终点（心肌梗死、卒中或心血管病死亡）时，试验提前结束，而此时安慰剂组到达一级终点的患者为17.5%。结果表明，雷米普利能使心血管病死亡的危险性降低25%，使心肌梗死的危险性降低20%，使卒中的危险性降低32%。试验组心血管病发生减少程度大于从其血压下降程度推测所得值，再次支持了血管紧张素转换酶抑制剂对心血管病的作用不只局限于降低血压的假说。这一结果提示，如果发达国家50%和发展中国家25%的血管病患者服用血管紧张素转换酶抑制剂，每年可减少40万例心血管病死亡和60万例非致死性心血管病的发生，当然，其费用亦不菲26，而大规模应用这些药物的成本效果（和适当的费用）还不清楚。5 抗血小板药物 抗血小板试验者协作组（Antiplatelet Trialists Collaboration）的系统评价表明，抗血小板药能使高危人群发生严重心血管病（非致死性心肌梗死、非致死性卒中或血管性死亡）的概率降低约25%7。对于既往患有缺血性卒中的患者，服用抗血小板药约3年能使每1 000例这类患者严重心血管病的发生减少37例 。服用抗血小板药的患者，发生颅内出血的危险很小，长期治疗试验中每年每1 000例患者中至多发生12例，同样，每年每1 000例患者中仅有约3例发生非致死性严重颅外出血。总之，高危人群服用抗血小板药的利远大于弊。 中等剂量阿司匹林（75325 mg/d）是评估最全面的药物，但随机试验也未能显示哪种剂量效果更佳7。胃肠道副作用（消化不良和便秘）与用药剂量有明确的相关性。最近一项评估颈动脉内膜切除术后服用不同剂量阿司匹林效果的临床试验证实了以往的研究结论，即小剂量阿司匹林的不良反应发生率低27。 最近一项系统评价对噻吩吡啶类药物（噻氯匹定和氯吡格雷）与阿司匹林进行了比较，结果表明，前者能使卒中再发的危险性降低12%，相当于服用噻吩吡啶2年能使每1 000例患者的卒中减少7例28。第2次欧洲二级预防研究（the second European Secondary Prevention Study，ESPS-2）结果表明，阿司匹林与潘生丁联合应用仅较单独应用阿司匹林的效果略有提高，但可信区间大，提示联合用药可能并不优于单独应用阿司匹林29。一项系统评价提示，与单独应用阿司匹林相比，联合用药能降低卒中的危险性，但不能降低心肌梗死的危险性，对“严重心血管病”仅有轻微效果或者无效30。正在进行的欧洲和澳大利亚可逆性缺血卒中预防试验（European and Australian stroke prevention in reversible ischemia trial，ESPRIT）将对加用潘生丁是否优于单独应用阿司匹林提供更多的信息31。不论是噻吩吡啶，还是潘生丁加用阿司匹林，其价格均远高于单用阿司匹林，且效果仅较阿司匹林略有提高，所以只可能在患者对阿司匹林过敏或在单独服用阿司匹林期间心血管病又发作时才考虑这些药物，而且对于后者，应在重新考虑卒中的发病机制后再重新确定应用哪种药物，还要行进一步检查排除其他可治疗的危险因素（如严重颈动脉狭窄或阵发性心房颤动）。6 抗凝药6.1 用于心房颤动患者的抗凝药 对于有心房颤动的卒中高危人群，可选用抗凝药预防卒中。一项系统评价分析了6个试验中共2 900例心房颤动患者32，发现与安慰剂组比较，抗凝药组（目标INR，2.03.0）患者卒中的相对危险性降低62%（48%72%），相当于使每年初发卒中和再发卒中的绝对危险性分别降低2.7%和8.4%。抗凝药组和安慰剂组颅内出血的平均年发生率分别为0.3%和0.1%。 在此分析中共对5个试验2 837例心房颤动患者的华法林（目标INR，2.23.1）与阿司匹林进行了比较，结果发现，两种药物均能有效预防卒中，但华法林效果更佳32。总体上，华法林组患者卒中的相对危险性较阿司匹林组下降36%（14%52%），后来由于其中1项试验的患者组成与其他几项差异较大而被剔除。重新分析后发现，华法林能使卒中的相对危险性下降49%（26%65%），相当于能使每年初发卒中和再发卒中的绝对危险性分别降低0.6%和7.0%。另一项临床研究对华法林（目标INR，2.03.5）和吲哚布酚（可逆性环氧化酶抑制剂）进行比较，发现两组都能使卒中再发的绝对危险性降低1.0%（-1.7%3.7%） ，两组之间无显著性差异33。 基于现有的证据，最近一项意见一致的声明建议，有卒中危险因素（既往有TIA、卒中、其他系统栓塞性疾病、高血压和左心衰）的各年龄段心房颤动患者和没有卒中危险因素而年龄大于75岁的心房颤动患者均应服用华法林16。对于年龄在6575岁之间且无卒中危险因素的心房颤动患者，应根据具体情况选用华法林或抗血小板药。抗凝药可以增加正常窦性心律患者严重出血性并发症的危险性。建议有其他危险因素，包括非瓣膜性房颤、左心室射血分数下降或左心室血栓的患者心肌梗死后服用华法林（目标INR，2.03.0）。 虽然阿司匹林的效果不及抗凝药，但不能耐受抗凝药的心房颤动患者应选用阿司匹林进行预防。一项系统评价分析了6个试验共3 337例有卒中高危因素的心房颤动患者（其中40%既往曾患有卒中），发现与安慰剂比较，阿司匹林能使卒中的总体发生率降低22%（2%38%），相当于能使每年初发卒中和再发卒中的绝对危险性分别降低1.5%和2.5%32。 总之，提倡心房颤动患者服用中等强度的抗凝药（目标INR，2.03.0），但应结合自身情况权衡利弊，除考虑卒中再发危险因素外，还要考虑自身是否存在出血危险因素（如易跌倒、近期胃肠道出血史、肝病、痴呆和未能控制的高血压）。阿司匹林对降低再发缺血性卒中有确切效果，卒中后最好立即开始服用34。缺血性卒中后何时开始抗凝治疗效果最佳还不清楚。在长期服用抗凝药前，要考虑到由于对凝血功能监测和患者的依从性不同，试验中华法林的效果并不能完全反映实际情况。但事实上，几项调查均发现，在有卒中危险因素的心房颤动患者中，华法林的应用还很不充分，如果正确应用的话，出血的危险性要低于非处方应用时。6.2 窦性心律患者选用抗血栓药 一项系统评价分析了9个试验共1 214例曾患卒中的正常窦性心律患者，对口服抗凝药（华法林）与安慰剂或未治疗进行比较后发现，抗凝药并不能对死亡、生活不能自理、总体死亡率和再发卒中等带来明确的益处35。相反，抗凝药却使致死性颅内出血的绝对危险性增高2.0%（0.4%3.6%），使致死性和非致死性颅外出血的绝对危险性增高5.0%（3.0%7.2%）。一项随机试验对既往患TIA或非致残性卒中的1 316例正常窦性心律患者进行阿司匹林与口服抗凝剂（目标INR，3.04.5）的比较，但由于抗凝药组脑出血过多而被迫提前结束36。目前仍有至少2项随机试验正在进行，它们是ESPRIT31和华法林抗血小板药物卒中再发研究（warfarin-antiplatelet recurrent stroke study）37，目的是对低强度抗凝药（目标INR，1.43.0）与阿司匹林进行比较。7 颈动脉内膜切除术7.1 有症状颈动脉狭窄 最近的一项系统评价分析了3个试验共6 143例经血管造影证实为轻、中或重度颈动脉狭窄的患者，在症状出现46个月内对颈动脉内膜切除术和最佳药物治疗的疗效进行比较38。结果发现，外科治疗的益处与颈动脉狭窄程度有关，对于严重狭窄患者（造影示狭窄程度70%），外科治疗几乎能完全消除此后几年内手术侧发生卒中的危险。对于中度狭窄者（造影示狭窄程度为50%70%）亦能从外科治疗中得到部分益处。但一般认为，此组患者发生卒中的危险性并未大到值得采用颈动脉内膜切除术的程度。需要强调的是，并不是所有可进行手术的患者都能从手术中获益，目前正在研究哪些人能从中获益最多。此外，术前要充分考虑各种与手术有关的危险因素（如年龄、女性、周围血管病、对侧颈内动脉闭塞和高血压）以及与血管造影、麻醉和内膜切除术有关的并发症发生率，必须做到个体化评估。轻度狭窄患者（狭窄程度50%）不能从颈动脉内膜切除术中获益。目前已有研究正在对内膜切除术与支架置入术以及局麻和全麻下行内膜切除术进行比较，以确定究竟哪种方式能降低治疗的风险 39-41。7.2 无症状颈动脉狭窄 一项系统评价对所有可利用的随机研究进行分析后表明，外科治疗无症状颈动脉狭窄的效果尚不肯定，需要进一步的随机试验来确定，而这方面的试验也正在进行之中42。8 结语 大量文献支持对卒中的一、二级预防采取积极措施，由于大多数资料来源于随机试验和汇总分析的结果，已经考虑了危险因素、合理的临床治疗方法和替代措施，因此，结论可靠。许多治疗措施，如合理应用抗凝药、阿司匹林、抗高血压药和他汀类药物的效价比较合理43。目前，评估急性卒中后的降压治疗和服用药物降低血脂浓度预防卒中效果的试验正在进行。另外，提倡戒烟、控制酒精摄入量、合理饮食和有规律的运动虽对保持身体健康有益，但尚不足以降低卒中再发的危险性。利益冲突（competing interests） Peter Sandercock因在座谈会上作讲座接受过Glaxo Wellcome、Boehringer lngelheim和Sanofi的谢礼和费用，也曾接受过Glaxo Wellcome的研究资助。参 考 文 献1 Alberts MJ. tPA in acute ischemic stroke: United States experience and issues for the future. 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