第三十三章概要PPT课件

1,-,第三十三章抗生素,教学目标：掌握-内酰胺类抗生素、大环内酯类抗生素、氨基糖苷类抗生素、四环素类抗生素、酰胺醇类抗生素等的抗菌谱、抗菌机制、临床应用、不良反应及防治措施。重点难点：各类抗生素的抗菌机制。,2,-,第一节-内酰胺类抗生素,1、青霉素类抗生素2、头孢菌素类抗生素3、非典型的-内酰胺类抗生素4、-内酰胺酶抑制药5、-内酰胺类抗生素的复方制剂,-内酰胺类抗生素分类,3,-,青霉素的基本结构,-内酰胺环,6-APA,4,-,L-丙,D-谷,L-赖,D-丙,D-丙,NACMur-NACGA,L-丙,D-谷,L-赖,D-丙,（甘）,5,L-丙,D-谷,L-赖,D-丙,（甘）,5,L-丙,D-谷,L-赖,D-丙,（甘）,5,-NACMur-NACGA-,-NACMur-NACGA-,-NACMur-NACGA-,转肽酶,D-丙,（甘）,金葡菌胞壁粘肽交叉联接示意图,青霉素,(-),5,-,抑制细菌细胞壁的合成,粘肽交叉联结,粘肽(二糖十肽),细胞壁,-内酰胺环,转肽酶,+,PBPS,缺损,敏感菌体内渗透压,水分内渗,菌体膨胀、变形,自溶酶活化,细菌裂解、死亡,抗菌机制,6,-,杀菌作用特点：1.对人和动物毒性小2.对繁殖期细菌静止期细菌,耐药机制,1.产生水解酶-内酰胺酶,7,-,青霉素的基本结构,-内酰胺酶,6-APA,8,-,-内酰胺酶的“陷阱机制”或“牵制机制”,3.PBPs发生改变,细菌细胞壁或外膜通透性改变5.增强药物外排6.细菌自溶酶减少,9,-,一、青霉素类,共同结构特点：6-氨基青霉烷酸（6-APA)分类：天然青霉素青霉素半合成的青霉素口服不耐酶青霉素耐青霉素酶青霉素广谱青霉素抗革兰阴性杆菌青霉素,10,-,（一）天然青霉素,青霉素G(penicillinG,benzylpenicillin,苄青霉素),11,-,青霉素的基本结构,6-APA,12,-,来源及化学,水溶液极不稳定,室温中24h大部分失效,且易致敏.现用现配;剂量用国际单位”U”表示,青霉菌培养液提取(X,F,G,K,双H),13,-,青霉素发明者、英国科学家弗莱明,澳大利亚物理学家霍华德.弗罗里因进行青霉素化学制剂的研究，而与弗莱明、钱恩同获1945年诺贝尔生理学和医学奖,14,-,15,-,体内过程,1.吸收：不po,im吸收迅速而完全。2.分布：C外液;房水、脑脊液中浓度低。3.代谢:90%肾分泌;t1/2:0.51小时。,临床上im2次/日，iv1次/日。,为什么？,因为有抗生素后效应,16,-,为了延长青霉素的作用时间，可采用难溶制剂普鲁卡因青霉素（procacainepenicillin）苄星青霉素（benzathinepenicillin;长效西林,bicillin)与丙磺舒合用,17,-,【抗菌作用】G+（球、杆菌）G球菌有强大杀菌，对G杆菌作用弱,1.对多数G+球菌溶血性链球菌、草绿色链球菌、金葡菌、表葡菌肺炎球菌厌氧阳性球菌,18,-,2.G+杆菌：白喉杆菌炭疽杆菌革兰阳性厌氧杆菌如产气荚膜杆菌破伤风梭菌、难辨梭菌真杆菌、乳酸杆菌等3.G-球菌：脑膜炎奈瑟菌、不耐药的淋病奈瑟菌,-,19,4.少数G-杆菌：如流感杆菌、百日咳杆菌5.螺旋体：如梅毒螺旋体、钩端螺旋体6.放线菌,无效:真菌,原虫,立克次体,病毒,20,-,应用,G+球菌感染：蜂窝织炎,丹毒,猩红热,咽炎大叶性肺炎,脓胸,支气管肺心内膜炎(大量ivgtt)G+杆菌感染：气性坏疽、破伤风、白喉病须与抗毒血清合用G-球菌感染：流脑,淋病螺旋体感染：梅毒回归热,21,-,【不良反应】1变态反应最常见，以皮肤过敏(荨麻疹、药疹等)和血清病样反应较多见。最严重的是过敏性休克,22,-,发生机理：,青霉素溶液中的降解产物,青霉噻唑蛋白,青霉烯酸,6-APA高分子聚合物,半抗原,+蛋白,全抗原,机体,抗体,速发型变态反应,23,-,过敏性休克临床表现,呼吸衰竭：喉头水肿、肺水肿，支气管痉挛呼吸道阻塞呼吸困难循环衰竭：血压脉细弱中枢抑制：意识丧失、昏迷、大小便失禁等,24,-,防治：严格掌握适应症询问过敏史皮试：初次用、停药72小时以上或换批号者必须做方法：id1000u/ml的青霉0.050.1ml，15min后观察:局部红肿、肿块1cm，痒-阳性,25,-,不用:试敏阳性,饥饿时,无抢救药和器材,注意:临用前新鲜配制药后需观察30min,26,-,抢救：a.0.1肾上腺素0.51.Omgb.纠正缺氧，尼克刹米c.激素：地塞米松510mgiv或氢化可的松200mg+葡萄糖滴注d.升压药：多巴胺、阿拉明等e.脱敏：非那根25mg，,27,-,为什么注射完青霉素不能立即离去？,28,-,2赫氏反应(Herxheimerreaction)治疗梅毒、钩端螺旋体病时，症状加剧现象，一般:开始治疗后68h，于1224h消失，表现为全身不适、寒战、发热、咽痛、胁痛、心跳加快等症状机理：病原体释放非内毒素致热原有关,29,-,3其他不良反应im局部痛，红肿或硬结。剂量过大或iv快-大脑皮层刺激症鞘内注射-脑膜或神经刺激症大剂量滴注-高钾或高钠血症，甚心功抑制,30,-,【药物相互作用】(1)与丙磺舒、阿司匹林等合用青效(2)与氨基苷类合用协同，但不能混合静注(3)与抑菌药合用青效。(4)不能与重金属，尤铜、锌、汞配伍不能与氨基酸营养液合用。,31,-,（二）半合成青霉素,在青霉素G的主核6-APA上，用化学方法接上不同基团，可获许多人工半合成青霉素。,酰胺酶,32,-,33,-,青霉素V(penicillinV),抗菌谱及活性同青G;窄谱;耐酸可po,用于轻度敏感菌感染,恢复期巩固治疗防止感染复发的预防,34,-,耐酶青霉素类,甲氧西林(methicillin,新青霉素I)苯唑西林(oxacillin,新青霉素II)萘夫西林(nafcillin,新青霉素III)氯唑西林(cloxacillin)双氯西林(dicloxacillin)氟氯西林(flucloxacillin),活性不如青霉素G,用于耐药金葡菌感染,35,-,广谱青霉素类,氨苄西林(ampicillin)对G杆较强（伤寒、副伤寒沙门菌、百日咳、大肠、痢疾）；对铜绿无效对G+不如青G;用于：,阿莫西林（amoxicillin)Po好，用于：呼吸道、尿路、胆道、溃疡。氟氯西林新灭菌更好,36,-,羧苄西林（carbenicillin）不耐酸、不耐酶抗菌普与氨苄相似用于铜绿假单胞菌所引起的各种感染。d.单用时易耐药，常与庆大霉素合用，但不能混合静脉注射。,抗铜绿假单胞菌广谱青霉素,37,-,哌拉西林（piperacillin)较氨苄、羧苄强,38,-,美西林和替莫西林，口服的匹美西林G-杆菌强，但对绿脓无效，对G+弱。抗菌作用靶位是PBP2，被药物结合后细菌变为圆形，代谢受抑制，但细菌并不死亡。为抑菌药，若与作用于其他PBPS的抗菌药合用可提高疗效。,抗G-菌的青霉素类,39,-,40,-,二、头孢菌素类,头孢菌素类（cephalosporins）是由头孢菌素C，水解得到母核7-ACA接上不同的侧链制成的一系列半合成抗生素。其活性基团也是内酰胺环，与青霉素类有相似的理化特性、生物活性、作用机制和临床应用。根据其抗菌谱、抗菌强度、对内酰胺酶的稳定性、对肾脏的毒性分为四代。,41,-,分类,第一代,抗菌谱,对-内酰胺酶稳定性,肾毒性,代表药,窄，与PG相似G+2、3代G-差,第二代,比一代广G+1代，3代对绿脓杆菌、厌氧菌有效,不稳定（但对金葡菌所产的酶稳定）,较稳定,高度稳定,对多种-内酰胺酶稳定,有,较一代轻,基本无,基本无,头孢噻吩，头孢唑林头孢氨苄，头孢拉定头孢羟氨苄，,头孢孟多头孢呋辛头孢西丁,头孢噻肟头孢哌酮头孢曲松头孢他定,头孢吡肟头孢匹罗头孢利定,42,-,临床应用第一代主要用于敏感菌所致的呼吸道和尿路感染、皮肤和软组织感染；第二代可用于敏感菌所致肺炎、胆道感染、菌血症、尿路感染和其他组织器官感染；第三代用于危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎、骨髓炎、尿路的严重感染，有效控制严重的铜绿假单胞菌感染；第四代用于对第三代耐药的细菌感染。,43,-,不良反应常见者为过敏反应，偶见过敏性休克。过敏者约有5%10%对头孢菌素有交叉过敏反应；静脉给药可发生静脉炎；第一代的头孢噻吩、头孢噻啶和头孢氨苄大剂量时可出现肾脏毒性，这与近曲小管细胞损害有关；第三、四代头孢菌素偶见二重感染；头孢孟多、头孢哌酮高剂量可出现低凝血酶原血症或血小板减少。,44,-,三、其他-内酰胺类抗生素,（一）碳青霉烯类亚安培南（imipenem）特点：抗菌谱广，抗菌作用强，耐酶且稳定，缺点是被肾脱氢肽酶（DHP-1）降解失活，口服无效。泰能（tienam）是亚安培南与脱氢肽酶抑制药西司他丁（cilastatin）等量配比的复方注射剂。美罗培南（meropenem）对肾脱氢肽酶稳定，CNS的不良反应和肾毒性轻。,45,-,（二）头霉素类（cepharmycins）化学结构类似头孢菌素，在主核上加一甲氧基。抗菌谱广，对G+、G-菌作用较强，与第二代头孢相似，对厌氧菌效高，对内酰胺酶稳定，故对耐金葡菌及对耐头孢的耐药菌有较强的活性。体内分布广泛，脑脊液中浓度高。不良反应有皮疹、静脉炎、蛋白尿、嗜酸性粒细胞增多等。头孢西丁（cefoxitin），头孢美唑（cefmetazole）,46,-,（三）氧头孢烯类（oxacephalosporins）化学结构是主核上的S被O取代。在抗菌谱与抗菌强度上与第三代头孢相似，对内酰胺酶极稳定。脑脊液中含量高，痰中浓度高，血药浓度维持时间较长。不良反应以皮疹多见，偶见凝血酶元减少或血小板功能障碍。拉氧头孢（latamoxef）氟氧头孢（flomoxef）,47,-,（四）单环内酰胺类（monobactams）抗G+菌作用强，对G-菌和厌氧菌弱，有耐酶和低毒的特点。体内分布广泛：肾、肺、胆囊、骨骼肌、脑脊液、皮肤处浓度较高，前列腺、支气管分泌物中有一定含量，用于大肠埃希菌、沙门菌属、克雷伯菌