降血糖药及利尿药

第十章 降血糖药物及利尿药,Hypoglycemic drugs and diuretics,学习重点,熟悉降糖药、利尿药的分类以及各类利尿药的作用特点；掌握三代磺酰脲类降血糖药的结构特点与代谢特点；掌握典型药物（甲苯磺丁脲，格列苯脲，盐酸二甲双胍、氢氯噻嗪、呋赛米 ）的结构、理化性质、用途。,第一节 降血糖药 Hypoglycemic Drugs,糖尿病简介,糖尿病：胰岛素(Insulin)分泌不足或作用降低，导致糖、脂肪及蛋白质代谢异常，以慢性高血糖、尿糖为主要表现的一种代谢性疾病。糖尿病症状,血糖值和尿糖值均高于正常人,“三多一少”,严重的并发症,糖尿病,糖尿病,10%,5%,90%,胰岛素依赖型糖尿病（IDDM） ，原发性糖尿病，青少年发病，用胰岛素及其类似物治疗。,糖尿病人,非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM），成人发病，主要用口服降糖药治疗。,IDDM 与NIDDM区别,糖尿病,饮食控制、体育锻炼、使用药物。控制血糖，预防糖尿病并发症。糖尿病患者：2013年全球约3.9亿人，我国约1.2亿。WHO：1991年，世界糖尿病日，每年11月14日。加拿大糖尿病专家班亭的生日，第一个将胰岛素用于治疗糖尿病的医生。,加拿大医生班廷,糖尿病人饮食歌清淡素质最为佳，粗制杂面并不差，一日三餐七分饱，饥饿可配菜豆渣。日用脂肪选素油，多用调拌少烹炸；甘肥咸食均不宜，贪杯痛饮更可怕。体弱消瘦口发馋，可食瘦肉鸡鱼鸭；适量水果桃为美，想吃甜食配南瓜。菜豆薏米小麦粥，清热利湿效堪夸；青菜桃仁治头晕，芥菜降糖也降压；消瘦多食骨头汤，肥胖病人食南瓜。莲子芡实治尿频，二目昏花杞菊茶；蔬菜瓜果豆制品，家常菜肴营养佳。控制饮食加药疗，出现症状早诊查；适当运动做气功，老年绽开长寿花。,降糖药分类-作用机制,1.胰岛素及其类似物2.胰岛素分泌促进剂：促进胰岛素分泌磺酰脲类：甲苯磺丁脲、格列本脲、格列美脲非磺酰脲类：瑞格列奈“膳食调节剂”3.胰岛素增敏剂：增加外周葡萄糖利用双胍类：二甲双胍噻唑烷二酮类：吡格列酮4.a-糖苷酶抑制剂：减少肠道吸收葡萄糖阿卡波糖5.二肽基肽酶抑制剂西他列汀6.改善糖尿病并发症的药物：醛糖还原酶抑制剂,世界销售额领先的药物序列中的糖尿病药,一、胰岛素及其类似物,胰岛素胰岛素的结构胰岛素的发展过程胰岛素性质临床应用胰岛素类似物,胰岛素,胰岛素（insulin）是由胰腺细胞受内源性或外源性物质如葡萄糖、乳糖等的刺激而分泌的一种蛋白激素，胰岛素是机体内唯一降低血糖的激素，在体内调节血糖、脂肪、蛋白质代谢。是治疗糖尿病的有效药物。,胰岛素的结构,胰岛素原,胰脏-细胞受内源或外源性物质如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素等的刺激而分泌胰岛素原。84个氨基酸的长链多肽，经专一酶切割，长链断裂生成 Insulin，进入血液而起作用，同时生成没有作用的C链。,1922年班廷和麦克劳德发现胰岛素并用于治疗糖尿病，于1923年获诺贝尔奖。,班廷(18911941) 加拿大医生,麦克劳德(18761935) 英国生理学家,胰岛素的发展过程,1926年首次从动物胰脏中提取分离得到了结晶。1955年英国科学家F.Sanger(桑格)测定、阐明了牛Insulin的氨基酸序列的一级结构，因此获得了1955年的诺贝尔奖。1958年中科院上海生化所邹承鲁等开始合成牛Insulin，1965年我国科学家首次合成成功。1965年11月发表在中国科学杂志上，是我国第一个获得诺贝尔奖提名的成果。,胰岛素的发展过程,人胰岛素的合成-基因工程,1982年，重组人胰岛素上市。将猪胰岛素用酶化学和半合成法，使B链C-末端的Ala转变成Thr 得到。“人胰岛素”已经收入美国药典（XXIII版）和英国药典（1993版）。中国药典（2000年版）已收入重组人胰岛素。,胰岛素性质,为白色或类白色结晶粉末。酸碱两性典型的蛋白质性质等电点pH 5.355.45在微酸性（pH2.53.5）中稳定注射用偏酸性水溶液在碱性溶液中及遇热不稳定。在室温情况下保存不易被降解，但冷冻下由于会有一定程度的变性，生物活性有所下降。,临床应用,体内调节糖的代谢；治疗糖尿病的有效药物。,胰岛素类似物,超短效：门冬胰岛素（诺和锐），赖脯胰岛素（优泌乐）超长效：甘精胰岛素（来得时）,二、胰岛素分泌促进剂,胰岛素分泌促进剂可促使胰岛细胞分泌更多的胰岛素以降低血糖水平。按化学结构可分为：磺酰脲类：甲苯磺丁脲、格列本脲、格列美脲非磺酰脲类：瑞格列奈“膳食调节剂”,（一）磺酰脲类降血糖药,1.发展过程二战期间（1942年）磺胺异丙基噻二唑氨苯磺丁脲（1954年） 因对骨髓的毒性大而停用。,第一代磺酰脲类降血糖药,20世纪50年代，开发出甲磺丁脲、氯磺丙脲；结构特点：具苯磺酰脲的基本结构苯环上磺酰脲基对位为单取代：如甲基，氯，乙酰基脲基末端为烷基，脂环或含氮脂环代谢特点：苯环上磺酰脲基对位单取代的氧化临床特点：可口服，副作用小；用量大，作用时间短,第二代磺酰脲类降血糖药,20世纪70年代，格列本脲、格列吡嗪等结构特点：具苯磺酰脲的基本结构苯环上磺酰脲基对位为较大的结构侧链取代：如-芳酰胺乙基脲基末端为脂环或含氮脂环代谢特点：脲基末端脂环或含氮脂环的氧化羟化临床特点：吸收迅速、与血浆蛋白的结合率高，作用强、长效、低毒、用量小、副作用小。,格列本脲,格列吡嗪,第三代磺酰脲类,20世纪80年代，格列美脲结构特点：具苯磺酰脲的基本结构苯环上磺酰脲基对位为较大的结构侧链取代：脲氢代酯环脲基末端为反-4-甲基-环己基代谢特点：脲基末端脂环上甲基氧化羟化临床特点：特异性地与胰岛磺酰脲受体相结合，选择性高。适用于对其他磺酰脲类失效的糖尿病人。低血糖发生率很低，更安全。,2.作用机制,刺激胰岛素分泌，减少肝脏对胰岛素的清除长期使用能改善外周组织胰岛素敏感性 增加胰岛素受体数量 增加胰岛素与其受体的结合减少肝糖产生 增加肌肉细胞内葡萄糖的转运 增加糖原合成酶的活性,特异性地抑制胰岛细胞上的K-ATP通道，使其关闭，细胞去极化，钾通道关闭，钾离子停止内流，钙通道打开，钙离子内流，从而促进胰岛素分泌。,2.作用机制,3.构效关系,具苯磺酰脲的基本结构苯环及脲基末端带有不同取代基 导致药物的作用强度及持续时间存在差别,磺酰脲类构效关系,活性基本结构,和磺酰脲基呈对位，甲基、氨基、乙酰基、卤素、甲硫基和三氟甲基可增强活性,有一定的体积和亲脂性，取代基的碳原子数在3-6时，降糖活性最好。超过12活性消失，可为脂链、脂环、杂环,4.典型药物,甲苯磺丁脲格列本脲格列美脲,格列美脲,甲苯磺丁脲,格列本脲,甲苯磺丁脲（Tolbutamide，D-860 ，甲糖宁，雷司的浓）,化学名：1-丁基-3-（对甲苯基磺酰基）脲素 4-甲基-N-（丁氨基）羰基苯磺酰胺,1）结构特点,苯磺酰脲,甲基,丁基,a.酸性-含量测定可溶于氢氧化钠溶液用酸碱滴定法进行含量测定（无水乙醇）,2）理化性质,b.水解鉴定脲在酸性液中受热易水解 析出对甲苯磺酰胺沉淀Mp 138硫酸正丁胺用氢氧化钠溶液加热 产生正丁胺的臭味,3) 合 成,由正丁醇氯化、胺化、成盐后，与对甲苯磺酰脲缩合来制备,4) 药理作用,作用机制：促进胰腺胰岛细胞分泌胰岛素，降低空腹血糖和餐后血糖，对丧失胰岛功能者无效。临床应用：用于治疗轻中度型糖尿病，尤其老年糖尿病人；注射剂用于诊断胰岛素瘤。,Tolbutamide作用特点,降糖作用较弱，但安全有效 罕有急性毒性作用口服吸收迅速，半衰期约6小时，短效。低血糖副作用。,5) 体内代谢,与血浆蛋白结合在肝脏氧化而失活主要由肾脏排出 肝、肾功能不良者忌用,格列本脲 Glibenclamide,化学名：N-2-4-(环己氨基)羰基氨基 磺酰基 苯基乙基-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺,1969年欧洲上市，国内于1977年投产，又名优降糖。,1) 结构特点,苯磺酰脲,-芳酰胺乙基,环己基,2) 理化性质,白色结晶粉末，不溶于水，微溶于甲醇，mp.170-174易发生水解反应,3) 体内代谢,主要方式：脂环的氧化、羟基化代谢产物一半由胆汁经肠道，一半由肾脏排泄 肾功能不良者因排除减慢可能导致低血糖，尤其老年患者要慎用。,4) 临床应用,作用机理：兴奋胰岛细胞，促进胰岛素分泌；作用较甲苯磺丁脲强200倍。临床应用：强效降糖药；用于中重度型糖尿病患者。,格列美脲,化学名：1-4-2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯-1-磺酰胺)乙基-苯磺酸基-3-(反-4-甲基-环己基)脲,1995年首先在瑞典上市，商品名亚莫利，安多美、依瑞、安尼平、迪北、佳和洛、力贻苹、普糖苹、圣平、圣糖平、唐弗、糖苏、万苏平,长效磺酰脲类口服降糖药物,1) 结构特点,苯磺酰脲,反-4-甲基-环己基,脲氢代酯环,2) 体内代谢,主要方式：脂环上甲基的氧化,3) 药理作用,作用机制：格列美脲有双重降血糖作用，不仅具有刺激胰岛细胞分泌胰岛素作用，又有不依赖于胰岛素的拟胰岛素降糖作用。此外，还有胰岛素增敏作用。临床应用：格列美脲主要用于通过控制饮食、运动锻炼及减轻体重不能有效控制高血糖的轻、中度2型糖尿病患者。,（二）非磺酰脲类降血糖药,刺激胰腺细胞释放胰岛素瑞格列奈Repaglinide 苯甲酸衍生物那格列奈Nateglinide 苯丙氨酸衍生物,瑞格列奈Repaglinide,那格列奈Nateglinide,NSUR的上市情况非磺酰脲类促胰岛素降糖药（ Non-sulfonylureas,NSUR）,瑞格列奈,第一个进餐时服用的葡萄糖调节药。研究证实，瑞格列奈对肾脏具有很好的安全性。它是第一个被FDA、EMEA和SFDA去除肾功能不全禁忌证的口服降糖药。 诺和诺德公司开发,1998年4月在美国首次上市, 商品名诺和龙氨甲酰甲基苯甲酸衍生物 结构中含有一个手性碳原子,活性具有立体选择性,S(+)构型是R(-)构型活性的100倍,临床上使用S(+)异构体,二、胰岛素增敏剂,噻唑烷二酮类：吡格列酮双胍类：盐酸二甲双胍,(一) 噻唑烷二酮类化合物,曲格列酮罗格列酮吡格列酮,罗格列酮,吡格列酮,噻唑烷二酮类降血糖药物上市情况,1. 结构特点,5-取代苄基噻唑烷-2,4-二酮,罗格列酮,吡格列酮,2. 临床应用,作用机制：激活核过氧化物酶一增殖体活化受体PPAR- )，该受体在脂肪组织、骨骼肌及肝脏中有较高表达。激活此受体可调节某些胰岛素反应性基因的转录作用，而这些基因涉及葡萄糖生成、转运及利用的控制，因而靶组织对胰岛素的反应性增加，即增加对胰岛素的敏感性，从而改善外周胰岛素抵抗，达到纠正糖及脂质异常，降低高血糖症作用。临床应用：单独应用或与二甲双胍联合应用治疗II型糖尿病,与传统的NIDDM治疗剂磺酰脲类及二甲双胍类相比，TZD（噻唑烷二酮类）类药物具有 下优点：即它们在阻止糖尿病及相关并发症发展时并不导致低血糖，且有降血脂及胆固醇类作用,3. 典型药物-罗格列酮,1999英国葛兰素-史克公司开发，美国上市，商品名文迪雅，其形式为马来酸盐, 2005年本品的销售达18亿美元，位于口服降血糖药物首位。2010年因心血管风险增加被叫停。单独应用或与二甲双胍联合应用治疗II型糖尿病. “罗格列酮”组合物专利不受中国专利保护，罗格列酮钠 （太罗)、盐酸罗格列酮(维戈洛 ),吡格列酮说明书修订内容1.在禁忌项下增加以下内容：现有或既往有膀胱癌病史的患者或存在不明原因的肉眼血尿的患者禁用本品。2.在不良反应项下增加以下内容：膀胱癌：在国外开展的流行病学研究中，观察到与糖尿病患者使用吡格列酮相关的膀胱癌风险，长期服用吡格列酮有风险增加的趋势。一项流行病学研究的中期分析显示，总体分析结果并没有显示膀胱癌的风险显著性增加（HR 1.295CI 0.91.5，但分层分析显示治疗期为2年或更长时间的患者膀胱癌的风险有所增加（HR 1.495CI 1.032.0）。另一项流行病学研究显示，使用吡格列酮与膀胱癌风险的增加相关（HR 1.22，95CI 1.051.43），使用期为1年或更长时间的患者膀胱癌风险进一步升高（HR 1.3495CI 1.021.75）。3.在注意事项项下增加以下内容：（1）治疗开始之前，应向患者或其家属充分解释膀胱癌风险。当发生任何血尿、尿急、排尿疼痛症状时，病人必须立即咨询医生。（2）服用吡格列酮过程中应定期检查，如尿液检查。如观察到异常，应采取适当的措施。此外，停止服用吡格列酮后应继续观察。,（二）双胍类口服降糖药,盐酸二甲双胍 Metformin Hydrochloride,化学名：1，1二甲基双胍盐酸盐,百时-施贵宝公司开发，前50位世界畅销药物之一；列为国家基本药物甲类品种。,1. 理化性质,白色结晶或结晶性粉末；mp.220-225易溶于水，微溶于乙醇，不溶于丙酮；强碱性 PKa=12.4鉴别：显氯化物的鉴别反应，与10%亚硝基铁氰化钠-铁氰化钾- 10%氢氧化钠溶液，呈红色。,2.合成,由氯化二甲基铵和双氰胺缩合,3. 临床应用,作用机理：增加葡萄糖的无氧酵解，增加骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖氧化和代谢，减少肠道对葡萄糖的吸收。临床应用：用于NIDDM及部分IDDM，可单用，也可与磺酰脲类和胰岛素合用，增强疗效。肥胖伴胰岛素抵抗的型糖尿病患者的首选药。副作用：肾毒性；不引起乳酸中毒；老人慎用。,双 胍 类 总 结,甲双胍是一个非常强的降糖药，并能减少患者心血管事件的发病率和死亡率。二甲双胍非常安全，耐受性也非常好。二甲双胍主要作用于肝脏，其分子靶位是AMP（单磷酸腺苷）激酶。用药的主要反指征是肾功能减退（Cr14） 但还是非常安全的。二甲双胍还可以用于糖尿病预防。,四、-葡萄糖苷酶抑制剂,米格列醇,阿卡波糖,伏格列波糖,临床应用,作用机制：抑制葡萄糖苷酶，延缓葡萄糖在小肠的吸收，能降低餐后高血糖。临床应用：用于各型糖尿病，特别是伴有肥胖症的糖尿病人。可单用也可与胰岛素、磺酰脲类等其它药物合用。,阿卡波糖,拜糖苹德国拜耳公司开发的第一个-葡萄糖苷酶抑制剂，1990在德国首先上市。假性四糖用于1,2型糖尿病，与胰岛素或甲福明(二甲双胍)合用于单一药物治疗无效的II型糖尿病患者 。,五、二肽基肽酶-抑制剂,二肽基肽酶:以二聚体形式存在的高特异性丝氨酸蛋白酶，由766个氨基酸组成，在血浆和许多组织（血管内皮、肝、肾、皮肤、前列腺、淋巴细胞、上皮细胞）广泛存在。它的天然底物是胰高血糖素样肽（GLP-1）和葡萄糖促胰岛素多肽（GIP）。胰高血糖素样肽具有多种生理功能，在胰腺可增加葡萄糖依赖的insulin分泌、抑制胰高血糖素的分泌，使胰岛细胞增生；在胃肠道可延缓餐后胃排空，从而延缓肠道葡萄糖吸收。,第一阶段,开发的抑制剂对DPP-的抑制作用强，但对DPP-、DPP-和DPP-等相关酶选择性不高。,第二阶段,开发的抑制剂对DPP-具有高抑制活性和高选择性,第三阶段,开发的抑制剂，不仅具有高活性和高选择性，还要求药物的作用时间能持续24h以上。,DPP-抑制剂的发展可分三个阶段,西他列汀是首个上市的DPP-抑制剂，是一个氨基酸衍生物。磷酸西他列汀2006年10月获美国FDA批准上市，2007年3月磷酸西他列汀与二甲双胍盐酸盐复方制剂（janumet）相继上市，主要用于2型糖尿病的治疗，疗效显著。维达列汀及其与二甲双胍的复方制剂，2007年9月和11月先后获欧盟委员会批准，复方制剂主要用于二甲双胍最大耐受剂量仍不能有效控制血糖水平或现已联合使用维达列汀与二甲双胍治疗的2型糖尿病患者。,第二节 利尿药Diuretics,各类水肿、促进毒物排泄高血压,尿的生成过程包括肾小球滤过、肾小管和集合管的重吸收和分泌三个过程。,肾小球滤过,定义,利尿药是作用于肾脏的不同部位，影响肾小管和集合管对Na+、Cl-等电解质和水的重吸收，增加电解质及水排泄、使尿量增多的药物。临床上主要用于治疗各类水肿、促进毒物排泄；与降压药合用治疗高血压。,利尿药分类-机制,1）碳酸酐酶抑制剂 乙酰唑胺2）Na+-Cl-协转运抑制剂 氢氯噻嗪3）Na+- K+ -2Cl-协转运抑制剂 呋塞米4）阻断肾小管上皮Na+通道药物 氨苯蝶啶5）盐皮质激素受体阻断剂 螺内酯,按利尿药对电解质的影响分类： 利尿药可分为排钾和保钾两大类； 1.排钾利尿药: 髓袢利尿药和作用于远曲小管近端的制剂； 主要药物有:噻嗪类、呋塞米等。 2.保钾利尿药: 作用于远曲小管远端和集合管的制剂 主要药物有:螺内酯 、氨苯蝶啶 等。,利尿药分类,低效利尿药：作用于近曲小管的碳酸酐酶抑制剂和作用于远曲小管的远端和集合管，干扰钠离子再吸收和钾离子分泌。如乙酰唑胺、螺内酯、氨苯蝶啶。,利尿药分类效能,中效利尿药：抑制髓袢升支粗段皮质部和远曲小管前端对钠、钾离子的再吸收。如氢氯噻嗪,利尿药分类效能,高效利尿药：作用于髓袢升支粗段的髓质部和皮质部，抑制对Na+、K+的重吸收。如呋塞米、布美他尼。,乙酰唑胺Acetazolamide低效利尿药,化学名：N-5-(氨磺酰基）-1，3，4-噻二唑-2-基乙酰胺,磺酰胺类,一、碳酸酐酶抑制剂,（一）乙酰唑胺的发现,1937年，磺胺类药物：碱性尿和代谢性酸血症抑制肾脏碳酸酐酶，磺胺基团与碳酸离子结构相似，利尿作用。1953年，乙酰唑胺， 用于临床。,（二）理化性质,白色针状结晶或结晶性粉末。磺酰胺基的氢离子显酸性，能溶于碱性溶液。与重金属盐形成沉淀：,HgNO3,白色,CuSO4,蓝绿色,（三）临床应用,作用机理：为碳酸酐酶抑制剂。抑制肾脏近曲小管上皮细胞碳酸酐酶，引起利尿作用；能使房水生成减少，眼内压下降。临床应用：主要用于治疗青光眼。长期使用可导致酸中毒。,氢氯噻嗪 Hydrochlorothiazide中效利尿药,化学名：6-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪 -7-磺酰胺-1，1-二氧化物,又名：双氢克尿噻,二、Na+-Cl-协转运抑制剂,（一）氢氯噻嗪的发现,20世纪50年代，降压药和利尿药的一大突破。,（二）理化性质,1.白色结晶，无臭，略带苦味，水不溶。2.呈酸性磺酰基的吸电子效应 在碱性溶液中溶解,3.不稳定性水解性,固体稳定水溶液会发生水解,水解为芳香胺化合物，重氮化反应后，和酚或芳胺发生偶合，可用于鉴别。,（三）合成,（四）临床应用,作用机理：抑制髓袢升支粗段皮质部和远曲小管前端对Na+、K+离子的再吸收，只影响稀释功能。对碳酸酐酶抑制作用弱。临床应用：本品用于治疗各种水肿、高血压、尿崩症等。大剂量或长期使用时应补钾。,（五）构效关系,活性必须,强吸电子基团,可用酮基取代,引入亲脂性基团活性,可用烷基取代,单键活性高,呋塞米 Furosemide高效利尿药,2-（2-呋喃甲基）氨基-5-（氨磺酰基）-4-氯苯甲酸,速尿,1,2,4,5,三、Na+- K+ -2Cl-协转运抑制剂,（一）呋塞米的发现,在磺酰胺基的间位引入第二个磺酰胺基，利尿作用增强。,呋塞米 Furosemide,（二）理化性质,白色或类白色结晶粉末，mp.206,无臭无味；呈较强酸性，溶于碱性溶液中；水中不溶。酸性pKa3.9，Furosemide的酸性比噻嗪类强 羧基和磺酰氨基,鉴别,1、钠盐水溶液，硫酸铜溶液 绿色沉淀2、可水解后，重氮化-偶合反应 ，希夫碱反应,（三）代谢,53.1-58.8%的药物以原型从肾排出。17.8-21.3%与葡萄糖醛酸结合1.9%代谢,（四）临床应用,作用机理：抑制髓袢升支粗段的髓质部和皮质部对钠、钾离子的再吸收，干扰肾功能的稀释功能和浓缩功能。临床应用：本品用于严重水肿，急性肺水肿和脑水肿；预防急性肾功能衰竭；加速毒物排出；还有降血压作用。,药物评价,长期使用容易导致电解质紊乱，表现为“四低”（低血容量、低血钾、低血钠、低血氯碱中毒），因此长期使用应适当补钾；耳毒性 成剂量依赖性，表现为眩晕、耳鸣、