抗高血压和利尿药

,药物化学,第十章抗高血压药和利尿药,antihypertensive drugs and diuretics,掌握抗高血压药和利尿药的分类、结构类型、作用机制、代谢特点及各类代表药物；盐酸可乐定、卡托普利、马来酸依那普利、氨氯地平、硝苯地平、尼群地平、尼莫地平、盐酸维拉帕米、盐酸地尔硫、呋塞米、依他尼酸、氢氯噻嗪的结构、理化性质、代谢和用途；甲基多巴、坎地沙坦酯的结构和用途。 熟悉利血平、福辛普利、缬沙坦、厄贝沙坦、乙酰唑胺、氨苯蝶啶和螺内酯的化学结构、理化性质和药理特点。了解莫索尼定、桂利嗪、氯噻酮、氨苯蝶啶、阿米洛利的化学结构及用途。,学习目标,高血压病（hypertension distance ）指成人血压调控障碍使机体循环动脉血压持续升高（收缩压140mmHg或舒张压90mmHg）的临床综合征，可简称为高血压（hypertension）这是对人类健康威胁最大的一种最常见慢性疾病之一系脑卒中、心力衰竭、肾衰竭等的主要危险因素,第一节 抗高血压药,知识链接血压的影响,人体的血压生理调节极为复杂血压值的高低取决于心输出量（每搏输出量，心率）、循环血量和外周血管阻力主要通过交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统调节高血压的危险因素有三：一是遗传因素；二是环境因素，主要有饮食、精神应激等；三是体重、避孕药和吸烟等其他因素。合理应用抗高血压药物的作用有四：一是控制血压；二是推迟动脉粥样硬化的形成和发展；三是减少脑、心、肾等并发症；四是降低死亡率、延长寿命。,根据血压，高血压的分类,高血压的标准141159/9194mmHg临界高血压的高限值130139/8589mmHg轻度高血压（血压为140159/9099mmHg，为期高血压，此期机体无任何器质性病变，只是单纯高血压）中度高血压（血压为160179/100109mmHg，为期高血压，此期有左心室肥厚、心脑肾损害等器质性病变，但功能还在代偿状态）重度高血压（180/110mmHg以上，为期高血压，此期有脑出血、心力衰竭、肾功能衰竭等病变，已进入失代偿期，随时可能发生生命的危险）,一是原发性高血压（essential hypertension），占95%以上，基本上病因不明，但可以通过合理使用抗高血压药物控制血压，减小脑卒中的危险性和高血压引起心力衰竭、肾衰竭等并发症的发生率。二是继发性高血压（secondary hypertension），一般系肾脏或内分泌疾病的症状之一，或因药物所致，也可称为症状性高血压。,根据病因，高血压的分类,一、交感神经药物二、血管紧张素转换酶抑制剂三、血管紧张素II受体拮抗剂四、钙通道阻滞剂五、血管扩张药物六、利尿药物（第二节中讨论）,抗高血压药物分类（六类）,高血压发病机制与常见抗高血压药物的作用部位,知识链接高血压的治疗方式与原则,高血压治疗强调综合治疗，主要有两种方式：一是非药物治疗，即改善患者的生活方式，控制危险因素，例如戒烟（这是预防心血管疾病最有效的方式）、减轻体重、节制饮酒、限制钠盐（饮食中钠盐总量应低于6g/d）、增加体力活动、避免心理因素和环境压力；二是药物治疗，近十多年来主张采用个体化的治疗方案，以降压药物为主，这需要终身服药治疗选用抗高血压药物的原则，应考虑患者的年龄、性别、种族，以及患有其他疾病等情况，治疗的个体化，使患者得到最佳的药物治疗，以防止动脉粥样梗化，控制上述危险因子，尽量逆转靶器官的损伤，改善和维持患者的生活水平和质量，降低心血管的发病率及死亡率等，并注意抗高血压药物的相关副作用,一、交感神经类药物,（一）中枢类抗高血压药物（二）神经节阻断类药物 （三）交感神经末梢阻断类药物,（一）中枢类抗高血压药物,（一）中枢类抗高血压药物,盐酸可乐定（clonidine hydrochloride）,化学名为2,6-二氯-N-(2-咪唑-2-基)苯胺盐酸盐2,6-dichloro-N-(2-imidazolin-2-yl)aniline hydrochloride其游离碱又名可乐宁、氯压定、催压降本品为白色结晶性粉末；无臭。溶解于水或乙醇，微溶解于氯仿，几乎不溶于乙醚,本品直接激动延髓心血管中枢神经元突触后膜2受体和延髓嘴端腹外侧核咪唑啉受体I1亚型减少中枢交感神经冲动传出，抑制外周交感神经活动，降低血压由于肾血流和肾小球滤过率基本保持不变，很少发生体位性低血压本品还通过激动外周交感神经突触前膜2受体，增强其负反馈作用，减少末梢神经释放去甲肾上腺素，降低外周血管和肾血管阻力，减慢心率，降低血压,盐酸可乐定药理作用,本品口服吸收70%80%能快速分布于各器官能通过血脑屏障蓄积于脑组织组织内药物浓度比血浆中高与蛋白结合率20%40%0.51小时发挥降压作用35小时达峰值持续时间68小时半衰期为12.7（623）小时肾功能不全时延长肝脏代谢吸收量的50%肾24小时内排泄40%60%的原药约20%经肠肝循环由胆汁排出,盐酸可乐定体内代谢,本品用于治疗中、重度高血压，有青光眼的高血压患者，但不作一线用药，常与其他降压药配合作为第二、第三线治疗用药；亦可用于高血压急症本品过量的症状和体征包括低血压、心动过缓、嗜睡、烦躁、乏力、困倦、反射减低或丧失、恶心、呕吐和通气不足。过大剂量可引起可逆性心脏传导障碍或心律失常、短暂高血压。低血压时应平卧、抬高床脚、必要时静脉输液，给多巴胺升血压。高血压时静脉给呋噻米、二氮嗪、酚妥拉明或硝普钠对症治疗本品不良反应轻微，随用药过程而减轻，其最常见的有口干、昏睡、头晕、便秘、瘙痒、恶心、呕吐、荨麻疹、血管神 经 性 水 肿、头痛、乏力，戒断综合征，短暂肝功能异常等,盐酸可乐定药理作用及不良反应,甲基多巴（methyldopa）,化学名为(S)-()-甲基多巴；3-羟基-甲基-L-酪氨酸；3-羟基-N-甲基酪氨酸(S)-()- alpha-methyldopa；3-hydroxy-alpha-methyl-L-tyrosine；3-hydroxy-N-methyltyrosine v又名左多巴、左旋多巴、L-多巴本品为白色或类白色的结晶性粉末，无臭。可溶于热水，略溶于水，微溶于乙醇，极微溶解于乙醚，易溶于稀酸和稀碱。mp.300,本品在脑内可代谢为-甲基去甲肾上腺素激动中枢2受体抑制脑干肾上腺素能神经抑制对心、肾和周围血管的交感冲动输出同时作为伪神经递质，降低周围血管阻力及血浆肾素活性从而降低动脉血压本品的降压作用与可乐定相似，属于中等偏强的降压药物降压的同时伴有心率减慢、心排出量减少和外周血管阻力明显降低的症状随血压降低，血浆中去甲肾上腺素浓度降低，肾素分泌也减少进一步产生降压作用,甲基多巴药理作用,本品口服吸收约50%与血浆蛋白结合少（约20%）肝代谢产生活性代谢产物-甲基去甲肾上腺素单次口服46小时降压作用达高峰，作用持续1224小时多次口服23天降压作用达高峰，作用持续至停药后2448小时正常人半衰期为1.7小时，无尿时为3.6小时经肾排泄，吸收的70%以原形及少数代谢产物从尿排出血液或腹膜透析均可将该品除去,甲基多巴体内代谢,本品用于治疗中度高血压，也适用于肾功能不良患者的高血压是妊娠期伴有高血压患者的首选治疗药物长期使用时有一定的钠潴留，产生假性耐受性，可合用利尿药物以克服此缺点本品的不良反应较多主要是由于用药时间较长并在外周产生的多巴胺过多引起治疗初期常见的有胃肠道反应恶心、呕吐、食欲不振用药几个月可出现嗜睡、抑郁、眩晕、口干、腹胀、便秘、鼻塞、腹部不适和体位性低血压，可能有腹泻、发热、头昏、胰腺炎、皮疹、性功能障碍、泌乳等症状偶见帕金森综合征、关节痛和肌痛、心绞痛加剧、心动过缓、白细胞减少、血小板减少等最严重的是产生肝损害和黄疸等症状,甲基多巴作用与不应反应,（二）神经节阻断类药物,本类药物系指在交感和副交感神经节选择性与N1受体结合阻断递质乙酰胆碱与受体结合而导致血管舒张血压下降的药物如美卡拉明（mecamylamine）、潘必啶（pempidine）等属于位阻性的胺类或季胺类药物其降压作用强而可靠但由于对肾上腺素能神经和胆碱能神经没有选择性故副作用多，对于一般性高血压现已很少使用,（三）交感神经末梢阻断类药物,本类药物主要有利血平（reserpine）、地舍平（deserpidine）、胍乙啶（guanethidine）、胍那佐定 (guanazodine)等。利血平是第一个从萝芙木植物（Rauwolfia serpentina）根提取的有效抗高血压药物，于1918年印度首次报道地血平也是从植物中提取的，与利血平结构相比仅在11位少甲氧基与利血平作用相似的胍乙啶作用较强，主要用于中度和重度舒张压高血压以及由肾盂肾炎、肾炎及肾动脉狭窄引起的高血压由于不能通过血脑屏障，没有利血平的镇静、抑郁等症状，副作用主要为体位性低血压，血流不足等胍那佐定的作用机制系干扰交感神经末梢去甲肾上腺素的释放，同时也耗竭去甲肾上腺素的贮存，致交感神经活动降低，而导致血压下降,利血平（reserpine）,化学名为11,17-二甲氧基-18-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰)氧-育亨烷-16-甲酸甲酯11,17-dimethoxy-18-(3,4,5-trimethoxy benzoyl)oxy-yohimban-16-carboxylic acid methyl ester又名利舍平本品为白色至淡黄褐色结晶或结晶性粉末；无臭，几乎无味，遇光色渐变深。易溶于三氯甲烷，微溶于丙酮或苯，几乎不溶于水、甲醇、乙醇、乙醚。mp. 264265,本品在光和氧作用下容易发生氧化反应首先氧化生成3,4-二去氢利血平，为黄色物质，具有黄绿色荧光其次氧化生成3,4,5,6-四去氢利血平，具有蓝色荧光继续氧化则生成无荧光的褐色和黄色聚合物，所以本品应避光保存,利血平理化性质,本品能够抑制与囊泡中储存的去甲肾上腺素和多巴胺转运的Mg2+-ATP酶阻止去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺等神经递质进入神经细胞的囊泡中而被单胺氧化酶破坏失活，并使神经末梢的递质耗竭使肾上腺素能传递受阻，降低交感神经紧张，引起血管舒张，而降低血压此外，本品能进入中枢神经系统，耗竭中枢的神经递质去甲肾上腺素和5-羟色胺,利血平药理作用,本品口服后2小时达到血峰浓度能广泛分布于全身各组织能通过血脑屏障与胎盘代谢途径较为复杂，尿中含有多种分解产物如11-去甲氧利血平酸、11-去甲氧利血平、3,4,5-三甲氧基苯甲酸、3,5-二甲氧基-4-羟基苯甲酸等清除系双相的第一阶段血浆清除率平均约为4.5小时，第二阶段持续约为11.3天经研究显示，口服0.25mg放射性标记的本品96小时内约60%原药经粪便排出，10%经尿排出。,利血平体内代谢,本品用于治疗轻度至中度的早期高血压，作用缓慢、温和而持久对于严重和晚期高血压患者常与肼屈嗪，双氢氯噻嗪等合用，以增加疗效本品的构效关系研究显示16位、18位的酯基、17位的甲氧基对抗高血压活性是至关重要的将酯键水解或脱甲基，其活性均减弱或消失分子中的C、D环芳构化，其活性消失将11位或17位的甲氧基除去，仍保持活性,利血平作用,二、血管紧张素转化酶抑制剂,（一）含巯基的ACE抑制剂 （二）含双羧基的ACE抑制剂 （三）含有膦酰基的ACE抑制剂,（一）含巯基的ACE抑制剂,卡托普利（captopril）,化学名为1-(2S)-2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基)-L-脯氨酸1-(2S)-2-methyl-3-mercapto- 1-oxoprop)-L-proline又名巯甲丙脯酸、甲巯丙脯酸、开搏通本品为白色或类白色结晶性粉末；有类似蒜的特臭。易溶于甲醇、乙醇或三氯甲烷，溶于水。本品有两种晶型：一种为不稳定型，mp.8788C；另一种为稳定型，mp.105.2105.9C本品结构中有两个手性中心，为S,S-构型，用无水乙醇溶解后，测得其比旋度为 D25=-127.8；在生产过程中可出现R,S异构体，其比旋度大约为+50本品水溶液呈酸性，其羧酸的pKa1 为3.7，其巯基也显示一定弱酸性，pKa2为 9.8,本品可阻断Ang向Ang的转化，降低外周血管阻力同时减少醛固酮分泌，减少水钠潴留还通过干扰缓激肽的降解扩张外周血管，而降低血压本品口服后迅速吸收75%以上口服后15分钟起效，11.5小时达血药峰浓度，持续作用612小时。与蛋白结合为25%30%，半衰期约3小时，在肝内代谢为二硫聚合体（disulfide dimer）本品以40%50%的原药形式排泄其余的以二硫聚合体或卡托普利半胱氨酸二硫化物（captopril -cysteine disufide）形式排泄,卡托普利药理作用与体内代谢,本品用于治疗高血压可单独应用或与其他降压药合用主要不良反应有剧烈咳嗽、皮疹、瘙痒、疲乏、眩晕、恶心、味觉异常等个别人出现蛋白尿、粒细胞、中性白细胞减少等，停药后可恢复,卡托普利作用与不良反应,（二）含双羧基的ACE抑制剂,（二）含双羧基的ACE抑制剂,马来酸依那普利（enalapril maleate）,化学名为N-(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基-L-丙氨酰-L-脯氨酸(Z)-丁烯二酸盐N-(S)-1- ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl-L-alanyl-L-proline (Z)-butenedioate salt本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭。略溶于水，微溶于乙醇或丙酮，在几乎不溶于三氯甲烷。mp.143144,马来酸依那普利理化性质,本品水溶液的降解速率与pH值有关在pH=3时最稳定在室温条件，pH=3时，t90为262天，主要降解为双酮吡嗪衍生物；pH=2或5时，t90为114天，主要降解产物为双酮吡嗪衍生物（pH=2）或依那普利拉（pH=5）,本品系依那普利拉的前体药物，在体内水解成依那普利拉后抑制血管紧张素转换酶使Ang不能转换为Ang，造成全身血管舒张，引起降压本品还干扰缓激酞的降解，降低血管阻力，起降压作用本品口服被吸收约68%，食物不影响生物利用度1小时可达血峰值，半衰期约11小时本品在肝内被迅速水解为依那普利拉，3.54.5小时可达其血峰值一日口服2次，两天后，依那普利拉与血管紧张素转换酶结合达到稳态，最终半衰期延长为3035小时主要由肾脏排泄严重肾功能不全患者（肌酐清除率低于30毫升/分钟）可出现药物蓄积，本品能用血液透析法清除,马来酸依那普利药理作用与体内代谢,本品用于治疗高血压可单独应用或与其他降压药如利尿药合用常见的不良反应有眩晕、头痛、疲乏、咳嗽，均轻微而短暂本品能使血钾升高，不宜与保钾利尿药或补钾制剂合用,马来酸依那普利作用与不良反应,（三）含有膦酰基的ACE抑制剂,福辛普利钠（fosinopril sodium）,化学名为(4S)-4-环己基-1-2-甲基-1-(1-丙酰氧基)丙氧基(4-苯丁基)氧膦基乙酰-L-脯氨酸钠(4S)-4-cyclohexyl-1-2-methyl-1-(propanoyloxy)propoxy (4- phenylbutyl)phosphoryl acetyl-L-proline sodium salt本品为白色或几乎白色结晶性粉末。易溶于水和甲醇，溶于三氯甲烷。其游离酸的mp.149153,本品为福辛普利拉的前药，对ACE直接抑制作用较弱本品在肝内水解为福辛普利拉，通过后者次磷酸基团和ACE活性部位中锌离子的结合，抑制其活性主要作用有二一是使Ang不能转换为Ang，使血浆肾素活性增高，减少醛固酮分泌二是抑制缓激肽的降解，降低血管阻力，而起降压作用,福辛普利钠药理作用,本品口服由回肠吸收缓慢且不完全（约36%），生物利用度为32%36%，与血浆蛋白结合达95%，血浆半衰期1012小时，大部分（70%80%）在肠黏膜和肝脏水解为活性更强的二酸代谢产物福辛普利拉本品用于治疗高血压，可单独应用或与其他药物（如利尿药物）合用，特别适用于肝或肾功能不良患者本品的不良反应少，常见的有头痛、咳嗽、眩晕、乏力、腹泻等,福辛普利钠体内代谢与作用,血管紧张素转换酶抑制剂类抗高血压药物的构效关系,针对肾素-血管紧张素-醛固酮系统的抗高血压药物，特别是ACEI类药物1为什么ACEI多为前药？2卡托普利巯基能增强药物与ACE结合，为什么上市ACEI多数不含巯基？,案 例,1能抑制血管紧张素转化酶（ACE）的药物系含有羧基和脯氨酸结构的三肽药物，因其口服缺乏良好的生物利用度，因此，为了提高其生物利用度，常将该三肽药物中的羧基酯化而制成ACEI类药物，所以，上市的ACEI类药物多为前药。 2这是因为卡托普利巯基在增强药效同时引起皮肤发炎和味觉障碍副作用，为此，采用羧基、次磷酸代替巯基与ACE结合，可避免巯基的副作用。所以，上市ACEI多数不含巯基。,分 析,三、血管紧张素II受体拮抗剂,氯沙坦钾（losartan potassium）,化学名为2-丁基-4-氯-1-2-(1H-四唑-5-基)1,1-联苯-4-基甲基-1H-咪唑-5-甲醇单钾盐2-butyl-4-chloro-1-2-(1H-tetrazol-5-yl)1,1-biphenyl-4-ylmethyl-1H-imidazole-5-methanol monopotassium又名洛沙坦钾本品为白色至类白色粉末，溶于水、乙醇，微溶于三氯甲烷，mp.182185,本品能特异性拮抗血管紧张素受体AT1阻断循环和局部组织中Ang所致的动脉血管收缩、交感神经兴奋和压力感受其敏感性增加等效应强力和持久性地降低血压使收缩压和舒张压均下降,氯沙坦钾作用机制,本品口服吸收迅速，生物利用度为35%口服后约14%被同工酶CYP2C9和CYP3A4氧化形成EXP-3174（系一种非竞争性AT1受体拮抗剂，其作用为氯沙坦的1014倍）本品和EXP-3174达血药浓度峰值分别为1小时和34小时半衰期、血浆清除率、肾清除率分别为2.2小时和6.7小时、600毫升/分钟和50毫升/分钟、74毫升/分钟和26毫升/分钟本品及其代谢物都从尿液和粪便中排出,氯沙坦钾体内代谢,本品用于原发性高血压可单独应用或与其他降压药物如利尿药物合用不良反应有头晕、疲乏等偶见体位性低血压、腹泻、偏头痛、皮疹、失眠等,氯沙坦钾药理作用及不良反应,血管紧张素受体拮抗剂的构效关系,四、钙通道阻滞剂,（一）选择性钙通道阻滞剂 （二）非选择性钙通道阻滞剂,与许多新药的发现不同，大部分钙阻断剂在钙拮抗学说提出之前就已经被发现了，并主要由经典方法而得到的最早发现的有维拉帕米、硝苯地平、地尔硫 和哌克昔林1963年，Albrecht Fleckenstein等发现维拉帕米、普尼拉明除有冠状血管舒张作用外，还可以引起肌肉的负收缩效应（减少肌肉收缩），在一次纯属偶然机会下，他们发现钙离子对这种负面的肌肉收缩效应有拮抗作用，于是推测产生这种负收缩效应是因为药物具有阻断引起兴奋的钙离子流的作用所致1966年提出了“钙拮抗剂”一词，但由于当时研究论文是用德语写的，未能即时进行国际交流。1967年，在探讨维拉帕米和普尼拉明作用机制研讨会上，他们才提出了钙拮抗学说。,知识链接钙（通道）拮抗学说,（一）选择性钙通道阻滞剂,1.二氢吡啶类药物 2.苯并硫氮杂 类药物 3.芳烷基胺类药物,1.二氢吡啶类药物,硝苯地平（nifedipine）,化学名为2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸二甲酯2,6- dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydro-3,5- pyridine dicarboxylic acid dimethyl ester本品为黄色结晶性粉末；无臭，无味。易溶于丙酮、三氯甲烷，微溶于甲醇、乙醇，几乎不溶于水mp. 172174,本品在光照和氧化剂存在下分别生成两种氧化降解产物其中光催化反应除了将二氢吡啶芳构化以外还能将硝基转化成亚硝基。,硝苯地平理化性质,本品口服吸收完全，1小时达血浆药物浓度峰值，血浆半衰期为45小时，80%由肾脏排泄，15%由粪便排出。血浆有效浓度为110ug/ml，口服1020mg后6小时其血浆浓度仍超过有效浓度。本品经肝脏代谢物均无活性，其过程为：,硝苯地平体内代谢,本品的合成是以邻硝基苯甲醛为原料与乙酰乙酸甲酯及过量氨水在甲醇中环合制得,硝苯地平合成,本品用于轻、中、重度高血压本品的不良反应发生频率较高但一般能耐受，且随剂量的减小而变轻常见的不良反应为头晕及头痛其次有发热感，面朝红，足部水肿及液体潴留等这些实际上是广泛性的血管扩张影响本品与硝酸酯类药物合用控制心绞痛发作，有较好的耐受性与受体阻滞剂合用，有较好的耐受性和疗效，但个别患者可能诱发和加重低血压、心力衰竭和心绞痛与蛋白结合率高的药物如双香豆素类、苯妥英钠、奎尼丁、奎宁或华法林等联用，可使这些药的游离浓度常发生改变与西咪替合用，可使本品的血浆峰浓度增加注意调整剂量,硝苯地平作用与不良反应,氨氯地平（amlodipine）,化学名为() -2-(2-氨基乙氧基)甲基-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-6-甲基-3,5-吡啶二甲酸-3-乙酯-5-甲酯2-(2-aminoethoxy)methyl-4-(2-chlorophenyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridine- dicarboxylic acid-3-ethyl-5-methyl ester又名络活喜本品为白色或类白色粉末，mp. 135139。本品的马来酸盐，微溶于水，略溶于乙醇，mp.178179C,本品口服吸收良好，食物不影响吸收68小时达到峰值，生物利用度为64%与血浆蛋白结合率为97.5%消除半衰期为36小时，清除率为7ml/（kgmin）大部分在肝脏代谢为无活性的代谢物在老年人及肝功能减退者本品消除减慢消除半衰期分别延长至48小时及60小时以10%的原药和60%的代谢物由尿排出。本品用于各种类型的高血压病用于冠状动脉性心脏病缓解和防止心绞痛发作,氨氯地平体内代谢与作用,二氢吡啶类药物的构效关系,某女，41岁，患高血压病2年，按医嘱服用抗高血压药物硝苯地平。某天早上服药时，不小心将药片掉进了柚子汁水，于是她直接用柚子汁饮服了药物。结果出现眩晕、头痛、面部潮红、心动过速等副作用。作为药师，你认为发生眩晕、头痛等副作用的原因是什么？,案 例,硝苯地平属于二氢吡啶类钙拮抗类抗高血压药物，主要被肝脏细胞色素P450酶系氧化代谢，产生一系列失活代谢物。由于柚子汁中含有黄酮类和香豆素类化合物，能够抑制肠内的CYP3A4，使硝苯地平在体内的浓度增加，血管扩张作用过强，导致该患者出现眩晕、头痛、面部潮红、心动过速等副作用。这相当于硝苯地平与柚子汁的联合用药所致。,分 析,2.苯并硫氮杂 类药物,化学名为顺-(+)-5-2-(二甲胺基)乙基-2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰氧基-2,3-二氢-1,5-苯并硫氮杂 -4(5H)酮盐酸盐cis-(+)-5-2-(dimethylamino)ethyl-2-(4-methoxyphenyl)-3- (acetyl- oxy)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-one hydrochloride本品为白色或类白色的针状结晶；无臭，味苦。易溶于水、甲醇、三氯甲烷，不溶于乙醚、苯。mp.207.5212。本品构中含两个手性碳原子，具有四个立体异构体临床仅用其D-cis异构体，其D25为+98.3（c=1.002，甲醇）,盐酸地尔硫 （diltiazem hydrochloride）,盐酸地尔硫 药理作用,本品抑制冠脉血管及周围/末稍血管平滑肌细胞的钙离子内流扩张血管改善心肌缺血而达到降低血压的作用,盐酸地尔硫 体内代谢,本品口服吸收迅速完全（可达80%）有较强的首过效应，生物利用度为40%与血浆蛋白结合率为70%80%单次口服30120mg，23小时血药浓度达峰值血浆清除半衰期约3.5小时最小有效血药浓度为50-200ng/ml在体内代谢完全，其代谢主要途径为脱乙酰基、N-脱甲基和O-脱甲基化去乙酰基地尔硫 保持了原药冠状血管扩张作用的25%50%并且达到原药血药浓度的10%45%仅2%4%原药由尿液排除,盐酸地尔硫 作用与不良反应,本品用于治疗老年人高血压、室上性心律失常、心绞痛等不良反应常见为浮肿、头痛、恶心、眩晕、皮疹、无力等本品过量可导致低血压、心动过缓、心脏传导阻滞和心力衰竭等本品与受体阻滞剂合用耐受性良好与利福平合用后可以明显降低本品血浆药物浓度及疗效与西米替丁合用，可明显增加本品血药浓度峰值及药时曲线下面积,3.芳烷基胺类药物,化学名为5-(3,4-二甲氧基苯乙基)甲氨基-2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-异丙基-戊腈盐酸盐5-(3,4-dimethoxyphenethyl)methylamino-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-isopropyl valeronitrile hydrochloride本品为白色粉末；无臭。易溶于乙醇、甲醇或三氯甲烷，溶解于水，微溶于异丙醇、乙酸乙酯。mp.140144本品的化学稳定性良好，但其甲醇溶液，经紫外线照射2小时后降解50%,盐酸维拉帕米（verapamil hydrochloride）,盐酸维拉帕米药理作用,本品主要阻滞心脏Ca2+通道，抑制慢反应电活动降低舒张期自动除极化速率，减慢窦房结冲动发放频率使房室结传导减慢，其作用有剂量依赖性和频率依赖性本品对血管Ca2+通道也有阻滞作用能舒张冠脉及心肌缺血区的侧枝小动脉舒张外周血管作用弱于硝苯地平，降压和继发反射性交感兴奋较弱对心脏的负性肌力作用特别强，除Ca2+阻断通道外还能阻断-肾上腺素能受体和5-HT受体,盐酸维拉帕米体内代谢,本品口服吸收90%，有较强的首过效应生物利用度为20%35%，血浆蛋白结合率约为90%单剂口服后12小时内达峰浓度，作用持续68小时平均半衰期为2.87.4小时，在增量期可能延长长期口服（间隔6h给药至少10次）半衰期增加至4.512.0小时老年患者的半衰期可能延长其代谢物主要为N-脱甲基化合物（去甲维拉帕米，仅原药活性的20%）口服后5天内大约70%以代谢物由尿中排泄16%或更多由粪便清除，约3%4%以原型由尿排出肝功能不全患者代谢延迟，清除半衰期延长至1416小时，表观分布容积增加，血浆清除率降低至肝功能正常人的30%,本品用于原发性高血压不良反应发生率在1%10%的有：便秘、眩晕、轻度头痛、恶心、低血压、头痛、外周水肿、充血性心力衰竭、窦性心动过缓,盐酸维拉帕米作用与不良反应,本品与苯巴比妥合用，可增加本品的清除雷米封显著降低口服本品的生物利用度而西米替丁可提本口品的生物利用度本品与受体阻滞剂联合使用，可能增强对房室传导、心率和/或心脏收缩的抑制作用与血管扩张剂、血管紧张素转换酶抑制剂、利尿剂等抗高血压药合用时，降压作用叠加，应适当监测联合降压治疗的病人与胺碘酮合用可能增加心脏毒性与氟卡胺合用，可使负性肌力作用叠加，房室传导延长本品可增加卡马西平、环胞素、茶碱的血药浓度,盐酸维拉帕米药物相互作用,（二）非选择性钙通道阻滞剂,氟桂利嗪类药物主要有氟桂利嗪（flunarizine）、桂利嗪（cinnarizine）和利多氟嗪（lidoflazine）等，可用于缺血性脑缺氧引起的脑损伤和代谢异常，能增加脑血流量，减轻脑血管痉挛脑水肿普尼拉明类药物主要有普尼拉明（prenylamine）和苄普地尔（bepridil），用于心绞痛、心肌梗死及冠脉粥样硬化等,五、血管扩张剂,（一）动脉舒张类药物 （二）静脉舒张类抗高血压药物,（一）动脉舒张类药物,肼屈嗪（hydralazine）,化学名为1-肼基-2,3-二氮杂萘1-hydrazinophthalazine又名肼苯达嗪、肼苯太素、肼太嗪本品主要通过激活鸟苷酸环化酶（cGMP）增加血管平滑肌细胞内的cGMP的含量使平滑肌舒张，扩张小动脉使周围血管阻力降低，而产生降压作用长期使用可致肾素分泌增加醛固酮增加，水钠潴留，而降低效果,肼屈嗪体内代谢,本品口服吸收完全，生物利用度为50%约0.5小时开始降压，13小时达峰值半衰期为25小时血浆蛋白的结合率87%降压持续12小时静注后1020分钟生效本品主要在胃肠黏膜和肝脏中代谢为N-乙酰化、N-甲酰化、芳环羟化、氧化脱肼基生成1-羟基等代谢物再与葡萄糖醛酸结合其代谢物75%由尿排出，粪便排出8%仅1%2%以原形从尿中排出,本品用于中、重度高血压，肾型高血压及舒张压较高的患者不良反应有头痛、心悸、厌食、恶心、低血压、发热、脾大、水肿等,肼屈嗪作用与不良反应,本品与拟交感胺类药物可使本药的降压作用降低与非甾体类抗炎止痛药可使本药的降压作用减弱与普萘洛尔合用可使普萘洛尔最大血药浓度增高2倍，合用时应减少普萘洛尔剂量与呋塞米合用可使呋塞米的半衰期缩短，这是因为该药增加了肾血流量与吲哚美辛合用可使肼屈嗪的降压作用减弱,肼屈嗪药物相互作用,（二）静脉舒张类抗高血压药物,化学名为亚硝基铁氰化钠sodium nitroferricyanide本品一般以二水合物（Na2Fe(CN)5NO2H2O）存在，为粉红色结晶性粉末或鲜红色的固体或结晶，无臭，无味。易溶于水，微溶于醇本品固体对光敏感，易分解为氰化物其水溶液不稳定光照下加速分解，容易分解从褐色变为蓝色加碱金属氢氧化物（如氢氧化钾）时沉淀出氢氧化铁，生成黄血盐和硝酸钠,硝普钠（sodium nitroprusside）,本品为一种速效和短时作用的血管扩张药物其亚硝基配体为活性部分其作用为本品进入血液通过血管内皮细胞产生的一氧化氮能够松弛小动脉和静脉平滑肌直接扩张血管，减低周围血管阻力，而起降压作用但不影响子宫、十二指肠或心肌的收缩,硝普钠药理作用与体内代谢,本品静滴后几乎立即起作用并达血药浓度峰值其水平随剂量而定本品由红细胞代谢为氰化物（有毒）随后可与正铁血红蛋白生成氰化正铁血红蛋白或参与维生素B12的代谢或在肝脏内被硫氰酸生成酶代谢为硫氰酸盐（无扩张血管作用）硫氰酸盐可被肾脏代谢肾功能正常者半衰期为7天（由硫氰酸盐测定）患者肝肾功能不全，或用药超过72小时氰化物或硫氰酸盐可能发生积累使患者出现氰化物和硫氰酸盐中毒的迹象因此静滴时应当及时监控血浆中的硫氰化物浓度,硝普钠体内代谢,硝普钠作用与不良反应,本品用于高血压急症如高血压危象、高血压脑病、恶性高血压、嗜铬细胞瘤手术前后阵发性高血压等的紧急降压也用于外科麻醉期间进行控制性降压本品短期应用适量一般不发生不良反应，若出现不良反应则主要有头痛、腹痛、精神不安、恶心、呕吐、肌肉痉挛、出汗、皮疹、眩晕、发热等还可导致氰化物中毒和硫氰酸盐中毒高铁血红蛋白血症、代谢性酸中毒、甲状腺功能衰退和静脉炎等,高血压合并心功能不全、心脏扩大患者，宜用利尿药物、卡托普利、哌唑嗪等，不宜用受体阻断药物合并窦性心动过速而年龄在50岁以下患者，宜用受体阻断药物合并肾功能不良患者，宜用卡托普利、硝苯地平、甲基多巴等合并消化性溃疡患者，宜用可乐定，不用利血平合并支气管哮喘、慢性阻塞性肺部疾患者，不用受体阻断药伴有潜在性糖尿病或痛风者，不宜用噻嗪类利尿药伴有精神抑郁者，不宜用利血平或甲基多巴,知识链接根据合并症选用抗高血压药物,第二节 利尿药物,一、抑制碳酸酐酶的药物 二、抑制Na+-Cl-协转运的药物 三、抑制Na+-K+-2Cl-协转运的药物四、抑制肾小管上皮Na+通道的药物 五、抑制盐皮质激素受体的药物,肾小管运转系统及利尿药物的作用部位示意图,一、抑制碳酸酐酶的药物,乙酰唑胺（acetazolamide）,化学名为5-乙酰胺基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺5-acetamide-1,3,4-thiadiazole-2-sulfo- namide又名醋氮酰胺、醋唑磺胺本品为白色针状结晶或结晶性粉末；无臭，味微苦。略溶于沸水，微溶于水和乙醇，几乎不溶于乙醚和三氯甲烷，易溶于氨溶液。mp.258259（分解）,乙酰唑胺理化性质,本品磺酰胺基的氢离子能离解，故呈弱酸性，pKa为7.2可形成钠盐与重金属盐形成沉淀与硝酸汞试剂生成白色沉淀与硫酸酮试液生成兰绿色沉淀与乙醇和硫酸共热，则有乙酸乙酯特殊香味生成,乙酰唑胺药理作用与体内代谢,在肾脏，本品可使H+及HCO3-形成减少影响H+与Na+的交换，致Na+等离子和水的排出量增加产生利尿作用，而H+潴留，严重者可致代谢性酸中毒在眼部，本品可使房水生成减少、眼压下降但对正常眼压基本无影响本品口服吸收良好服药后0.5小时产生作用2小时达高峰持续作用时间12小时,本品的合成是以硫酸肼为原料与硫氰酸铵反应生成双硫脲再与次磷酸钙在盐酸溶液中加热得噻二唑衍生物再经醋酐乙酰化生成乙酰化物然后经氧化氯化反应、氨解反应即可制得,乙酰唑胺合成,乙酰唑胺作用与不良反应,本品于1953年上市，系第一个非汞利尿药物用于治疗青光眼、轻度心源性水肿但对肾脏性及肝性水肿无效，亦用于治疗脑水肿和消化性溃疡病治疗脑水肿0.25g/次，每天二次或三次，早餐后用药效果佳不良反应有代谢性酸中毒、低血钾、麻痹感、胃肠道混乱、嗜睡、皮疹、糖尿和惊厥等由于其脂溶性低，眼内分布较少若口服需用较大剂量（10002000毫克）才有效但此时抑制非眼组织的碳酸酐酶会产生严重的全身不良反应，如多尿、胃肠不适和疲劳，部分患者发生肾结石，故本品采取局部用药,二、抑制Na+-Cl-协转运的药物,苯并噻嗪类利尿药物 非苯并噻嗪类利尿药物,苯并噻嗪类利尿药,非苯并噻嗪类利尿药,氢氯噻嗪（hydrochlorothiazide）,化学名为6-氯-3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物6-chloro-3,4- dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide-1,1-dioxide本品为白色结晶性粉末；无臭，味微苦，有特异的微臭。易溶于丙酮，微溶于乙醇，不溶于水、三氯甲烷、乙醚，易溶于碱性溶液如NaOH溶液、氨溶液、正丁胺在胃液和肠液中，前者溶解度为1.0810-3g/100ml，后者为1.0910-3g/100ml。mp. 265273（分解）,本品的固体在室温和干燥条件下稳定即室温贮存5年，未见发生显著降解加热至230，2小时仅见颜色略变黄色其他物理性质无显著变化对日光稳定但不能在强光下暴晒,氢氯噻嗪理化性质,本品口服吸收迅速但不完全，进食能增加吸收量可能与延长药物在小肠的滞留时间有关口服2小时起作用, 达峰时间为4小时 作用持续时间为612小时半衰期为15小时本品很少被代谢，主要以原形由肾小管排泄本品用于各种水肿及高血压病长期服用时应适当补充钾盐,氢氯噻嗪体内代谢与作用,苯并噻嗪类利尿药物的构效关系,三、抑制Na+-K+-2Cl-协转运的药物,呋塞米（furosemide）,化学名为2-(2-呋喃甲基)氨基-5-(氨磺酰基)-4-氯苯甲酸2-(2-furanylmethyl) amino-5-(aminosulfonyl)-4-chlorobenzoic acid又名速尿、利尿磺胺本品为白色或类白色结晶粉末；无臭无味。溶于丙酮、甲醇，略溶于乙醇、乙醚、三氯甲烷，不溶于水，可溶于碱性溶液中。mp.206210（分解）。具有酸性，其pKa 3.9,呋塞米药理作用,本品抑制肾小管髓袢厚壁段对NaCl的主动重吸收使管腔内Na+、Cl-浓度升高而髓质间液Na+、Cl-浓度降低导致水、Na+、Cl-排泄增多，起利尿作用由于Na+重吸收减少，远端小管Na+浓度升高，促进Na+-K+和Na+-H+交换增加，K+和H+排出增多另外，过抑制基底膜外侧存在与Na-K ATP酶而减少Na+、Cl-的重吸收，促进远端小管分泌K,本品口服吸收60%70%，进食减慢吸收但不影响吸收率及其疗效与血浆蛋白结合率为91%97%口服和静脉后作用开始、达峰、持续时间分别为0.51小时和5分钟、12小时和0.331小时、68小时和2小时半衰期有个体差异如正常人为0.51小时无尿患者延长至75155分钟肝肾功能同时严重受损者延长至1120小时新生儿为48小时本品88%以原形经肾脏排泄12%经肝脏代谢由胆汁排泄肾功能受损者经肝脏代谢增多本品17.8%21.3%与葡萄糖醛酸结合大约有1.9%代谢为2-氯-4-氨基-5-羧基苯磺酰胺,呋塞米体内代谢,本品用于治疗（1）水肿性疾病：包括心脏性水肿、肾性水肿、肝硬变腹水、功能障碍或血管障碍所引起的周围性水肿，其利尿作用迅速、强大，特别是对其他利尿药物效果不佳时。静脉给药可治疗肺水肿和脑水肿（2）高血压：在高血压的阶梯疗法中，不作为治疗原发性高血压的首选药物，但当噻嗪类药物疗效不佳，尤其当伴有肾功能不全或出现高血压危象时，本类药物尤为适用（3）预防急性肾功能衰竭：用于各种原因导致肾脏血流灌注不足，例如失水、休克、中毒、麻醉意外以及循环功能不全等本品通过抑制亨氏袢对Ca2、Mg2的重吸收而增加Ca2、Mg2排泄，短期用药能增加尿酸排泄，而长期用药则可引起高尿酸血症。本品常见不良反应与水、电解质紊乱有关特别是大剂量或长期应用时，如体位性低血压、休克、低钾血症、低氯血症、低氯性碱中毒、低钠血症、低钙血症以及与此有关的口渴、乏力、肌肉酸痛、心律失常等。耳鸣、听力障碍多见于大剂量静脉快速注射时,呋塞米作用与不良反应,呋塞米的利尿作用比氢氯噻嗪强，但临床上氢氯噻嗪成了基础降压药物，而不是呋塞米。为此，氢氯噻嗪经常与钙拮抗剂、ACEI、ARB等联用。但有时氢氯噻嗪也与同类的螺内酯联用。作为药师，1.你能解释氢氯噻嗪成了基础降压药物的原因吗？2.为什么氢氯噻嗪能够与螺内酯联用？,案 例,1.呋塞米不仅有排泄Na+和Cl-的作用，还有排泄K+、Ca2+、Mg2+和CO32-的作用，作用强而快，对水电解质平衡有较大的影响。氢氯噻嗪排除Cl-和HCO3-均衡，不易引起酸碱平衡混乱，不引起体位性低血压，对于抗高血压药物，它能增加药效而减少体液潴留副作用，因此氢氯噻嗪成了基础降压药物。 2.氢氯噻嗪不良反应为低血钾，而螺内酯的副作用是高血钾症，所以有时二者联用。,分 析,依他尼酸（etacrynic acid）,化学名为2,3-二氯-4-(2-亚甲基丁酰)苯氧基乙酸2,3-dichloro-4-(2-methyl- enebutyryl) phenoxyaceticacid又名利尿酸本品为白色结晶粉末，无臭，味微苦涩。易溶于乙醚、乙醇或冰醋酸，不溶于水。mp.121125,本品含有、-不饱和酮结构在水溶液中不稳定加氢氧化钠试液煮沸支