AECOPD与激素治疗

,1,AECOPD与糖皮质激素治疗进展解读2014GOLD指南的更新 南昌大学第二附属医院 况九龙教授,2,3,指南是如何进行修改的？,4,删除,插入,数据更改,增加新的文献,语句修改,目 录,5,AECOPD严重程度的评判,AECOPD住院的管理,AECOPD治疗的选择,AECOPD与糖皮质激素的治疗,全身糖皮质激素存在的问题,吸入糖皮质激素的应用,COPD急性加重定义,6,ATS/ERS,在疾病的自然进程中患者出现：呼吸困难咳嗽,痰改变,需要更改治疗,COPD急性加重严重程度分类急性加重严重程度,轻度中度重度,增加常用药物剂量可以控制需要全身激素或抗生素治疗需要住院或在急诊科评估,7,急性加重的严重程度,8,不能采用肺炎的严重程度评估困难和争议大无标准制定,ATS/ERS,I型急性加重 ：在家治疗II型急性加重 ：住院治疗,III型急性加重 ：特殊治疗ICU,9,基于气流限制程度的COPD严重度评估恶化或新症状持续时间既往加重的次数（总/住院）共存疾病目前治疗方案既往机械通气,COPD急性加重的评估病史,体征动用辅助呼吸肌肉矛盾胸壁运动中央型紫绀恶化或新出现外周水肿血液动力学不稳定意识状态恶化,增加严重COPD加重的危险因素,10,意识改变,过去12m内至少3次急性加重BMI20kg/m2,症状或生命体征发生明显改变,并存疾病（特别是缺血性心脏病、CHF、,肺炎、糖尿病或肝或肾功能衰竭）活动能力受限社会支持差,严重COPD（FEV150%）LTOT,目 录,11,AECOPD严重程度的评判,AECOPD住院的管理,AECOPD治疗的选择,AECOPD与糖皮质激素的治疗,全身糖皮质激素存在的问题,吸入糖皮质激素的应用,COPD急性加重住院指征,12,症状明显加重如静息下呼吸困难,严重的基础COPD,新出现体征（如紫绀、外周水肿）对初始药物治疗失败的急性加重,严重共存疾病（如心衰或新出现心律失常）频繁的急性加重者老龄,家庭治疗困难者,非生命威胁严重加重者管理,13,症状严重评估，血气、胸片氧疗及系列动脉血气测定支气管舒张剂,口服或静脉糖皮质激素如细菌感染抗菌药物治疗NIPPV,总是：,监测液体平衡和营养,考虑皮下肝素或低分子肝素,发现并治疗相关的情况（如心衰、心律失常）密切监测患者状况,目 录,14,AECOPD严重程度的评判,AECOPD住院的管理,AECOPD治疗的选择,AECOPD与糖皮质激素的治疗,全身糖皮质激素存在的问题,吸入糖皮质激素的应用,住院患者管理的治疗措施,15,呼吸支持氧疗,通气支持无创有创,药物治疗,支气管舒张剂糖皮质激素抗菌药物辅助治疗,16,P42插入：,在AECOPD雾化吸入镁,辅助沙丁胺醇治疗，对FEV1无效,参考文献568：Edwards L et al. Thorax 2013:338,17,P43插入：,如果是住院的AECOPD患者，,存在：深静脉血栓和肺栓塞风险,措施：应加强预防血栓的措施,参考文献：,570：Eur Respir J 2010 572: Ann Intern Med.2011,573: Chest.2012 574: Respir Res 2013,575: BMJ 2013B 576: BMJ 2013 577: BMJ 2013,目 录,18,AECOPD严重程度的评判,AECOPD住院的管理,AECOPD治疗的选择,AECOPD与糖皮质激素的治疗,全身糖皮质激素存在的问题,吸入糖皮质激素的应用,GOLD 2014指南推荐,糖皮质激素治疗AECOPD（A）：,缩短恢复时间和住院时间,改善肺功能和低氧血症,降低早期复燃,减少治疗失败风险,糖皮质激素治疗AECOPD剂量和疗程推荐（D）：,强的松30-40mg/d，10-14d,全身给药或单独雾化吸入BUD,20,P42删除和插入,删除：强的松30-40mg/日，连续10-14d（D）,插入：推荐强的松40mg/日，5d（B）,参考文献567：Leuppi JD et al. JAMA2013:2223,治疗失败 In RR,21,3210-1,30,60,120,240,480,初始SCS剂量（mg PE/d）,全身激素可减少AECOPD治疗失败率低剂量80mg PE/d ：050（0.34， 072）,高剂量80mg PE/d ：0.65（0.48，0.87）Cheng T et al.2012 Blackwell Publishing Ltd,FEV1改善（L）,全身激素改善AECOPD肺功能,22,30,60,120,240,480,初始SCS剂量（mg PE/d）,0.30.20.10.0-1,低剂量9.0,存活 死亡平均血糖 7.7 9.1血糖增加1mmol/L，死亡率增加10%,12,31,151050,25212016,3530,血糖6Baker EH et al. Thorax.2006:284,FEV1 ml,38,血糖对COPD肺功能的影响,不吸烟,戒烟,正在吸烟,所有,*,*,*,*,残存,100,0,-100,-200,-300-400,-500,血糖48-88mg/dl血糖89-94mg/dl血糖95-101mg/dl,血糖102-305mg/dl,Walter RE et al. Am J Respir Crit Care Med.2003:911,39,20,入院前激素用量 mg/d,20,入院前激素累积量 mg,100-700,700,住院激素累积量 mg,100-700,700,Guinea J et al.Clin Microbiol Infect.2010:870,激素累计量增加IPA的发病率IPA,非IPA,49,43.4,2,49,41.5,1.9,18.8,77.3,50.5,5.9,2.7,43,10.7,2.1,56.5,24.7,0,10,20,30,40,50,807060,90,累及生存率,40,0,0 20 40Guinea J et al.Clin Microbiol Infect.2010:870,60,80,100,120,COPD合并曲霉感染的死亡率1.00.8未感染0.60.4感染IPA0.2,住院天数,41,曲霉,支气管,肺泡肺实质,肺梗死,吸入,纤毛运动,COPD,吸烟感染肺血管,+,AM吞噬曲霉孢子肿胀杀死曲霉清除,ROS,中性粒细胞ROS溶酶,NK细胞内源性肺免疫功能,激素抑制,Guinea J et al.Clin Microbiol Infect.2010:870,全身激素增加COPD合并IPA的机制Th1/Th2,全身激素对神经精神的影响,42,激惹,焦虑/抑郁,兴奋/反应过激,躁狂,Fardet et al. British Journal of Dermatology. 2007: 142,口服激素应用增加心脑血管事件危险,43,OR1.25,OR1.48,*,*,*,*,*,*,*,口服激素组 n=50656对照组 n=50656,每天口服剂量,口服累积剂量,Souverein PC et al. Heart. 2004: 859,全身激素的应用增加PE的发病率,44,31-365dOR（95%CI）,365dOR（95%CI）,30mg,诊断PE时 1-30d用的剂量 OR（95%CI）,4.5（2.3-8.9）4.7（2.7-7.4）,6.0（4.0-8.9）,8.2（2.5-26.7）,2.3（1.6-3.2）3.8（3.3-5.9）,5.3（4.4-6.7）,9.9（4.4-22.4）,1.3（0.8-2.3）3.6（1.7-6.9）,4.3（1.1-23.3）,Stuijver DJF et al. Chest. 2013,45,COPD患者骨质疏松发生率骨质疏松T评分2.5,GOLD III,GOLD IV,GOLD IIHiromi OT et al. COPD. 2012:332,46,0.25,0.50,1,5,15,30,70,口服激素增加COPD患者脊椎骨折多发脊椎骨折口服激素或正华法林治疗11.4（1.92-67.6）FEV130% 8.24（1.23-55.5）LTOT2年 4.74（0.82-27.5）脊椎骨折FEV130% 7.52（1.77-32）口服激素或正华法林治疗6.0（1.89-19.0）年龄75岁 2.93（1.01-8.47）,Hiromi OT et al. COPD. 2012:332,47,0,0.5,1,2,3,5,COPD患者正在使用口服激素与心脑血管事件的风险总心脑血管事件1.68（1.57-1.80）缺血性心脏疾病事件1.28（1.06-1.55）心力衰竭3.03（2.69-3.40）卒中/TIA0.81（0.71-0.93）,Hiromi OT et al. COPD. 2012:332,目 录,48,AECOPD严重程度的评判,AECOPD住院的管理,AECOPD治疗的选择,AECOPD与糖皮质激素的治疗,全身糖皮质激素存在的问题,吸入糖皮质激素的应用,两种糖皮质激素受体特性比较,49,占10-25%,占75-90%,解离常数,239nM,解离常数,19.5nM,非经典途径快速起效,高浓度GS分子嵌入细胞膜细胞膜理化作用干扰阳离子循环ATP炎症反应,控制气道炎症，快速起效,GS与细胞膜特殊位点结合非基因血管效应占75-90%神经元外解离常数单胺转运蛋白19.5nM去甲肾上腺素气道血流性,GS与细胞膜受体结合细胞膜离子通道Ca2+通道K+通道ATP转化神经元放电细胞活性,吸入糖皮质激素对哮喘气道血管效应影响,51,1min,1h,数天,数周,数月,非基因效应高灌注,基因效应高灌注高通透性水肿白细胞募集血管形成,Horvath G et al.Eur Respir J 2006:172,国内吸入布地奈德治疗AECOPD研究,研究者周新2004,例数60,严重度分级严重AECOPD,吸入BUD剂量/日6mg,泼尼松龙剂量mg/日30mg,疗效判断指标症状肺功能血气,基线平均PaO263.8-67.1,基线平均PaCO253.8-55.1,基线平均pH7.38-7.41,基线平均肺功能FEV10.75-0.86L,不良事件SC高血糖胃不适,谢艳萍2007,54,无,8mg,40mg,肺功能血气,-,-,-,-,SC,高血糖39%胃溃疡,28%,陈怡2007钱朝霞2010,9692,无无,8mg3/6mg,80mgx3+40mgx480mg=6mg,症状肺功能血气症状肺功能血气,7859.6-61.5,6554.1-55.1,-,FEV151%FEV142.65-44.52%,高血糖BUD声嘶高血糖高血压胃不适口腔念珠菌,52,国外吸入布地奈德治疗AECOPD研究,不良事件SC高血糖SC高血糖,研究者Morice1996Maltais2002Mirici2003,例数1919944,严重度分级无无中重度,吸入BUD剂量/日4mg8mg8mg,泼尼松龙剂量mg/日30mg60mg40mg,疗效判断指标肺功能血气肺功能血气肺功能血气,基线平均PaO2-63-6542.68-44.65,基线平均PaCO2-43-4440.08-45.23,基线平均pH-7.41-7.427.36-7.41,基线平均肺功能-FEV135.3-39.6%PEFR32.9-34.3%,Gunen2007,159,无,8mg,40mg,肺功能血气,49.1-52.4,46.8-51.4,7.41,FEV1,35.3-39.6%,高血糖,53,Gunen H et al. Eur Respir J .2007: 660Maltais F et al. Am J Respir Crit Care Med. 2002: 698,A. Mirici, et al. Clin Drug Invest 2003: 55,吸入BUD改善AECOPD的氧分压,40,706560555045,54,基础值,24h,72h,7天,10天,PaO2 mmHg AECOPD共159例BUD 1500g+ 沙丁胺醇2.5mg+IB 0.5mg/ qid强的松龙40mg qd+ 沙丁胺醇2.5mg+IB 0.5mg/ qid沙丁胺醇2.5mg+IB 0.5mg/ qid,Gunen H et al. Eur Respir J .2007: 660,血糖 mg/dL,55,基础值,24h,72h,7天,10天,Gunen H et al. Eur Respir J .2007: 660,全身激素明显增加血糖水平AECOPD共159例BUD 1500g+ 沙丁胺醇2.5mg+IB 0.5mg/ qid强的松龙40mg qd+ 沙丁胺醇2.5mg+IB 0.5mg/ qid沙丁胺醇2.5mg+IB 0.5mg/ qid,FEV1改善率%,56,治疗后24h,治疗后72h,治疗后7天,布地奈德8mg吸入治疗FEV1改善我国多中心、随机、双盲、双模拟平行对照研究BUD 2mg+ 特布他林5mg/q6h特布他林5mgq6h+甲强龙40mg ivqd特布他林5mg/q6h,FEV1 (%，正常预测值),75,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,单剂量布地奈德3小时快速改善FEV1布地奈德1600 g,安慰剂,P7.35,PaO245