杨犇麻醉药与中枢神经系统药物的相互作用

麻醉药与中枢神经系统药物的相互作用,中枢神经部分递质及其受体,去甲肾上腺素（NA）：作用于中枢神经系统内的、受体，提高中枢兴奋性的输入。多巴胺（DA）：作用于中枢多巴胺受体，调节大脑对运动的控制（锥体外系运动）、情感思维（精神分裂症）、神经内分泌（调控垂体激素的分泌）。5-羟色胺（5-HT）：作用中枢5-羟色胺受体，参与心血管活动、觉醒-睡眠周期、痛觉、精神情感活动和下丘脑-垂体的神经内分泌活动调节。乙酰胆碱（Ach）：作用中枢Ach受体（90%M受体，10%N受体），参与觉醒、学习、记忆和运动（锥体外系）调节。注：中枢神经系统内，DA和Ach均参与椎体外系运动的调节，是人类调节椎体外系运动的平衡系统，相互制约，可以正确的协调人体的躯体运动，当平衡系统失调则会导致严重的神经系统疾患，使人体的躯体运动失去协调性。 ACh系统控制躯体运动 平衡 DA系统控制躯体运动Ach功能亢进，则DA系统减弱，躯体运动失调，导致椎体外系反应，包括帕金森综合征、静坐不能、急性肌张力障碍等，临床麻醉中使用氟哌利多导致的椎体外系反应可以使用抗胆碱药东莨菪碱缓解症状。DA功能亢进，则Ach系统减弱，躯体运动失调，导致亨廷顿舞蹈症状。,去甲肾上腺素能神经末梢递质合成、储存、释放和代谢示意图,抗抑郁药,抑郁症的单胺假说：抑郁症被认为与中枢单胺类递质5-HT、NA、DA功能不足密切相关。抗抑郁药的作用机制：主要通过提高中枢单胺递质（包括NA、5-HT、DA）的功能达到治疗的目的。其中5-HT（5-羟色胺）的合成、释放、代谢过程与NA、DA类似，合成原料为色氨酸,抗抑郁药的分类：一、单胺氧化酶抑制剂（MAOIs） ：代表药物包括异烟肼、异丙肼，可用于治疗肺结核，经典的MAOIs还包括苯乙肼、反苯环丙胺、异卡波明、司来吉兰等。二、三环类抗抑郁药（TCAs）：代表药包括丙米嗪、阿米替林、氯丙米嗪、多塞平等。三、NA再摄取抑制剂（NARIs）：代表药物包括地昔帕明、马普替林、去甲替林、普罗替林、阿莫沙平等。,单胺氧化酶抑制剂,单胺氧化酶（MAO）：存在于神经末梢胞质线粒体膜上，可降解去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺、酪氨酸，减少中枢神经系统内的兴奋性单胺类递质。单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）的抗抑郁机制：MAOIs抑制中枢神经末梢MAO，使单胺类递质分解减少，从而增强单胺递质功能，发挥抗抑郁作用。 NAMAOIs MAO 灭活 DA 5-HT,抑制活性,单胺氧化酶抑制剂与麻醉药的相互作用,1、MAOIs与拟交感神经药物的使用：因MAOIs可引起神经末梢内大量去甲肾上腺素的蓄积，伍用间接作用的拟交感神经药（如麻黄素、间羟胺等）后，可引起体内蓄积的去甲肾上腺素释放，造成剧烈的肾上腺素能反应，甚至引起高血压危象反应。所以，临床上应避免伍用这两类药物，对兼有直接和间接作用的多巴胺也相对禁忌。MAOI与直接作用的拟交感神经药（如肾上腺素、去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、甲氧胺、苯肾上腺素等）伍用则较为安全，只是有时会引起作用时间的延长。问：为什么只是间接作用的拟交感神经药物可以引起高血压危象？ 麻黄素、间羟胺的缩血管机制包括较弱的直接作用、受体。 促进神经末梢内去甲肾上腺素的释放。2、 MAOIs与哌替啶间的相互作用可引起两型严重的不良反应： 型：呈现兴奋性反应，病人表现为突发的激动、谵妄、头疼、低血压或高血压、肌挛缩、高热和惊厥，甚至出现昏迷和死亡。造成此反应的原因为哌替啶阻断了突触前膜对5-羟色胺的摄取，从而增强了MAOIs升高脑内5-羟色胺浓度的效应，而且哌替啶分解后生成的具有致惊厥作用的代谢物去甲哌替啶也参与了这一反应。 型：呈现抑制性反应，病人可出现呼吸抑制、心血管虚脱或昏迷。此反应尤为凶险，主要原因为MAOIs对肝内代谢哌替啶的N-脱甲基酶的抑制，使哌替啶在体内大量堆积。个别报道称MAOI与吗啡或喷他左辛（pentazocin）伍用时也有类似不良反应的发生，但目前大多数学者认为，除哌替啶外，其他阿片类镇痛药与MAOI伍用仍较安全。（现代麻醉学第三版）3、过去人们一直主张术前应停用MAOI 23周。新近的观点则认为，只要做好认真的术前准备，服用MAOIs的病人即使术前不停药，仍能以较小的风险接受麻醉，尤其在新型MAOI问世后，服用该药病人的麻醉风险更是显著降低。,利血平,利血平：作用于去甲肾上腺素转运体，抑制NA进入囊泡贮存，使NA游离于神经细胞末梢胞质内，为胞质内线粒体膜上的单胺氧化酶降解，故称为NA递质耗竭剂。利血平可消耗体内儿茶酚胺的储存，使服用该药的病人对麻醉药的心血管抑制作用非常敏感，术中很容易发生血压下降和心率减慢，故需特别警惕。采用椎管内阻滞麻醉时，低血压反应则更为普遍，且程度也较为严重。一旦服用利血平的病人在手术中出现低血压，在选用药物治疗时应格外慎重。若使用直接作用的拟交感神经药（如肾上腺素、去甲肾上腺素等），可发生增敏效应和引起血压骤升，而使用间接作用的拟交感神经药（如麻黄素）升压效应却往往并不明显。有人推荐使用甲氧明进行治疗，小剂量分次给药，每次0.25mg，以提升血压至满意水平。,NA,去甲肾上腺素转运体,NA,利血平,-,MAO,VMA,（3-甲氧-4-羟扁桃酸）无活性物质,三环类抗抑郁药（TCAs）,TCAs抗抑郁机制：TCAs主要阻断NA和5-HT递质的再摄取，从而使突触间隙的递质浓度升高，促进突触传递兴奋性信号的输入而发挥抗抑郁作用。TCAs可阻断M受体，具有中枢和外周双重抗胆碱作用。,三环类抗抑郁药与麻醉药的相互作用,TCAs可增强肾上腺素、去甲肾上腺素等拟交感神经药的反应性，容易导致病人出现高血压和心律紊乱等反应，甚至可引起中风和死亡。长期服用TCAs的病人应避免使用具有拟交感神经作用的药物，如必须使用这些药物，应酌情减量。一旦发生高血压危象，应给予受体阻滞药或血管扩张药治疗。据报道，TCAs与氯胺酮、潘库溴铵等具有拟交感神经作用的药物伍用也能发生升压反应和心脏毒性反应。TCAs可阻断M受体，具有中枢和外周双重抗胆碱作用，当围手术期与其他具有抗胆碱能（东莨菪碱，阿托品）作用的药物伍用时，可增强其抗胆碱能效应，使患者在术后出现意识模糊、定向障碍、幻觉和谵妄等“中枢性抗胆碱综合征”的表现。应减少东莨菪碱的用量或者选用无中枢作用的抗胆碱药，后马托品、甲溴东莨菪碱或格隆溴铵。,NA再摄取抑制剂,NA再摄取抑制剂（NARIs)也属于三环类抗抑郁药，不同之处是，NA载摄取抑制剂可选择性的抑制突触前膜对NA的再摄取，而不抑制对5-HT的摄取，故NARIs与麻醉药的相互作用于TCAs相似。,抗精神病药,精神分裂症的DA系统功能亢进假说：（事实依据）增强DA神经递质活性药物（如左旋多巴）可加重精神分裂症症状或诱发精神分裂症。减少DA合成的药物，如酪氨酸羟化酶抑制剂-甲基酪氨酸能增强抗精神病药物的疗效。多数抗精神病药物阻断中枢DA2受体。精神病患者尸检表明中枢DA受体数目增加。抗精神病药物的作用机制：阻断中枢DA受体，从而阻断DA系统通路。,抗精神病药的分类,吩噻嗪类：代表药包括氯丙嗪、异丙嗪、奋乃静等。丁酰苯类：代表药包括氟哌啶醇、氟哌利多等。其他抗精神病药：氯氮平，我国许多地区治疗精神分裂症的首选药。,吩噻嗪类与麻醉药的相互作用,吩噻嗪类阻断中枢DA受体，达到治疗精神分裂症的疗效，同时吩噻嗪类药物还可以阻断-受体、M受体，固应用广泛，同时副作用也较多1、吩噻嗪类同时阻断DA受体、M受体，当打破中枢内DA和Ach的平衡时，中枢Ach功能亢进，出现锥体外系反应，包括帕金森综合征、静坐不能、急性肌张力障碍，停用症状可消失，在临床麻醉中也可以使用抗胆碱药物（东莨菪碱）缓解，部分患者出现Ach功能相对减弱，表现出与帕金森反应相反的症状，四肢舞蹈样运动、吸允-舔舌-咀嚼三联征，此时使用抗胆碱药物反而加重症状。所以使用吩噻嗪类药物的患者，在围术期出现以上症状时，应加以区分，判断出DA-Ach平衡失调方向，正确使用抗胆碱药物，否则会加重患者症状，甚至导致致命的危险。2、由于吩噻嗪类药物的M受体阻断作用，术前可以不使用抗胆碱药物或者使用无中枢作用的抗胆碱药物，尤其是老年病人。3、吩噻嗪类药具有外周性和中性枢双重抗肾上腺素能效应，不仅可引起机体血压的降低，而且还能阻断受体激动药的升压效应。一旦术中发生低血压，应在积极补液的基础上选用适量的受体激动药去甲肾上腺素或去氧肾上腺素提升血压，但不能使用肾上腺素。因为肾上腺素兼有和受体双重激动作用，而吩噻嗪类药物，尤其氯丙嗪和甲硫达嗪可选择性阻断作用而强化肾上腺素的作用，所以使用肾上腺素不但不能升高血压，反而可因血管扩张造成血压的进一步下降。,丁酰苯类与麻醉药的相互作用,酰苯类药与吩噻嗪类药化学结构完全不同，但是药理作用类似，DA阻断作用较强，-受体阻断轻，丁酰苯类药物可诱发锥体外系反应，但这种副作用可被其他并用的麻醉药或肌肉松弛药等药物所掩盖，待后者的作用消失后才明显地表现出来。锥体外系反应可使用东莨菪碱缓解。氟哌利多肌注和静注起效时间几乎相同，维持时间约6h，作用时间比芬太尼和哌替啶时间长，在临床麻醉中第二次重复给药一般仅追加芬太尼或哌替啶，避免氟哌利多蓄积出现不良反应。,氯氮平,氯氮平属于苯二氮卓类，称为不典型抗精神病药，是目前我国许多地区的首选药物，可以特异性的阻断控制精神、情绪的DA受体，而对控制锥体外系的DA受体几乎没有阻断作用，不良反应少，安全有效。,小结,作用于中枢神经系统药物十分复杂，大多数的药物机制并不是确定的，但是可以明确的是几乎所有的药物都是通过作用于特殊受体而产生药理作用的，除了部分全身麻醉药（吸入类）和酒精，中枢神经系统的递质及受体也是多样的，除了上述的递质受体外，还包括-氨基丁酸-GABA受体组合，GABA受体是苯二氮卓类（力月西）、巴比妥类（苯巴比妥）、丙泊酚、依托咪酯、氟马西尼等药物的作用靶点；组胺-H受体组合，H1受体阻断药可在临床产生镇静作用；阿片肽-阿片受体(、)组合。今天阐述的部分中枢系统药物与麻醉药的相互作用，主要是药物配伍使用后可能出现的剧烈血流动力学改变以及精神系统的改变，影响患者的生命安全。,药物的相互作用,抗抑郁药MAOIs:异烟肼、异丙肼、苯乙肼、反苯环丙胺、异卡波明、司来