胃癌热灌注化疗进展

胃癌的热灌注化疗研究进展,中山大学附属第一医院胃肠胰外科宋 武,腹膜种植是胃癌的复发主要转移方式,韩国学者Yoo2000多例胃癌术后腹膜种植转移是最常见的复发方式，占（45.9%），浆膜浸润和腹腔淋巴结转移是高危因素日本学者Moriguchi500例胃癌患者腹膜播散转移占（31.5%），浆膜浸润和Borrmann 型为高危因素Bando对1,297例胃癌患者的回顾性研究表明，胃癌术后腹腔种植转移是胃癌术后常见的复发形式（32.5%） ；是导致胃癌患者术后死亡的重要原因之一,Am J Surg. 1999; 178(3): 256-262,Surg Oncol. 1992; 1(5): 341-346 ; Br J Surg. 2000; 87(2): 236-242.,14,000例,Yonemura Y. 1998.,腹膜是胃癌的主要转移复发部位,1. 腹膜“乳斑”(milky spots),胃癌腹膜转移机理,2. 腹膜“微孔”(stomatas),肿瘤细胞的粘附作用,P43 Fig,68C,胃癌术后腹膜种植机理“种子-土壤”学说,种子：游离癌细胞(free cancer cells, FCC)土壤手术等创伤使腹膜下间皮组织裸露血凝块等残留物有利于癌细胞生长纤维素包裹癌细胞有利其着床增殖纤维细胞产生HGF等促进癌细胞生长,宿主与微环境,微环境(to be/not to be),种子,土壤,肿瘤细胞诱陷假说（Tumor cell entrapment hypothesis),外科根治术,淋巴管切断,损伤的组织间质,血管切断,腹腔内FCC,纤维素沉着,炎性细胞,生长因子,FCC种植,创面愈合,Sugarbaker等2003年提出的胃癌种植机制,Sugarbaker, et al. Seminars in Surgical Oncology 2003; 21:233248,围手术期腹膜微环境变化与腹膜损伤,正 常,FCC(-),异 常,FCC(+),光 镜,扫描电镜,腹膜转移肿瘤大体分型, 日本胃癌研究会大体分型法 根据腹膜转移肿瘤的分布分为 3 级 P1 腹膜转移灶局限在横结肠以上； P2 全腹腔散布少量可计数的腹膜转移灶； P3 全腹腔散布着难以计数的腹膜转移灶,腹膜转移灶级（5cm）,Sugarbaker大体分型法腹膜癌症指数（peritoneal cancer index, PCI),分区0. 腹中区1. 右上腹区2. 上腹区3. 左上腹区4. 左中腹区5. 左下腹区6. 盆腔区7. 右下腹区8. 右中腹区9. 近端空肠10. 远端空肠11. 近端回肠12. 远端回肠,肿瘤大小,肿瘤大小评分LS0 肉眼（）LS1 5 cm,PCI总分是13个腹腔盆腔区域的病灶大小记分之和,PCI13者生存率与PCI13者间差异显著（p0.0107）,胃癌腹膜转移：研究最多， FCC是根源,FCC是种植的主要原因（种子），阳性者5年生存率仅7.1% Fujimoto等报告236例胃癌患者，FCC阳性率33% ，与浸润深度关系 Nakagawa S et al. Gastric Cancer. 2007;10(1):29-34. 陈峻青等中国实用外科杂志，1996，16(1)：616-7 Fujimoto T，Oncology. 2002;62(3):201-8.,t2：侵犯浆膜下层，t3：穿透浆膜层，t4：侵犯周围脏器,FCC的影响因素, 胃壁浸润深度和浆膜浸润范围 Mikami Y.：按浸润深度腹腔FCC检出率 T1/T2 - ( - )；T3-17.7%；T4-75% Kaibara N.：按胃浆膜侵犯范围面积（S） S 20cm2 72%,腹膜转移疗效不佳,手术难以彻底切除血浆-腹膜屏障腹腔内给药分布不均匀多药耐药克隆形成常规诊断方法难以早期发现,间皮细胞,间皮细胞小孔,不连续基底膜,膈肌,淋巴管,腹膜的基本组成,腹膜的结构示意图,腹膜-血浆屏障（peritoneal-plasma barrier, PPB）,由血管内成份、血管内皮细胞、间质组织、网膜间皮细胞和腹膜腔内液体组成水和分子量小于2000的溶质能通过PPB，化疗药物等大分子物质难以通过PPB,血源性药物很难通过腹膜屏障进入腹膜腔,胃癌腹膜转移治疗, 手术治疗 术中腹腔内温热化疗(IPHC) 术后早期腹腔内化疗(EPIC) 其它治疗(免疫治疗等),Tumour biol,2001,22:318-322,腹腔热灌注化疗的发展,最早上世纪30年代Meigs等人对卵巢癌的研究此后，研究者们对长期未获重视的腹腔化疗（单独或手术后）以及腹腔内免疫治疗展开了研究，并获得了较好的临床疗效Spratt 最早设计并应用了第1个原始腹腔热灌注装置，1980年文献报道一例患者采用腹腔热灌注治疗治疗腹膜假性黏液瘤伴腹水，减瘤术后，灌注2.5L林格氏液，1.5小时后升至42 ，注射化疗药物， 8天后重复一次。Meigs JV. Tumors of the female pelvic organs. New York: McMillan; 1934.Ceelen WP, Hyperthermic intraperitoneal chemoperfusion in the treatment of locally advanced intra-abdominal cancer. Br J Surg 2000;87:1006-15Spratt1.Clinical Delivery System for Intraperitoneal Hyperthermic Chemotherapy. Cancer Res 1980; 40:256-260,CHPPC机理-1,细胞水平:激活溶酶体,破坏胞浆、胞膜直接导致S期或M 期细胞死亡,组织水平: 干扰糖无氧酵解，造成酸性环境癌组织散热下降/微小血管栓塞,造成癌细胞 癌细胞缺氧酸中毒营养障碍,肿瘤变性坏死增加抗癌药的渗透力，甚至穿透至腹膜或浆膜下层的癌细胞,分子水平: 癌细胞膜上的蛋白质变性使得多分子复合物如受体、转导或转 录酶等功能失调干扰蛋白质的合成,使腹腔内抗癌药物的浓度数倍甚至上百倍于体循环浓度，可直接杀灭腹腔内游离癌细胞和微小病灶，同时可减少或避免全身毒副作用。,CHPPC机理-2,温热可提高肿瘤细胞对某些化疗药的敏感性，由此产生的效果不是单纯的累加作用而是倍增关系。例如在43条件下肿瘤细胞对MMC的摄取量可增加值78%，药物的细胞毒作用从30%提高到50%左右。,Masunaga认为，热疗可干扰癌基因对细胞摄取和排出化疗药物的调控能力，造成热疗后癌细胞内化疗药物排出减少，蓄积浓度增加 Teicher研究表明，在相同的时间、浓度条件下，43条件下丝裂霉素的抗肿瘤活性是37条件下的40倍 热疗可抑制细胞DNA、RNA及蛋白质的合成增加了化疗药物对细胞的杀伤效应,CHPPC作用机制-化疗增敏,Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004; 60(2): 570-577,Cancer Lett.1994; 82(1): 17-25,化疗增敏在相同时间、浓度下，5-FU，DDP，THP进行CHPP， 癌细胞凋亡率明显高于单纯热疗与单纯化疗之和,4042:增敏作用 1+1=2 4345:协同作用 1+12,CHOI EK, et al. Hyperthermia. 2003，19(4)：431-443 EHLERS E M，et alJ Cancer Res Clin Oncol，2002，128(2) OTHMAN T，et alPharmacology，2001，62(4)：208-212,（1+12）,HIPEC的作用机制-化疗增敏,大容量灌注能使化疗液充分与腹腔内脏器肌肤摸接触，通过机械冲刷作用，可直接清除腹腔内游离癌细胞。并经过小于15m超微过滤器将癌细胞过滤清除，使其不能再进入腹腔。,CHPPC机理-3,腹腔热灌注化疗作用机制,将含化疗药物液体、恒温充盈到腹腔、维持一 定的时间（恒温浸泡腹腔）针对性预防和治疗腹腔种植转移,对胃癌伴腹膜转移患者进行腹膜切除术及HIPEC治疗预后在所有来源腹膜癌中是最差的！,胃癌伴腹膜转移患者中位生存期仅为6个月，5年生存率为零，全身姑息性化疗并不能提高患者生存率！,Takashi Fujimura. World J. Surg. 18, 150-155, 1994.,胃癌腹膜种植的严酷现状,Franco Roviello. Treatment of peritoneal carcinomatosis with cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy: State of the art and future developments. Surgical Oncology 20 (2011) e38-e54.,Stewart 4th JH, Intraperitoneal hyperthermic chemotherapy for peritoneal surface malignancy: current status and future directions. Ann Surg Oncol 2005;12:765-77.,结果： 生存率 1年 2年 3年 HIPEC组22例 95% 89% 68% 常温灌注组18例 81% 75% 51% 单纯手术组18例 43% 23% 23%,Fujimura等对58例胃癌术后分为三组进行对照研究,HIPEC组：术后HIPEC+DDP300mg/m2、MMC30mg/m2 化疗,灌注液盐水4L加热到4142 常温组： 术后腹腔化疗 手术组： 仅行手术治疗,Takashi Fujimura. World J. Surg. 18, 150-155, 1994.,结论：HIPEC能明显提高胃癌1、2、3年生存期,Takashi Fujimura. World J. Surg. 18, 150-155, 1994.,胃癌预防性热灌注化疗的应用研究,FCC(+)患者(39)根治性手术后生存率比较,Kaibara N. Nippon Geka Gakkai Zasshi.1996;97(4):308-311.,Kaibara等报告234例进展期胃癌患者：,胃癌预防性热灌注化疗的应用研究,胃癌预防性热灌注化疗的应用研究,胃癌预防性热灌注化疗的应用研究,台湾的研究报道：把浆膜侵犯胃癌患者随机单纯手术和手术加热灌注化疗5年生存率单纯手术对比手术加热灌注化疗分别为10.7% and 43.9% 3年无瘤生存时间分别28.87% 和66.03% 并不增加并发症,J Chin Med Assoc. 2013 Aug;76(8):425-31,多个由日韩学者主导的研究（包括两个随机对照临床研究）中，HIPEC作为术后预防性或辅助性治疗的作用值得肯定,Roviello F,.Treatment of peritoneal carcinomatosis by cytoreductive surgery and intraperitoneal hyperthermic chemoperfusion (IHCP): postoperative outcome and risk factors for morbidity. World J Surg 2006;30:2033-40.,手术+HIPEC治疗方式较单纯手术治疗能显著降低腹膜复发率及提高5年生存率。考虑到胃源性腹膜癌预后较差，因此，对于胃癌伴腹膜转移患者行手术治疗后，理应行HIPEC治疗，以防止腹膜癌复发,HIPEC在胃癌腹膜种植治疗性的研究,胃癌腹膜种植治疗性腹腔热灌注的研究,Gill回顾性分析分别评估CRS和CRS+IHPC后患者的生存预后，结果显示两组患者的中位存活时间分别为7.9个月和15个月 Yang等将68例胃癌合并腹膜转移的患者随机CRS组，n=34）和（CRS+IHPC，n=34），结果CRS组平均生存期仅为6.5个月，CRS+HIPEC组生存期明显延长达11个月（P=0.046） Fujimoto等报道48例晚期胃癌接受手术联合IHPC治疗，以18例接受单纯手术作为对照组，结果显示，与对照组相比，48例接受IHPC治疗者存活期明显延长,Ann Surg Oncol. 2011 Jun;18(6):1575-81,1年及5年生存率分别为43%和11%,Yonemura等报道85例胃癌伴腹膜转移患者接受CRS联合HIPEC治疗：,然而，也有研究结果与此相悖,Yonemura Y,. Effects of intraoperative chemohyperthermia in patients with gastric cancer with peritoneal dissemination. Surgery 1996;119:437-44. Shen P. Cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy for peritoneal surface malignancy: overview and rationale. Curr Probl Cancer 2009;33:125-41,胃癌腹膜种植治疗性腹腔热灌注的研究,减瘤手术（cytoreductive surgery, CRS）之后施行IHPC能明显提高患者生存期和生存率,胃癌腹膜种植治疗性腹腔热灌注的研究,腹膜有无种植生存率显著性差异，但是HIPEC并不能提高生存率Am J Surg. 2013 Oct 21,胃癌腹膜种植治疗性腹腔热灌注的研究,II 临床研究表明：单纯灌注及化疗并不能提高OS辅助CRS才能够有效提高生存质量,Acta Oncol. 2013 May;52(4):824-30.,胃癌腹膜种植治疗性腹腔热灌注的研究,日本等几篇RCT胃癌研究表明:必须辅助CRS才能够有效提高生存率但手术本身有一定的风险、并发症、死亡率同时要考虑原发病灶的处理 结论:慎重有选择的胃癌CRS加腹腔热灌注化疗的手术患者才可获益,Gastroenterol Res Pract. 2012, J Surg Oncol. 2012 Aug 1;106(2):197-203,腹腔热灌注化疗能延长胃癌患者生存期,Benefits of hyperthermic intraperitoneal chemotherapy for patients with serosal invasion in gastric cancer: a meta-analysis of the randomized controlled trials .BMC Cancer 2012, 12:526,HIPEC在胃癌腹膜种植的研究,Meta分析,Da-Zhi Xu, Meta-analysis of intraperitoneal chemotherapy for gastric cancer.World J Gastroenterol 2004;10(18):2727-2730,HIPEC在胃癌腹膜种植的研究,Meta分析,腹腔热灌注化疗能延长胃癌患者生存期,Tristan D A Systematic Review and Meta-analysis of the Randomized Controlled Trials on Adjuvant Intraperitoneal Chemotherapy for Resectable Gastric Cancer.Annals of Surgical Oncology 2007.14(10):27022713,Meta分析,腹腔热灌注化疗能延长胃癌患者生存期，不增加并发症,HIPEC在胃癌腹膜种植的研究,腹腔热灌注化疗治疗胃癌恶性腹水,胃癌恶性腹水是期胃癌的表现之一，几乎都是胃癌腹膜种植转移造成，大多患者腹水中可以检测到FCC减轻肿瘤负荷，抑制肿瘤分泌恶性腹水，从而达到治疗恶性腹水、改善患者生存质量、延长其生存期的目的短期内消除恶性腹水,腹腔热灌注化疗治疗胃癌恶性腹水,Cui等报道 19例患者腹水全部消失，2例部分缓解，有效率高达100%，应用BR-TRG-型体腔热灌注治疗系统对32例恶性腹水的患者施行IHPC Garofalo等应用腹腔镜辅助IHPC治疗14例恶性腹水 效果满意,Oncol Rep. 2012; 28(4):1325-1331,Eur J Surg Oncol. 2006; 32(6): 682-685.,A 旨在预防胃癌腹膜复发，联合HIPEC治疗的积极措施是必要的,且不增加并发症，可提高进展期胃癌 5年生存率约10-15%B 伴浆膜浸润胃癌患者腹腔热灌注化疗可以防止腹膜复发，提高进展期胃癌患者的长期生存率C 对于明显腹膜种植的患者要严格掌握适应症，要考虑原发与腹膜转移的处理，综合考虑患者的情况，选择合适的患者CRSHIPEC或有益于患者D 胃癌晚期腹水采用腹腔热灌注化疗有利于改善患者的短期生存质量有效率90%以上 （治疗）,HIPEC在胃癌腹膜转移应用的结论,传统认为胃癌腹膜转移癌患者只能接受姑息治疗的观念需要转变。尽管我们目前尚缺乏足够的临床试验证据，但是HIPEC必将会成为治疗胃癌腹膜癌的新标准！,胃癌腹腔热灌注化疗药物的选择,腹腔肿瘤穿透力强、药物与热疗有协同作用、腹膜刺激性较小的药物 Hahn等研究显示环磷酰胺、MMC、DDP、5-FU、多柔比星等在温度高于41条件下的抗癌作用明显增强 化疗药物的剂量目前暂未有统一的标准，原则上以静脉用量为标准,穿透深度5mm腹膜转移灶，只适用于直径2-3mm的肿瘤，腹腔热灌注化疗并不能杀死所有胃癌细胞 还需依赖外科手术切除，CRS仍然为肿瘤治疗的主要手段，主要对象:游离癌细胞和微转移灶，而对已存在腹膜转移者，应尽量减瘤 腹水治疗后的维持时间及能够改善症状的时间,影响 HIPEC 效果的因素,Yutaka Yonemura，Recent advances in the treatment of peritoneal dissemination of gastrointestinal cancers by nucleoside antimetabolites. Cancer Sci | January 2007 , 98 (1 ):1118 Fujimoto S. Relation between clinical and histologic outcome of intraperitoneal hyperthermic perfusion for patients with gastric cancer and peritoneal metastasis. Oncology 1993; 50: 33843,HIPEC的操作技术尚缺乏统一认识药物的选择与药代动力学相关的问题仍待解决，腹