妊娠期急性脂肪肝

妊娠期急性脂肪肝, . ,张奇12351050,妊娠期急性脂肪肝，又称急性黄色肝萎缩，最早在1940年由Sheehan报道，是一种临床上少见的产科危急重症，起病急，病情凶险，严重危及母儿生命安全。对AFLP认识的不断提高、肝衰竭救治技术的进步以及多学科、多专业的密切合作是此类患者死亡率下降的主要原因。AFLP是引起妊娠期急性肝功能衰竭的重要原因之一，发病率为1/7,0001/20,000，多发生于妊娠晚期，平均发病孕龄在3536周，也有在妊娠23周发病的报道。该病具体的病因及发病机制尚不清楚，其病理特点是短期内肝细胞大量微囊泡脂肪浸润，无炎症或坏死改变，肝小叶结构正常。由于患者初期仅有恶心、乏力、全身不适等非特异性症状，易被产科医师及患者忽视。然而，本病病情变化迅速，患者短时间内即可出现肝功能衰竭、进行性黄疸、凝血功能障碍、急性肾功能衰竭，甚至死亡。因此，产科医师必须熟悉本病的临床特点，做到早期诊断、及时终止妊娠并积极给予对症支持综合治疗，以降低AFLP的母儿死亡率,Acute fatty liver of pregnancy,2 / 12,AFLP的病因不明，由于AFLP发生于妊娠晚期，且只有终止妊娠才有痊愈的希望，故推测妊娠引起的激素变化。使脂肪酸代谢发生障碍，致游离脂肪酸堆积在肝细胞和肾、胰、脑等其他脏器，由于造成多脏器损害。近年来已有多例复发病例和其子代有遗传缺陷报道，故有人提出可能是先天遗传性疾病。此外病毒感染、中毒、药物（如四环素）、营养不良、妊娠期高血压疾病等多因素对线粒体脂肪酸氧化的损害作用可能也有关。,1,病因及发病机制,3 / 12,常规染色光镜观察的典型所见是：肝细胞肿胀而苍白，可呈气球样变，细胞浆内有小至中等空泡，直径212m，散在于核周，无细胞核移位。电镜观察细胞浆内可见有或无包膜的大小不等的空泡及线粒体膜通透性改变所导致的多形性肿大。,2,病理,4 / 12,AFLP发生在妊娠28-40周，多见于妊娠35周左右的初产妇，妊娠期高血压疾病、双胎和男胎较易发生。起病初期仅有持续性恶心、呕吐、乏力、上腹痛或头痛，数天至1周出现黄疸且进行性加深，常无瘙痒。腹痛可局限于右上腹，也可呈弥散性。常有高血压、蛋白尿、水肿，少数人有一过性多尿和烦渴，如不分娩病情继续进展，出现凝血功能障碍（皮肤瘀点、瘀斑、消化道出血、齿酿出血等)、低血糖、意识障碍、精神症状及肝昏迷、尿少、无尿和肾功能衰竭，常于短期内死亡。AFLP时死产、死胎、早产及产后出血多见。少数病人还可出现胰腺炎和低蛋白血症。,3,临床表现,5 / 12,AFLP时死产、死胎、早产及产后出血多见。少数病人还可出现胰腺炎和低蛋白血症。,4,并发症,6 / 12,1.实验室检查血常规，外周血白细胞计数升高，可达（15.030.0）109/L，出现中毒颗粒，并见幼红细胞和嗜碱性点彩红细胞；血小板计数减少，外周血涂片可见肥大血小板。血清总胆红素中度或重度升高,以直接胆红素为主,一般不超过200mol/L；血转氨酶轻度或中度升高，ALT不超过300U/L，有酶胆分离现象；血碱性磷酸酶明显升高；血清白蛋白偏低，脂蛋白升高。血糖可降至正常值的l/31/2，是AFLP的一个显著特征；血氨升高，出现肝性脑病时可高达正常值的10倍。凝血酶原时间和部分凝血活酶时间延长，纤维蛋白原降低。血尿酸、肌酐和尿素氮均升高。尤其是尿酸的增高程度与肾功能不成比例，有时高尿酸血症可在AFLP临床发作前就存在。尿蛋白阳性，尿胆红素阴性。尿胆红素阴性是较重要的诊断之一，但尿胆红素阳性不能排除AFLP,5-1,检查,7 / 12,2.其他辅助检查影像学检查： B超见肝区的弥漫性高密度区，回声强弱不均，呈雪花状，有典型的脂肪肝波形。CT及MRI检查可显示肝内多余的脂肪，肝实质呈均匀一致的密度减低。病理学检查： 是确诊AFLP的惟一方法，可在B超定位下行肝穿刺活检。光镜观察 肝组织学的典型改变为肝小叶结构正常，肝细胞弥漫性、微滴性脂肪变性，肝细胞肿大，以小叶中央静脉附近的肝细胞多见；胞质内散在脂肪空泡，胞核仍位于细胞中央，结构不变；可见胆汁淤积，无炎性细胞浸润。HE染色下，肝细胞呈气球样变，是本病最早的形态学改变，肝窦内可见嗜酸性小体。如肝细胞受损严重，则出现明显的坏死和炎症反应。电镜检查 电镜下可见线粒体明显肿大，出现破裂、疏松和嵴减少，并见类结晶包涵体。滑面和粗面内质网、高尔基体内充满脂质而膨胀。,5-2,检查,8 / 12,AFLP发病初期临床表现无特异性，使早期诊断有一定困难。诊断除依据病史、临床特点外，辅助检查是最主要的依据，确诊则依赖于病理学检查。然而，对疑似AFLP的患者，早期诊断、及时终止妊娠是改善母儿结局的关键。肝穿刺活检不仅有出血风险，且需等待较长时间得到结果，故不推荐。近期相关文献报道的Swansea标准具有较大的应用前景，其诊断AFLP的敏感度和特异度为100%和57%，对肝细胞脂肪变性的阳性预测值为85%，阴性预测值为100%。Swansea诊断标准如下：（1）呕吐。（2）腹痛。（3）多尿/烦渴。（4）脑病。（5）胆红素升高（14 mol/L）。（6）低血糖（340 mol/L）。（8）白细胞增多（11109/L）。（9）超声下可见腹水或“亮肝”。（10）ALT或AST升高（42 U/L）。（11）血氨升高（47 mol/L）。（12）肾损害（肌酐150 mol/L）。（13）凝血异常（PT14 s或APTT34 s）。（14）肝活检提示微囊泡脂肪变。在无其他疾病可以解释的情况下，符合上述6项或6项以上指标即可确诊。对于疑似AFLP的患者，最迫切的需要是早期诊断，Swansea标准正符合这种需求，可在不进行肝活检的情况下，快速预测患者是否存在肝细胞脂肪变性，且具有较高的阳性及阴性预测值。迄今为止，国际上仍没有可靠的指标来准确区分AFLP与某些疾病如HELLP综合征。因此，Knight等建议将Swansea标准作为客观指标诊断AFLP，便于今后国内外有关AFLP的研究之间诊断标准具有一致性，从而研究结果具有可比性。,6-1,诊断,9 / 12,近期相关文献报道的Swansea标准具有较大的应用前景，其诊断AFLP的敏感度和特异度为100%和57%，对肝细胞脂肪变性的阳性预测值为85%，阴性预测值为100%。Swansea诊断标准如下：（1）呕吐。（2）腹痛。（3）多尿/烦渴。（4）脑病。（5）胆红素升高（14 mol/L）。（6）低血糖（340 mol/L）。（8）白细胞增多（11109/L）。（9）超声下可见腹水或“亮肝”。（10）ALT或AST升高（42 U/L）。（11）血氨升高（47 mol/L）。（12）肾损害（肌酐150 mol/L）。（13）凝血异常（PT14 s或APTT34 s）。（14）肝活检提示微囊泡脂肪变。,6-2,诊断,10 / 12,在无其他疾病可以解释的情况下，符合上述6项或6项以上指标即可确诊。对于疑似AFLP的患者，最迫切的需要是早期诊断，Swansea标准正符合这种需求，可在不进行肝活检的情况下，快速预测患者是否存在肝细胞脂肪变性，且具有较高的阳性及阴性预测值。迄今为止，国际上仍没有可靠的指标来准确区分AFLP与某些疾病如HELLP综合征。因此，Knight等建议将Swansea标准作为客观指标诊断AFLP，便于今后国内外有关AFLP的研究之间诊断标准具有一致性，从而研究结果具有可比性。,6-3,诊断,11 / 12,AFLP多发生于妊娠晚期，病情严重程度不同，且可与妊娠晚期其他疾病同时存在，需要与子痫前期、HELLP综合征、急性病毒性肝炎及妊娠期肝内胆汁淤积症进行鉴别诊断。,7-1,鉴别诊断,12 / 12,（1）子痫前期：部分AFLP患者可有子痫前期的症状，表现为高血压、水肿及右上腹疼痛等，但子痫前期起病较AFLP缓慢，无进行性黄疸及低血糖，以高血压、蛋白尿及抽搐为特点。（2）HELLP综合征：是妊娠期高血压疾病的严重并发症，以溶血、转氨酶升高及血小板降低为特点。凝血酶原时间、活化部分凝血酶时间及纤维蛋白原正常，很少发生DIC，无低血糖且意识障碍较少发生。（3）急性病毒性肝炎：容易鉴别，患者血清病毒学指标阳性，转氨酶显著升高，可1000 U/L。（4）妊娠期肝内胆汁淤积症：以皮肤瘙痒、肝功能异常、血清总胆汁酸水平升高为特点，无明显腹痛、恶心、呕吐、肝肾功能衰竭或凝血功能障碍，无全身多脏器损害，患者预后好，终止妊娠后皮肤瘙痒及肝功能异常可迅速恢复。,7-2,鉴别诊断,13 / 12,妊娠期急性脂肪肝的治疗包括4个方面：监护病人、稳定病情、娩出胎儿和支持疗法。母亲和胎儿均需进行监护。因为胎儿的情况可能急剧恶化，要持续进行胎心监护直至分娩。胎儿轮廓有时可以帮助诊断胎儿是否受累。重症妊娠期急性脂肪肝病人应人ICU治疗而且可能需要行有创血流动力学监护。应经常复查实验室指标。,8-1,治疗,14 / 12,稳定病情包括：当存在意识迟钝时维持气道通畅和足够的通气量；维持血管内容量I正常；纠正电解质紊乱；静脉给予葡萄糖以治疗低血糖；输人红细胞、血小板和新鲜冰冻血浆以纠正血液学和凝血功能异常。如果合并先兆子痫，应静脉给子硫酸镁，偶尔也需用肼屈嗪。如有明显的肾功能损害，要降低硫酸镁的维持用量。,8-2,治疗,15 / 12,一旦病人的病情稳定下来，要尽早实施分娩，因为这是改善病情的最终方法。通常采用剖宫产，因为这是最快的方法，手术前应纠正凝血障碍。但是，如果病人宫颈条件利于引产，而且没有胎儿受累的表现，可以尝试阴道分娩。这可避免在有凝血障碍和腹水的情况下进行腹部手术的危险，并减少了麻醉的需要。剖官产的麻醉选择还有争论，如果凝血异常已纠正可采用传导阻滞麻醉。否则可采用全麻，但要注意避免使用有肝毒性或经肝脏代谢的药物。,8-3,治疗,16 / 12,娩出胎儿后、病人需要支持治疗，直至多器官系统功能衰竭恢复。避免高蛋白摄人，营养支持以葡萄糖为主，以降低含氮废物负荷直到肝功能改善。这可以通过静脉输人也可经胃管给入，应每l2小时复查血糖以防发生低血糖。为减少肠道细菌产氨，每l2小时口服乳果糖2030g(3045ml）导泻，然后继续给药以达到每天排24次软便.或者也可口服新霉素，每6小时0.51.0g。虽然新霉素吸收很少，但仍有少量进人血流，要注意避免达到致肾毒性的而药浓度。口服构椽酸镁可以降低肠道停留时问，进一步减少氨吸收。,8-4,治疗,17 / 12,最佳的液体和电解质治疗很关键，尤其是有严重肾损害、尿崩症或腹水时。尿崩症可用醋酸去氨加压素（desmopressin acetate）治疗直到缓解。应给予维生素K以帮助患者恢复凝血功能，