药物代谢动力学简介

药物代谢动力学简介,化学分析测试中心 孙玉明,什么是药物代谢动力学?,药物与机体的相互作用 药物对机体的作用：药效学和毒理学机体对药物的作用：药代动力学,吸收 Absorption 代谢 Metabolism分布 Distribution 排泄 Excretion,药物代谢动力学定义：定量研究药物（包括外来化学物质）在生物体内吸收、分布、排泄和代谢（简称体内过程）规律的一门学科。,与医学及其他学科的关系,在临床及药物治疗学中的应用,药效、毒性,剂量,血药浓度,药物代谢动力学主要研究成就之一就是根据数学模型，预测药物血药浓度变化规律，进而指导临床给药方案(dosage regiment)的制定或对某些药理现象做出准确的解析。,临床药理学的重要分支临床药代动力学,与医学及其他学科的关系,在临床及药物治疗学中的应用,临床药代动力学,临床给药方案的制定,治疗药物监测（therapeutic drug monitoring, TDM）,药物相互作用,人类遗传基因变异可能影响人体对药物的反应，出现新的研究领域遗传药理学（pharmacogenetics）,羟化代谢，S-甲基化代谢和乙酰化代谢,遗传多态性genetic polymorphism,与医学及其他学科的关系,在临床及药物治疗学中的应用,遗传多态性 genetic polymorphism,口服奥美拉唑后奥美拉唑及其5-羟基化代谢物的药时曲线,药物,不同的剂型,相同的药效,？,进行药动学和药效学评价,与医学及其他学科的关系,在药剂中的应用,体内滞留时间短的药物,控释或缓释制剂,减少给药次数方便病人服药,与医学及其他学科的关系,药物化学,环境科学,工业毒理学,农药研究,食品科学,法医学,军事毒理学,药物体内转运,药物在体内过程,药物跨膜转运及其影响因素,转运载体,孔道,蛋白质,小分子化合物的通道，如水分子、尿素等,药物跨膜转运及其影响因素,药物的跨膜转运方式,被动扩散,大多数的药物依据脂溶性顺浓度梯度,特点：,1）顺浓度梯度，与浓度梯度呈正比，无需能量,Fick定律：转运速率,2）膜对转运药物无选择性，只与P有关,3）无饱和现象,4）无竞争性抑制作用,药物的脂溶性,药物跨膜转运及其影响因素,离子化程度（ionization）,取决于,膜两侧pH,药物的pKa,药物的离子化程度,药物的转运方向,Henderson-Hasseslbalch方程：,酸性药物：AH=A-+H+,碱性药物：B+H+=BH+,药物跨膜转运及其影响因素,具有不同pKa值的化合物在胃肠道中的吸收位置不同,酸性药物,碱性药物,不同的酸性药物的非离子型百分数与体系的pH值关系,药物跨膜转运及其影响因素,药物的跨膜转运方式,孔道转运（filtration through pores）,水和某些电解质等可以通过这些孔道转运,与药物的分子结构和大小有关,转运速率主要取决于相应组织的血流速率以及生物膜的性质，而与脂溶性和pH的梯度关系不大,脑等特殊组织，由于毛细管内皮细胞紧密联接，缺乏孔道转运,药物跨膜转运及其影响因素,药物的跨膜转运方式,特殊转运过程（specialized transport process),葡萄糖、氨基酸和嘧啶碱等,载体转运(carrier-mediated transport),受体介导的转运（receptor-mediated transport）,需要能量,转运速率有饱和性,对物质转运存在化学和立体选择性,同类物质往往能竞争同一载体, 产生相互拮抗作用,逆浓度梯度,药物跨膜转运及其影响因素,药物的跨膜转运方式,特殊转运过程（specialized transport process),P-糖蛋白转运（p-glycoprotein）机制,多肽转运机制,类肽(oligopeptide)转运载体,氨基酸转运载体,葡萄糖转运载体,有机酸转运系统,易化扩散 （facilitate diffusion）,胞饮(pinocytosis),药物的吸收,吸收是指药物从给药部位进入血液循环的过程,药物在胃肠道中吸收,口服给药是常用的给药方式，也是安全、方便和经济的方式,药物的吸收通常与吸收表面积、血流速率、药物与吸收表面接触时间长短以及药物浓度有关,pH值约为0.91.5,药物的吸收,药物在胃肠道中吸收,胃的吸收表面积1 m2，,血流速率只有150 ml/min,胃排空时间为3-4h，药物停留时间短,胃不是主要吸收部位,长约4米，药物滞留时间长,环形皱褶、绒毛和微绒毛的结构特征,吸收面积，达200 m2左右,血流速率丰富(1000 ml/min),pH值为28,小肠是主要吸收部位,药物的吸收,药物在胃肠道中吸收,小肠,药物的吸收,药物肠跨膜转运机制,400nm,影响药物吸收的因素,1）药物和剂型,2） 胃肠排空作用,3） 首过效应,4） 肠上皮的外排机制,5） 疾病,6） 药物相互作用,Rule-of-5 (世界药物索引),研究药物在胃肠道中常用的方法,1）在体回肠灌流法,2）肠外翻囊法,3） Caco-2细胞模型,经典的房室模型理论,药物在体内过程,药物在体内的处置过程复杂,影响因素多,建立数学模型,血药浓度与时间的关系,体外预测、筛选和评价,房室模型(compartment model)及其动力学特征,房室模型理论从速度论的角度出发，建立一个数学模型来模拟机体，它将整个机体视为一个系统，并将该系统按动力学特性划分为若干个房室（compartment），把机体看成是由若干个房室组成的一个完整的系统，称之为房室模型（compartment model）。,房室模型(compartment model)及其动力学特征,房室不代表解剖学上的任何组织或器官,房室划分具有抽象性和主观随意性,与体内各组织器官的生理解剖学特性（如血流量、膜通透性等）有一定的联系,房室模型(compartment model)及其动力学特征,房室模型(compartment model)及其动力学特征,静脉给药 A：一室模型；B：二室模型,房室模型的判别和选择,房室模型(compartment model)及其动力学特征,房室模型的判别和选择,常用的判别标准有三个：,残差平方和（Re）,拟合度r2,AIC（Akaikes Information Criterion）值,AIC=NlnRe+2P,房室模型(compartment model)及其动力学特征,房室模型的动力学特征,在应用房室模型研究药物的动力学特征时，最常采用的方法是把机体表述为由一些房室组成的系统，并假定药物在各房室间的转运速率以及药物从房室中消除的速度均符合一级反应动力学。,dx/dt = kx,因此其动力学过程属于线性动力学，故房室模型又称线性房室模型，只适合于描述属于线性动力学药物的体内过程。,常用的药代动力学参数,吸收速率常数ka,达峰时间Tmax,达峰浓度Cmax,典型的药代动力学时间曲线,1. 达峰时间和达峰浓度,服用不同制剂后的药时曲线,2. 表观分布容积Vd Vd=X0/C,表观分布容积是指药物在体内达到动态平衡时，体内药量与血药浓度相互关系的一个比例常数，其本身不代表真实的容积，因此无直接的生理学意义，主要反映药物在体内分布广窄的程度，其单位为L或L/kg,3. 消除速率常数ke和消除半衰期t1/2,Ke是药物从体内消除的一个速率常数，而消除半衰期是指血药浓度下降一半所需的时间，两者都是反映药物从体内消除速度的常数，,t1/2=0.693/ke,是评价药物吸收程度的一个重要指标，常被用于评价药物的吸收程度,4. 血药浓度-时间曲线下面AUC,梯形法计算,是指在单位时间内，从体内消除的药物的表观分布容积数，其单位为L/h或L/h/kg.,5. 清除率CL,CL=keV,V=X0/C,CL=keX0/C,CL=keV,生物利用度是指药物经血管外给药后，药物被吸收进入血液循环的速度和程度的一种量度，它是评价药物吸收程度的重要指标。,6. 生物利用度F,绝对生物利用度,相对生物利用度,一室模型药代动力学参数,单剂量静脉给药药动学,体内药量变化符合微分方程