抗糖尿病药物合成进展.doc

抗糖尿病药物合成进展摘要：糖尿病是一种病因复杂的慢性疾病，严重威胁着人体健康，其患病率呈逐年上升趋势，治疗糖尿病已成为全球性的重大公共卫生问题。研究者不断开发研制新型、有效、安全的治疗药物，现研究的抗糖尿病化合物主要分为化学合成类药物包括胰岛素增敏剂、胰岛素促分泌素、肠促胰岛素、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂、-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛淀粉样多肽类似物，以及一些对天然活性物质改性的药物。本文就目前开发的抗糖尿病化合物进行了分类，简单阐述了其作用机制与合成方法，并提出今后抗糖尿病药物研究发展趋势。关键词：糖尿病；降糖药；合成；机理Synthesis and Advances in Anti-diabetes DrugsAbstract:As a chronic disease, diabetes threatens human health seriously. The prevalence of diabetes is increasing annually, and the treatment of diabetes has become a major global public health problem.Researchers develop new, effective and safe therapeutic drugs constantly, the synthetic antidiabetic drugs includes insulin sensitizers, insulin secretagogues, incretins,sodium - glucose co-transporter 2 inhibitors, -glucosidase inhibitors, amylin analogs and some of the natural active substances modified drugs. In this paper, the current study of anti-diabetic compounds were classified, and briefly described its mechanism of action and synthesis methods, put forward the development trend of the future anti-diabetic drug research .Keywords: diabetes; hypoglycemic drugs; syntheses；mechanism1.引言糖尿病是一种内分泌代谢性型疾病，由体内胰岛素绝对或相对不足所致。近年来，糖尿病的患病率逐年增加，2015年全球患糖尿病的人口约为4.15亿，预计2040年将会增至6.42亿1。如果不能积极有效地对糖尿病进行治疗，极易引发诸多威胁糖尿病病人的生命安全的并发症，因此，研制出安全、高效抗糖尿病药物来维持正常人体血糖水平对于预防糖尿病及其并发症意义重大。1.1糖尿病分类临床上将糖尿病划分为两类，一类是I型糖尿病，另一类型糖尿病。前者为胰岛素依赖型，是胰岛细胞受到破坏，血浆胰岛素水平低于正常值从而导致高血糖的疾病类型。这类糖尿病约占所有糖尿病患者10%，其治疗只能依赖于外源性胰岛素，抗病药物研究方向是研发给药方便、安全有效的胰岛素制剂及替代品2；后者为非胰岛素依赖型，是由于胰岛素分泌相对缺乏及胰岛素作用环节不健全所致血糖升高的疾病类型3。这类疾病的特征是胰岛细胞功能恶化，肝脏、骨骼肌、脂肪组织对胰岛素的敏感性逐渐降低。目前，大部分糖尿病患者为型糖尿病，占全世界总糖尿病病例的90以上4。对于II 型糖尿病，治疗关键在于开发促使胰岛细胞分泌更多胰岛素，改善机体对胰岛素敏感性的化学药物。1.2糖尿病发病机理I型糖尿病的病因相对简单，是由于胰岛细胞受到破坏，不能合成和分泌足够胰岛素引起。致病原因可能有下列因素：遗传因素，自身免疫，胰岛素拮抗激素，病毒感染等5。与型糖尿病不同，型糖尿病的发病机制更为复杂，具体病因可主要归纳成以下两个方面：（1）胰岛素抵抗：胰岛素抵抗指是指胰岛素针对其靶组织的效应降低，同时促进骨骼肌、脂肪组织摄取葡萄糖并加以利用或储存的效力减弱，以及胰岛素抑制肝葡萄糖输出的作用减退。为克服胰岛素抵抗，胰岛细胞会代偿性分泌更多胰岛素以维持糖代谢，当细胞的胰岛素分泌功能受到损害，血糖水平持续高于正常范围，就会引起型糖尿病6。(2)胰岛素分泌缺陷：胰岛素分泌是双相的。第一时相胰岛素分泌，又称第一高峰，是指人体接受葡萄糖注射后前10 min的胰岛素分泌，在肝脏发挥作用，促进内源性葡萄糖生成的抑制作用。第一相胰岛素分泌减弱，血浆葡萄糖水平将不断增加，导致胰岛素持续释放，血糖恢复至极限水平，为第二峰7。患糖尿病前的状态之一就是第一时相胰岛素分泌减弱，型糖尿病患者几乎没有第一时相胰岛素分泌8。 糖尿病不能根治，患者只能终生依赖药物。随着对糖尿病基础理论研究的深入，目前对于治疗糖尿病的常规药物以及天然活性物质改性药物的合成生产已有报道。本文就已见报道的抗糖尿病药物作用机理及其合成综述如下。2.抗糖尿病化学合成药物2.1胰岛素增敏剂2.1.1双胍类双胍类药物最早出现在中世纪欧洲，人们发现山羊豆可用于治疗糖尿病，随后分离纯化出山羊豆中的活性物质胍。在此基础上，一系列双胍化合物被合成出来。双胍类药物包括苯乙双胍、二甲双胍和丁福明等，可作为口服抗高血糖剂用于治疗型糖尿病。2.1.1.1二甲双胍二甲双胍，别名甲福明，适用于节制饮食和从事运动不能控制血糖的II 型糖尿病。二甲双胍因其降糖和降糖基化血红蛋白能力较强而作为型糖尿病的一线用药，它既能单独，又能与其他抗高血糖药物联合使用。此外，二甲双胍还可以作为抗肿瘤剂和心脏保护剂，适用性很广。其作用机制可能如下：（1）二甲双胍能增强肝细胞胰岛素受体的酪氨酸激酶活力，增加脂肪细胞胰岛素受体与胰岛素的结合力。（2）二甲双胍可以抑制糖异生，促进消化道对糖的利用。（3）二甲双胍能改善胰岛素抵抗，促进葡萄糖转运蛋白-4的表达以及胰岛素的信号传递，提高胰岛素敏感性10。工业上以氰胺与盐酸二甲胺为原料，在145150 条件下反应2 h，经冷却、抽滤后得到二甲双胍粗制品，最后用不同比率乙醇进行重结晶，获得白色晶体即为盐酸二甲双胍，产品总收率为93.1%11。2.1.1.2苯乙双胍 苯乙双胍又叫降糖灵，可用于治疗II 型糖尿病及部分I型糖尿病。苯乙双胍能促进肌肉细胞摄取葡萄糖并对其进行糖酵解，并能抑制糖异生。它与胰岛素联合使用时能减少胰岛素的用量，起到很好的降血糖作用。苯乙双胍盐酸盐为苯乙双胍药用形式，有两种合成方法：1）利用无水乙醇和金属钠与苯乙睛反应得到-苯乙胺，以-苯乙胺盐酸盐与双腈胺进行缩合，通过乙醇重结晶后，获得苯乙双胍盐酸盐成品12。2） 将苯甲醛和酸酐缩合后在碱液中常压氢化后，再经酸化即得-苯丙酸，-苯丙酸与尿素反应生成-苯丙酰胺，然后与次溴酸钠进行霍夫曼反应获得-苯乙胺。-苯乙胺盐酸盐与双腈胺缩合即可得到苯乙双胍盐酸盐13。2.1.2噻唑烷二酮类（TZDs）药物噻唑烷二酮类是一种抗II 型糖尿病的药物，对改善胰岛素抵抗，纠正糖代谢和脂肪代谢异常十分有效。它还具有治疗其它代谢综合症的能力，可以调节脂质代谢、降血压、抗动脉粥样硬化、抑制炎症反应等。噻唑烷二酮类的主要代表药物为吡格列酮和罗格列酮。2.1.2.1吡格列酮吡格列酮又叫安可妥，可改善外周组织及肝脏的胰岛素抵抗，减少肝糖的输出。其合成工艺如下：在KOH存在的条件，先将5-乙基-2-羟乙基吡啶与对氟苯甲醛反应，可得4-2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基苯甲醛，再与2,4-噻唑烷二酮进行缩合，以Ni-Cu-Fe 为催化剂加氢还原经盐酸酸化即得盐酸吡格列酮14。2.1.2.2罗格列酮罗格列酮是一种新型的噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂，其药物形式为马来酸罗格列酮，适用于II 型糖尿病。马来酸罗格列酮与过氧化物酶体增殖物激活受体特异性结合，减少生成游离脂肪酸，提高机体胰岛素的敏感性15。其合成工艺如下：将2-氯吡啶与2-(甲氨基)乙醇反应得2-(甲基-2-吡啶氨基)乙醇，再以氢化钠为催化剂与4-氟苯甲醛缩合分离得到4- 2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基 苯甲醛，最后在镁和甲醇作用下，与2 , 4-噻唑烷二酮缩合制得罗格列酮，产率为17.7%16。2.2胰岛素分泌促进剂 胰岛素分泌促进剂是通过促进胰岛细胞释放胰岛素，从而增加细胞对血糖刺激的敏感性来治疗糖尿病。胰岛素分泌促进剂可分为磺胺类降糖药和非磺胺类降糖药。2.2.1磺胺类降糖药物磺胺类降糖药是在研究磺胺类抗菌药构效关系的过程中发现的，目前已在临床上应用近40年。它既是有效治疗型糖尿病的重要药物，也能在型糖尿病的治疗起作用。磺胺类药物因结构式中都含有R1-SONHCONH-R2 基本结构而得名17。第一代磺酰脲类药物如甲苯磺丁脲，其侧链为苯和脂肪链，第二代磺酰脲类药物的侧链多为酰胺基团和环己烷衍生物，如格列苯脲、格列美脲等18。2.2.1.1甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲一般用于治疗型糖尿病，它是通过刺激胰岛分泌胰岛素，从而起到降血糖的作用。金永君等用甲基苯磺酰胺与氯甲酸乙酯进行N-甲酰化反应，生成对甲苯磺酰胺甲酸乙酯，然后与正丁胺发生胺解反应制得甲苯磺丁脲。该方法原料来源广泛、操作简便、收率高19。其合成工艺见图1。图1甲苯磺丁脲的合成路线192.2.1.1格列美脲 格力美脲别名格列美吡拉、贺普丁，适用于型糖尿病的治疗。格列美脲是目前临床评价较好的磺酰脲类降糖药，其优点主要表现在疗效好、作用时间久、用药量少、副作用小等方面。格列美脲的合成相对容易。首先从乙酰乙酸乙酯出发，制备关键中间体3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮后，再与-苯乙基异氰酸酯缩合，最后经过磺化氨解等反应制得格列美脲，产率为13.39%19。2.2.2非磺胺类降糖药物 非磺酰脲类的代表药物是格列奈类化合物，其作用机理与磺酰脲类降糖药物相似。格列奈类药物与细胞上的受体特异性结合后，胰岛细胞膜上的ATP-依赖性钾离子通道被关闭，细胞去极化，钙离子通道打开，钙的流入增加，最终诱导细胞分泌胰岛素。非磺胺类降糖药物包括瑞格列奈、那格列奈等。2.2.2.1瑞格列奈瑞格列奈用于饮食控制和体育锻炼不能控制血糖的II 型糖尿病患者，须餐前服用，能够快速地促进胰岛素分泌。该药为氨甲酰甲基苯甲酸衍生物，有S(+)和R(-)两种构型。S(+)构型的活性远远高于R(-)构型活性，因此，临床上一般使用S(+)异构体20。工业上以4-甲基水杨酸和2-氯苯腈为原料，采用LDA/DMPU 催化羧基化和Ph3P 催化缩合反应合成瑞格列奈21。2.2.2.1那格列奈那格列奈主要用II 型糖尿病的治疗。那格列奈为D-苯丙氨酸衍生物，属于非磺酰脲类药物，能够有效控制餐后血糖水平。其合成工艺为：4-异丙基苯甲酸经催化还原氢化制得反-4-异丙基环己烷甲酸，然后以二环己基碳二亚胺为催化剂与N-羟基邻苯二甲酰亚胺反应得到活性酯，活性酯与D-苯丙氨酸乙酯酰化水解后即可获得那格列奈22。2.3肠促胰岛素肠促胰岛素是一类肽激素，能与胰岛细胞的特异性受体结合，增加胰岛素的分泌而抑制胰高血糖素分泌，使患者产生饱腹感。2.3.1胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂 GLP-1 是一种由30或31个氨基酸残基组成的肠促胰岛素，由回肠末端、结肠和直肠中的神经内分泌细胞分泌。其作用机制是促进胰岛素分泌作用，保护胰岛细胞，刺激其增殖和分化，从根本上治疗糖尿病。二肽基肽酶-4(DPP-4)容易降解体内的GLP-1，使之失去生物活性，为了获得长效的GLP-1受体激动剂，一般需要对天然GLP-1进行结构修饰23。从大毒蜥唾液中分离得到一种胰高血糖素样肽Exenatide，它是一种含39个氨基酸残基的多肽。人们对Exenatide进行改性得到人工合成品exendin-424，发现它不易被DPP-4降解，并且哺乳动物GLP-1具有53的同源性，能有效降低血糖，增强外周组织的胰岛素敏感性25。此后，Novo Nordisk公司开发了一种GLP-1的长效类似物利拉鲁肽26，它的改性过程如下：将GLP-l34位的赖氨酸(Lys)用精氨酸(Arg)取代，再在26位的赖氨酸(Lys)上通过谷酰胺基增加一个16碳连接到Lys26上即获得利拉鲁肽。利拉鲁肽与GLP-l一样，通过葡萄糖依赖方式刺激胰岛素分泌，以用于治疗糖尿病。2.3.2二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂 DPP-4是一种高特异性丝氨酸蛋白酶，能降解具有胰岛素分泌功能的肠降血糖素GLP-1 和葡萄糖依赖性的促胰岛素分泌激素GIP，导致其促胰岛素作用丧失。研究者通过生产DPP-4 抑制剂以竞争性结合DPP-4 活化部位，从而避免DPP-4 降解体内GLP-1和GIP，使其正常行使促进胰岛素分泌的功能27。此外，DPP-4 抑制剂还能够稳定调控血糖，改善胰岛细胞功能，具有良好的用药安全性。DPP-4 抑制剂的代表药物为西他列汀、维格列汀、沙格列汀等。2.3.2.1西他列汀西他列汀是最早研发使用的DPP-4抑制剂。它的合成工艺见图2，首先在原有化合物库进行筛选，得到活性较好的先导物a。然后将-氨基酰胺替换连接至化合物a左侧，合成化合物b，再在哌嗪环上骈入一个杂环形成双环，将哌嗪环转变为三氮唑并哌嗪环，并用三氟甲基取代，对左侧苯环进行修饰，最终获得2, 4, 5-三氟取化合物c即为西他列汀，其生物活性与安全性均比较高28。图2西他列汀的合成292.3.2.2维格列汀维格列汀是一种常见的DPP-4抑制剂。其合成主要是优化先导物NVP-DPP728的结构，此类化合物的主要特点是具有氰基吡咯烷结构，能占据DPP-4的SI口袋且氰基能与Ser630产生共价作用，具有较高的酶抑制活性30。图6维格列汀的合成302.4钠-葡萄糖协同转运蛋白-2(SGLT-2）抑制剂钠-葡萄糖同向转运体(SGLT)是一种分布于肾小管上皮细胞管腔侧，仅在肾小管和肠道基底外侧膜表达的膜蛋白。葡萄糖通过SGLT进入细胞后，上皮细胞基底膜侧的葡萄糖转运蛋白(GLUT)将其转运至周围毛细血管网中，从而完成肾小管对葡萄糖的重吸收，这一过程对维持人体血糖稳定起重要作用31。SGLT有SGLT-1和SGLT-2两种类型，在葡萄糖的重吸收中起主要的作用。因此，选择性抑制SGLT-2的活性，从而特异性地抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，对于抗糖尿病至关重要。从苹果树的根皮中分离出来的根皮苷是人们发现的第一类SGLT抑制剂，但是由于其选择性差、易被根皮苷酶水解逐渐被淘汰32。研究人员在根皮苷的基础上对其结构修饰合成了可口服的根皮苷衍生物T-1095，其生物利用度大大提高。此后，药物公司以根皮苷和T-1095为先导物，对苷元部分进行结构修饰，又合成了化合物Remogliflozi等32SGLT抑制剂，相关结构式如图3所示。 T-1095 Remogliflozi图3 SGLT-2抑制剂322.5-葡萄糖苷酶抑制剂-葡萄糖苷酶抑制剂是一类口服降糖药物，应用十分广泛，是通过延缓肠道糖类的吸收而达到治疗糖尿病目的。-葡萄糖苷酶抑制剂可竞争性抑制小肠内的各种-葡萄糖苷酶，使得淀粉等多糖分解为葡萄糖速度减慢，从而减缓了肠道内葡萄糖的吸收，降低餐后血糖。-葡萄糖苷酶抑制剂适用于型糖尿病，其代表药物有阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇等。阿卡波糖是直接从游动放线菌SE50的次级代谢产物中提取、分离得到，伏格列波糖和米格列醇则是分别对放线菌和芽孢杆菌的次级代谢活性产物进行结构改造而得到33。以米格列醇的合成为例，目前国外主要采用生物催化法制备米格列醇，即以某种生物酶作为催化剂生成米格列醇。最近，华东理工大学鲁华生物高新技术研究所研究出了一种生物催化法合成米格列醇，采用“一酶多用”，添加诱导剂让酶“衍生”出相似的酶用于催化其他反应，如传统上制备VC 的醇脱氢酶在诱导剂调节作用后，可以催化生成米格列醇等物质。此法与化学合成相比，大大降低了成本34。2.6胰淀素类似物胰淀素（胰岛淀粉样蛋白多肽）是一种由37种氨基酸组成的神经内分泌多肽激素，与胰岛素共同包被在胰腺细胞分泌颗粒中，并一同释放。人工合成的胰淀素类似物可通过调节葡萄糖流入血液的速率来补充胰岛素作用，抑制餐后胰高血糖素分泌，减少肝脏葡萄糖产生和胃排空时间35。胰淀素类似物的代表药物是普兰林肽，它是将胰淀素25位的丙氨酸、28 位和29 位的丝氨酸用脯氨酸代替的蛋白多肽，能稳定溶于水，可降低糖尿病患者血糖波动范围，起到控制人体血糖的作用36。普兰林肽的氨基酸序列图谱如图4所示，其结构改变之后，克服了人类胰岛素不断增殖、不可溶的物理性质，避免了导致自我复制、淀粉样沉积形成、细胞凋亡，同时充分保留了胰淀素的降糖作用37，是一种有效的抗糖尿病药物。HLysCCysAsnThrAlaThrCysAlaThrGlnArgLeuAlaAsnPheLeuAlaAsnPheLeuProProThrAsnValGlySerAsnThrTyrNH2图4普兰林肽的氨基酸序列图谱37 3.抗糖尿病天然改性药物除了上述用于临床治疗的合成类物，还存在一些天然提取物及其改性后化合物可用于糖尿病治疗。据调查，全球有800至1000种草药（主要分布在亚洲和非洲等国家）在民间被作为糖尿病的辅助药物。但在如此诸多植物药中，只有少数已通过临床实验论证。通常而言，从植物中直接提取的活性成分由于其自身结构和物理性质等原因，极容易出现分解不稳定，生物利用率低等问题，一般需要对该类物质进行生物或化学改性方可投入使用。本文选取了目前报道较多的几类抗糖尿病天然活性物质，对其改性及合成阐述如下。3.1白藜芦醇白藜芦醇是一种天然活性多酚，主要存在于葡萄果皮和红酒中。白藜芦醇具有抗氧化，抗炎，抗肿瘤发生，抗肌萎缩，抗肥胖，心脏保护和神经保护作用。近年来，白藜芦醇还被发现具有抗糖尿病作用，能改善胰岛素抵抗，降低血脂水平，增加胰岛素敏感性。白藜芦醇的生物利用度不高，将其甲基化和乙酰化生成相应衍生物后，其活性、选择性及稳定性均显著提高，且与白藜芦醇一样具有多种生理药理活性。3.1.1甲基化中南大学湘雅二院药剂科经甲基化反应合成了白藜芦醇甲基化衍生物BTM-051238，白黎芦醇分子中三个经甲基化后，稳定性得到改善，脂溶性增强有利于透过细胞膜，因而生物利用度得到显著提高。袁琼等39通过高脂饮食加单次腹腔注射链脲佐菌素诱发型糖尿病建立大鼠模型，发现BTM-0512能显著降低血糖并改善胰岛素抵抗，且其口服吸收率与半衰期均优于白藜芦醇。其相关结构式如图所示。 白藜芦醇 BTM-0512图白藜芦醇和BTM-0512结构393.1.2乙酰化乙酰白藜芦醇的合成主要通过两种方法，即乙酰氯法和醋酸酐法进行乙酰化获得40：1）将白藜芦醇趁热溶解于冰醋酸后，加入3.5倍当量的醋酸酐，逐渐加热至120 ，回流反应5小时TLC后，点板检测，反应进行完全。稍冷后减压旋蒸浓缩，得白色固体为乙酰白藜芦醇粗品。再将粗品用80%乙醇重结晶得成品，此法产率为90%。2）将白藜芦醇热溶解于冰醋酸后，加入15倍当量的乙酰氯，5% NaOH吸收尾气，逐渐加热至120，回流反应8，TLC点板检测，有少量未反应完全。稍冷后减压旋蒸浓缩，将粗制品用80%乙醇重结晶即得乙酰白藜芦醇，此法产率为72%。3.2小檗碱小檗碱分布于黄连和黄柏等草药中，是一种异喹啉生物碱，很早就被传统中医用于治疗糖尿病。临床试验表明小檗碱对于型糖尿病患者代谢有帮助，能改善血糖和血脂，增加胰岛素敏感性。但是小檗碱的生物利用度较差，必须高剂量使用才能在体内显示出疗效。研究者将小檗碱氢化得到二氢小檗碱，后者虽然溶解性增强，但非常容易脱氢还原为小檗碱，达不到改善生物利用度目的。将8-位双甲基化得到小檗碱衍生物，其溶解度和生物利用度明显提高，能够有效地降低小鼠的随机和空腹血糖，改善糖耐量，减轻胰岛素抵抗，降低血浆三酰甘油酯的水平，比相同剂量的二氢小檗碱有更好的疗效，可作为潜在的治疗型糖尿病的药物41。相关结构式如图所示。 小檗碱 二氢小檗碱 小檗碱衍生物图小檗碱及其改性化合物413.3黄酮类活性物质黄酮类化合物是一类多酚类天然产物，几乎存在于所有的绿色植物中，尤以芸香科、唇形科、石南科、玄参科、豆科、苦苣苔科、杜鹃科和菊科等高等植物中分布最多。已有研究表明，黄酮类化合物能够降低血糖和血清胆固醇，改善糖耐量，抑制肾上腺素的升血糖作用。天然黄酮类化合物如槲皮素、大豆异黄酮、查耳酮等在防治糖尿病及其并发症方面具有重要的作用。3.3.1二氢黄酮的合成Ali S. M.等42以卤代查尔酮为原料在NiCl2/Zn/KI体系中反应得到5-羟基二氢黄酮和5-羟基黄酮的混合物，其中5-羟基二氢黄酮的产率较高。3.3.2黄酮醇的合成 查尔酮关环法是合成黄酮醇类化合物最常用方法，此法也被称为Algar-Flynn-Oyamada（AFO）法。它是以2-羟基查尔酮为原料，在碱性过氧化氢中形成环氧化物，通过氧负离子分子内进攻环氧化物的位得到二氢黄酮醇，随后氧化得到黄酮醇。孙敬芹等就采用AFO法合成了一系列A环上无羟基的黄酮醇43。合成工艺图如图所示。图黄酮醇的合成工艺433.4芒果苷 芒果苷，别名芒果素，广泛分布于百合科植物知母中。它是一种多酚羟基二苯并吡喃酮类化合物，文献报道其有多种生物活性如抗辐射、抗肿瘤、抗糖尿病等，芒果苷还是常用于治疗糖尿病中药知母的有效成分。Miura44等研究发现芒果苷能降低型糖尿病动物模型大鼠的高血脂、血胆固醇以及血甘油三酯水平，表明芒果苷对型糖尿病高脂血症有较好的治疗效果。芒果苷分子结构特殊溶解性差，不溶于水，不溶于有机溶剂。以 2,4,5-三甲氧基苯甲酸和 1,3,5-三甲氧基苯为起始原料通过一系列反应得到多种芒果苷苷元，发现四羟基双苯吡酮（芒果苷苷元）对多种药理模型的生物活性优于芒果苷本身。再在苷元上引入具有抗糖尿病活性的磺酰胺基团，对侧链结构进行改造，在苯环的间位或对位引入疏水结构，包括各种烷基、卤原子、氰基等。再根据电子等排原理，使苷元结构上的取代基变为取代苄氧基、酯基等。结果发现对苷元或衍生物为先导化合物进行结构修饰，保留了芒果苷苷元的活性必需基团，且对DPP-IV有良好抑制作用，从而具有良好的抗糖尿病活性45。相关结构式见图。 芒果苷 芒果苷衍生物图芒果苷及其衍生物的结构式453.5大黄素大黄素属大环葱酮类化合物，为大黄、虎杖等传统中药的主要活性成分。大黄素具有较好的降糖降脂作用，很早以前就有中医利用大黄来进行糖尿病的治疗。从大黄素的结构看出,其含有多个羟基和羰基，易金属离子鳌合，形成较稳定的合物，同时由于其具有可以供修饰的基团，能对其进行衍生化，许多学者合成了大黄素衍生物并研究了其药理活性，从中也得到不少具有临床价值的药物前体。3.5.1大黄素甲胺衍生物大黄素6位的甲基，可以和胺类化合物进行反应，得到大黄素甲胺类衍生物。邱炳林等46对大黄素和大黄酚的侧链甲基进行修饰，然后连接一系列的氮芥基团合成大黄素衍生物，其结构式见图。研究发现这类化合物的降糖性能很好，并且能阻止白血病细胞的增殖。图大黄素甲胺衍生物结构式463.5.2大黄素羟基取代衍生物 通过在大黄素羟基取代一个葡萄糖分子可以合成8-O-葡萄糖芦荟大黄素，其结构式见图9，朱小康等47探讨了8-O-葡萄糖芦荟大黄素的功效，发现此类化合物能够减轻胰岛素抵抗，增强3T3LI脂肪细胞的糖原合成。并且在细胞中发现剂量依赖作用，通过抑制糖原合成糖原合酶激酶，从而达到降糖作用。图9大黄素羟基上取代的衍生物3. 结论与展望除了上述化合物外，还有诸多新型抗糖尿病药物尚处于研究中，化学合成类药物包括，化肾上腺素能受体激动剂、游离脂肪酸受体-1激动剂、生长抑素受体亚型-2激动剂、AMKP 激动剂和糖异生抑制剂等，天然改性药物有多糖类、萜类、生物碱类等活性物质衍生物，对这些化合物的致病机理及合成研究是近年来治疗糖尿病的热点。伴随糖尿病发病机制研究的深入，将有越来越多安全高效的糖尿病治疗新药物问世，为糖尿病治疗提供崭新的图景。参 考 文 献1项坤三, 纪立农, 向红丁, et al. 中华医学会糖尿病学分会关于代谢综合征的建议J. 中华糖尿病杂志, 2004,12(3): 156-161.2Xu Y, Wang L, He J, et al. Prevalence and Control of Diabetes in Chinese AdultsJ. Jama the Journal of the American Medical Association, 2013, 310(9): 948-959.3Chan JC, Deerochanawong C, Shera AS, et al. Role of metformin in the initiation of pharmacotherapy for type 2 diabetes: an Asian-Pacific perspectiveJ. Diabetes Research & Clinical Practice, 2007,75(3): 255-266.4Proietto J, Nankervis A, Aitken P, et al. Glucose utilization in Type 1 (insulin-dependent) diabetes: Evidence for a defect not reversible by acute elevations of insulinJ. Diabetologia, 1983,25(4): 331-335.5Tabatabai A, Li S. Dietary fiber and type 2 diabetesJ. Clinical Excellence for Nurse Practitioners the International Journal of Npace, 2000,4(5): 272-276.6Chadban S, Howell M, Twigg S, et al. The CARI guidelines. Assessment of kidney function in type 2 diabetesJ. Nephrology, 2010,15 Suppl 1(s1): S146S161.7Price DA, Hollenberg NK. Angiotensin receptor blockers in diabetic nephropathyJ. Current Diabetes Reports, 2001,1(3): 267-274.8Hodin RA, Chamberlain SM, Meng S. Pattern of rat intestinal brush-border enzyme gene expression changes with epithelial growth stateJ. American Journal of Physiology, 1995,269(1): 385-391.9Shyangdan DS, Royle PL, Clar C, et al. Glucagon-like peptide analogues for type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysisJ. BMC Endocrine Disorders, 2010,10(1): : 20.10兰志新, 林秀山. 二甲双胍治疗2型糖尿病的临床研究进展J. 医药, 2015,(6): 71-71.11李丽杰, 王洪光, 杨航. 膜控释盐酸二甲双胍缓释片的研制J. 青岛科技大学学报自然科学版, 2007,28(5): 380-382.12王永胜. 五种新双胍类化合物的合成及其对型糖尿病大鼠血糖值的影响D: 大连医科大学, 2006.13陈志豪, 黄愷. 口服降血糖药苯乙双胍盐酸盐的簡便合成方法J. 中国药学杂志, 1964,10(4): 180-182.14楼晨光, 高丽梅, 宋丹青. 盐酸吡格列酮的合成J. 中国新药杂志, 2005,14(10): 1187-1189.15朱耀国, 任叶慧, 姜军权. 罗格列酮治疗2型糖尿病的机制及临床疗效J. 中国新药与临床杂志, 2003,22(12): 751-753.16王恩思, 段海峰, 金磊. 新型抗糖尿病药物曲格列酮的合成J. 吉林大学学报理学版, 1999,(4): 85-90.17许萌芽. 磺胺类药物的临床应用J. 海峡药学, 2001,(B08): 50-50.18Gupta P, Bala M, Gupta S, et al. Efficacy and risk profile of anti-diabetic therapies: Conventional vs traditional drugs-A mechanistic revisit to understand their mode of actionJ. Pharmacological Research, 2016,113(Pt A): 636674.19金永君, 黄文海, 胡纯琦, et al. 甲苯磺丁脲的新合成方法J. 浙江化工, 2008,39(12): 7-8.20许青. 新型降血糖药瑞格列奈J. 中国新药与临床杂志, 2000,19(6): 502-503.21赵爽, 徐志炳, 鄂晨光, et al. 抗糖尿病药物瑞格列奈的合成J. 吉林大学学报理学版, 2008,46(3): 556-559.22朱雪焱, 彭卡. 那格列奈的合成研究J. 合成化学, 2001,9(6): 537-540.23Ronner P, Naumann CM, Friel E. Effects of glucose and amino acids on free ADP in betaHC9 insulin-secreting cellsJ. Diabetes, 2001,50(2): 291-300.24Davidson MB, Bate G, Kirkpatrick P. ExenatideJ. Nature Reviews Drug Discovery, 2005,4(9): 713-714.25Kim D, Macconell L, Zhuang D, et al. Effects of once-weekly dosing of a long-acting release formulation of exenatide on glucose control and body weight in subjects with type 2 diabetesJ. Diabetes Care, 2007,30(6): 1487-1493.26Drucker DJ, Dritselis A, Kirkpatrick P. LiraglutideJ. Nature Reviews Drug Discovery, 2010,9(4): 267-268.27Aertgeerts K, Ye S, Tennant MG, et al. Crystal structure of human dipeptidyl peptidase IV in complex with a decapeptide reveals details on substrate specificity