华法林治疗指南.doc

2003年美国心脏协会/美国心脏病学会华法林治疗指南概要1. 华法林的药理学 RSv?imi= 1.1双香豆素类抗凝药的作用机制 0iKSUw ps 华法林是一种双香豆素衍生物，通过干扰维生素K与2、3环氧化维生素K之间的转化循环而产生抗凝效应。 华法林也可以干扰在骨中合成的-羧基谷氨酸蛋白的羧基化。孕期妇女接受华法林治疗可导致胎儿严重的骨骼发育异常，但尚无证据表明成人或儿童应用华法林会直接影响骨代谢。 HWsHq;T+9 1.2华法林的药代动力学和药效学 wPn N 华法林是一种消旋混合物，通过消化道迅速吸收，具有很高的生物利用度。2. 此外，遗传学因素、各种药物、饮食的影响，以及合并的各种疾病都会干扰华法林的药效。 c*m7 华法林的抗凝作用受到药代动力学因素的影响，药物的相互作用会影响其吸收及代谢清除率。保泰松、磺吡酮、甲硝唑、甲氧苄啶-新诺明增强华法林的作用。胺碘酮可以增强华法林的抗凝作用。巴比妥类、利福平和卡马西平减弱华法林的抗凝作用。 3i,g0?t0 华法林的药效学也受到环境因素及遗传因素的影响。对华法林天然耐药的患者其肝脏受体与华法林的亲和力减弱，为达到理想的抗凝效应，通常需要应用常规剂量的5-20倍。 4ZUTF3 7:Mk#oDP 长期接受华法林治疗的患者对于饮食中维生素K(主要来源于植物中的叶绿醌)的含量波动很敏感，许多食物中都含有叶绿醌。 有些药物如阿司匹林、非甾体抗炎药、大剂量青霉素通过抑制血小板功能，从而增加华法林相关出血的危险。 红霉素和部分类固醇激素增强华法林的抗凝效应的作用机制尚不清楚。磺胺类和几种广谱抗生素会通过清除患者体内菌群加剧维生素K的缺乏，从而增强华法林对饮食缺乏维生素K患者的抗凝效应。 g7UZtpLTm 1.3华法林的抗血栓作用 ke)JU 传统观点认为，华法林的抗血栓作用源于抗凝效应，华法林通过减少4种维生素K依赖性凝血因子而发挥其抗血栓效果。 2. 口服抗凝治疗的监测、副作用及其处理 2.1监测抗凝强度 FokSg)5 PT是用来监测口服抗凝治疗的最常用试验，通过向含有枸橼酸盐的血浆中加入钙和凝血活酶进行检测。PT可反映出3种维生素K依赖因子、X的减少，且减少程度与凝血因子的半衰期相关。因子的半衰期大约6小时，因此，在华法林开始治疗的最初几天，PT值主要反映了因子的减少，随后由于X因子和因子的减少，致使PT延长。 9*2Qz_ 仅用PT比率(患者的PT值与正常对照组的PT值之比)监测华法林治疗不够精确，因为凝血活酶对华法林的敏感性变化较大。INR标准的应用提高了口服抗凝治疗的安全性并使监测简便易行。 uStHn 2.2临床应用华法林的剂量及监测 Ww0dU_ 华法林应用被分成了初始剂量和维持剂量两个时相。治疗开始后，INR需要经常被监测直到出现稳定的剂量效应曲线，此后，INR监测的频数可以减低。 #8I &xZK 开始口服华法林治疗后，根据给予的药物剂量，抗凝效应往往出现在27天。如果要获得快速作用，应该在口服华法林的同时给予肝素至少4天。一般没有必要给予华法林的负荷剂量，理论上，开始治疗即给予5mgd维持量即可在45天后使INR2.0。一旦INR在治疗范围内2天即可停用肝素。如果不是急于抗凝(如慢性房颤)治疗可在院外给予华法林45mgd开始，通常6天内即可产生满意的抗凝效果。对于华法林敏感的患者，包括老年人和具有出血危险的患者，开始剂量应该小于45mgd。 XG! ZDs 在INR达到治疗范围2天内，应该每天监测INR，然后每周监测23次持续12周。如果结果稳定可再减少监测次数。INR值持续稳定，监测次数可减少到4周1次。如果需要调节剂量时，仍需重新密切监测INR。长期接受华法林治疗的患者由于饮食变化，合并用药，治疗依从性差或酗酒，华法林剂量效应可呈现意外波动。 u/apnAWM 华法林治疗的安全性和有效性主要依赖于INR是否保持在治疗范围内。2.3高INR值患者的处理 r2 _pIj INR和出血的危险性密切相关。当INR大于4时，出血危险性增加，当INR大于5时，出血危险性明显增加。有三种方法能降低已经升高的INR值，第一种方法是停用华法林，第二种方法是给予维生素K1，第三种最快最有效的方法是输注新鲜血浆或者浓缩的凝血酶原制剂。由于没有临床试验比较这三种方法的效果，选择哪种方法很大程度上依赖于临床判断。华法林治疗被中断数天后INR下降(停用华法林45天后，原为2.03.0的INR值可下降到正常范围)。对比之下，给维生素K1能使INR值在24小时内显著下降。 71 VFc#tf 即使INR值过度延长，出血的绝对危险仍然很低，所以许多医生常通过停用华法林来处理INR值高达510的病人，除非患者具有出血的高危险素质或者已经有了出血症状。使用维生素K1的理想剂量是既能迅速地降低INR值达到安全范围(但不低于有效范围)，同时不产生过敏反应及对华法林的药物抵抗。虽然大剂量的维生素K1(10mg)有效，但是它可能过度降低INR并引起华法林抵抗达一周以上。维生素K1能通过静脉，口服，皮下三种方式给药。静脉注射发挥作用快，但也可能产生过敏反应，尚没有证据显示使用小剂量维生素K1能避免这种罕见严重的并发症。皮下注射维生素K1的效果不可预测，而且起效时间和持续时间延长。相比较，口服给药的效果更可靠，而且口服给药在安全性和有效性方面优于肠道外给药。对于INR过度延长的患者，口服维生素K1 1.0-2.5mg比单独停用华法林能更快的使INR在24小时内降至5以内。在一项接受华法林治疗的62例患者的前瞻性研究中，控制患者的INR值在410之间，停用华法林并给予口服维生素K1 1mg，结果发现24小时后95的患者INR降低，85的患者INR小于4，35的患者INR小于1.9。无一例表现出再用华法林时的抵抗作用。这些试验证明低剂量的口服维生素K1能有效降低华法林治疗患者的INR值。当INR在410之间，口服维生素K1 1.02.5mg就已经足够，当INR大于10时则需要更大剂量(5mg)的维生素K1。 n T7PhJ 一般选择口服维生素K1，除非需要快速逆转抗凝效应，可缓慢静脉注入维生素K1(510mg不短于30分钟)。2001年美国胸科医师学会(ACCP)出版了对于出血或者有潜在出血危险而需要降低INR的双香豆素抗凝治疗的指南： $SrKp# (1)当INR超出治疗范围但是小于5，患者没有出现临床重要部位出血或进行手术而需要快速逆转INR时，华法林可以减量，或者停用。在INR接近期望范围时再以较小的剂量重新给予。 b_)SMAsO7 (2)如果INR在5到9之间，患者没有出血，也没有导致出血的危险因素，可以停用华法林12天，当INR降至治疗范围时再以较小的剂量重新给予。对于出血危险性较高的患者给予口服维生素K1(12.5mg)并停用华法林。 20)而需要快速逆转抗凝，应该静脉缓慢注射10mg维生素K1，并依据情况紧急程度补充新鲜血浆或凝血酶原复合浓缩剂。必要时可每12小时给一次额外剂量的维生素K1。 orFB*/Z (6)如果发生威胁生命的出血或者华法林严重过量，凝血酶原复合浓缩剂替代治疗是必要的，静脉缓慢注射10mg维生素K1作补充治疗，根据INR可重复使用。给予大剂量的维生素K1后如果要重新应用华法林，应该给予肝素直到维生素K1的作用被反转而且患者恢复华法林敏感性。 ceLr;?Ws 2.4口服抗凝治疗过程中的出血 KP!7hJhw 口服抗凝治疗的主要并发症是出血，出血的危险性和抗凝强度密切相关。 四个随机化试验证明将INR靶范围从3.04.5降低到2.03.0，减少了临床大出血的危险性。尽管华法林平均用量每天只减少了1mg，但对于出血危险的影响是很大的。老年人应用华法林宜从小剂量开始。如果保持与年轻人相似的INR值，年龄大于75岁的患者需要华法林的量要比年轻人少，大约1md。 _k5$.f:Yj 2|3B)# 对于在华法林抗凝过程中已经发生过出血但仍需要预防血栓形成的患者(例如有机械性心脏瓣膜和房颤的高危患者)进行长期治疗比较困难。对于INR超出治疗范围时发生的出血，一旦出血停止或者出血原因被纠正即可开始重新应用华法林。对于机械性心脏瓣膜患者以及抗凝治疗使INR维持在治疗范围内即存在出血危险的患者，2.02.5的靶INR对上述患者已经存在一定危险了。对于伴有上述情况的房颤患者，抗凝治疗的强度应该使INR降低到1.52.0之间，使抗凝效果减弱但不至于消失。对于某些房颤患者，阿司匹林可能是华法林的合适替代物。 8g/r8u 2.5围手术期接受抗凝治疗患者的处理 e XdH)|l, 在接受华法林治疗中的病人需要进行手术或者其它介入性的检查时应该中断抗凝治疗，对这部分患者的治疗可能存在着问题。根据发生血栓的危险性，推荐以下几种方法：大多数患者，术前45天开始停用华法林，至手术或检查当日使INR恢复到正常(INRf n 3.口服抗凝治疗的临床应用 c Ljv(bj 口服抗凝药对于静脉血栓栓塞的一级和二级预防是有效的，对于预防换瓣术后及房颤患者的全身血栓栓塞，有外周动脉疾病或者其它高危因素的患者预防AMI，脑卒中，再梗死及AMI死亡也同样有效。多数情况下，中等强度的抗凝是合适的(INR在2.03.0)。 II_MY#0X 3.1静脉血栓栓塞的预防 d7bwG+k 华法林预防静脉血栓栓塞的INR目标值应该在2.03.0之间。 K#p&XIY, 3.2深静脉血栓和肺栓塞的治疗 k)USLA 口服抗凝治疗最少坚持3个月，中等强度的抗凝(INR2.03.0)和更高强度的抗凝(INR3.04.5)同样有效，但前者出血发生率较低。近中央的深静脉血栓形成的患者口服抗凝治疗时间应该3个月，近中央静脉血栓形成原因不清或者由于不可逆因素引起者，以及有复发性静脉血栓栓塞的患者口服抗凝治疗时间要6个月，对于小腿静脉血栓形成的患者抗凝治疗时间为612周。对于有过特发性大静脉血栓发作一次以上的患者，并发恶性疾病的血栓患者，V因子Leiden纯合子基因型携带者，抗磷脂抗体综合征，以及抗凝血酶、蛋白C和蛋白S缺乏的患者需要抗凝治疗的时间是不确定的。3.3缺血性冠脉事件的初级预防 Lp*T=C 在初级预防时，低强度抗凝(INR1.31.8)对急性缺血事件(尤其是对致死性事件)的预防是有效的，而且低强度华法林与阿司匹林联合用药比任何单独一种治疗更有效，但联合用药出血的发生率也有轻微增加。 Qi7z; 尽管华法林有效，对高危患者的初级预防，并不推荐使用低抗凝强度的华法林治疗，而是使用阿司匹林，因为华法林需要INR监测，并且有潜在出血的危险。 ArU./)Q 3.4急性心肌梗死(AMI) (A & 因此对于长期治疗涉及以下几种方法：单独应用阿司匹林，阿司匹林和中等强度(INR2.03.0)华法林联合治疗，和高强度(INR3.04.0)的华法林治疗。后两种方法较单独应用阿司匹林更有效，但是出血的危险性增加，而且实施比较麻烦。此外由于难以做到密切监测INR值，高强度的抗凝治疗有引起大出血的潜在危险。急性心肌缺血患者需要长期抗血栓治疗的另外一种替代办法是联合应用阿司匹林和噻氯吡啶治疗。 E0pQRGPA 3.5心脏瓣膜修补术 QE|H9xs ESC出版的指南强调，与血栓栓塞的危险性成比例的抗凝强度和瓣膜类型相关。第一代瓣膜，推荐INR在3.04.5之间，二尖瓣的第二代瓣膜推荐INR在3.03.5之间，而主动脉瓣膜只需要INR在2.53.0之间即可。2001年ACCP指南推荐大多数机械瓣膜患者INR在2.53.5之间，生物瓣膜和主动脉瓣机械瓣膜INR在2.03.0之间，ACCAHA联合出版了相似指南。相反，欧洲人推荐INR治疗范围的高限是4.85.0。 &W?e?O G 3.6心房纤颤 6J*k/ S 对于非瓣膜性房颤患者预防血栓栓塞，华法林和阿司匹林均有效。相比较而言，华法林更有效，但出血的发生率较高。(根据受益率与危险度比较)使用华法林，并调整剂量使INR值在23，对于高危患者最为有利。房颤的一些高危特征：有过卒中及血栓栓塞史，年龄大于65岁，高血压，糖尿病，冠心病及超声心动图证实的中重度左室功能不全。 +*DX(vBH BrE|.j 3.7口服抗凝治疗的其它适应证 Q ? t 其它广为接受的口服