独特药代铸就简单有效：阿奇霉素的PKPDppt课件.ppt

阿奇霉素的药代动力学 药效学 张菁 复旦大学附属华山医院抗生素研究所 1 问题 一 健康成人口服阿奇霉素500mg后 72 96小时 肺组织 浓度与血清浓度的比值为 A 10 B 30 C 50 D 100 2 问题 二 阿奇霉素给药1小时后 人多型核中性粒细胞内阿奇霉素浓度 和细胞外浓度的比例为 A 2 B 48 C 97 D 146 3 阿奇霉素分子结构 红霉素 阿奇霉素 CH3 CH3 H3C N CH3 2 N CH3 2 O N OHHO OHHO H3C CH3 HO HO CH3 CH3 O O O O CH3 CH3 HO HO CH3 CH3O CH3 O CH3 CH3 CH3 O O O O CH3 CH3 CH3 CH3 OH OH O O CH3OCH3 CH3OCH3 阿奇霉素氮环内酯类 红霉素衍生物 在红霉素内酯环中9a位置上的羰基被甲氨基 取代 并增加一个碳原子 成为15元环结构 希舒美 阿奇霉素二水合物 立体化学结构稳定性强 PetersDHetal Drugs 1992 44 750 799 4 阿奇霉素口服制剂及给药方案 阿奇霉素片剂 250mg 片 给药方案 3天疗法 500mg 天 3天 5天疗法 500mg 1天 250mg 4天 阿奇霉素二水合物缓释干混悬剂 给药方案 单剂给药 2g 1天 日1次 短程 5 阿奇霉素药代动力学特性 血药浓度维持持久 消除半衰期 t1 2 长 0 6 平均药物浓度 mg L 0 5 3 Day 5 Day 0 4 0 3 0 2 0 1 0 0 0 48 96 144 192 240 288 时间 小时 健康志愿者口服阿奇霉素片剂平均药时曲线 Dataonfile PfizerInc 6 阿奇霉素不同给药方案的PK参数 给药方案 疗程 a PK参数 缓释干混悬剂 片剂 500mg 第1日 2 0g 单剂 500mg 日 3日 250mg d 第2 5日 Cmax ug ml 0 821 0 441b 0 434b 2 5b 2 5b Tmax h C 5 0 2 58b 2 60b AUC24 ug h ml 8 62 20 0d AUCinf ug h ml 17 4 14 9 58 4d t1 2 h 71 8 68 9 a 缓释干混悬剂结果与片剂结果来自于不同临床试验 b 第1日数据 c 中位数 d n 21 7 阿奇霉素PK特性 阿奇霉素与不同抗菌药PK参数比较 Cmax mg L Vd L Kg 阿奇霉素 0 4 23 头孢克洛 5 0 0 2 环丙沙星 3 5 1 4 红霉素 0 9 1 4 1 5 青霉素 10 0 0 2 表观分布体积 Vd 显著高于其他类抗菌药物 8 独特PK特性PK特性 阿奇霉素 阿奇霉素和 内酰胺类的组织穿透性比较 组织 血清比例 内酰胺类 阿奇霉素 感染组织 肺 100 0 31 扁桃体 鼻窦组织 100 0 24 0 16 中耳渗液 300 0 15 皮肤 35 阿奇霉素组织穿透性更高 FouldsGetal JAntimicrobChemother 1993 31 suppl 39 50 Omnicef packageinsert NorthChicago Ill AbbottLaboratories 2000 9 9 阿奇霉素PK特性 高而稳定的组织浓度 吸收后快速分布到组织中 弥散到细胞外 回到组织间液 和血流 细胞 组织间液和血流之间的 不仅分布在组织间液 动态平衡使得组织内保持高而 并在组织细胞内蓄积 稳定的浓度 FouldsGetal JAntimicrobChemother 1993 31 suppl 39 50 10 阿奇霉素PK特性 健康成人口服阿奇霉素500mg后的各组织体液浓度 组织或体液 给药后时间 组织或体液 相应的血浆 组织或体液浓 浓度 或血清浓度 度与血浆或血 h 清浓度比值 ug ml ug ml 皮肤 72 96 0 4 0 012 35 肺 72 96 4 0 0 012 100 痰液a 2 4 1 0 0 64 2 痰液b 10 12 2 9 0 1 30 扁桃体c 9 18 4 5 0 03 100 扁桃体c 180 0 9 0 006 100 子宫颈d 19 2 8 0 04 70 a 首次给药后2 4h标本 b 首次给药后10 12h标本 c 首次给药250mg bid q12h d 单次给药500mg后19h 阿奇霉素组织内分布广泛及穿透性高 FouldsGetal JAntimicrobChemother 1993 31 suppl 39 50 11 阿奇霉素PK特性 阿奇霉素单剂口服500mg后各组织中药物半衰期 部 位 半衰期 h 前列腺 60 扁桃体 76 女性生殖系统 67 KrohnK EurJClinMicrobiolInfectDis1991 10 864 868 FouldsG EurjClinMicrobiolInfectDis1991 10 868 871 12 阿奇霉素PK特性 行选择性肺部手术病人口服阿奇霉素后支气管 肺组织体液药物浓度 阿奇霉素在支气管 肺组织体液 肺泡巨噬细胞中浓度高 长时间的持续存在 FouldsG etal JAntimicrobChemother 1990 25 supplA 73 82 13 阿奇霉素PK特性 体内的分布模型 组织间隙 排泄 细胞内 吸收 血清 血清 溶酶体 吞噬小体 组织间隙 14 阿奇霉素PK特性 12例健康成年志愿者口服阿奇霉素500mg 3天给药后血清及血细胞内浓 度 血清 多型核中性粒细胞 10000 血清和白细胞中药物浓度 g mL 单核细胞 1000 100 10 1 0 1 0 01 0 001 0 50 100 150 200 250 300 给药后时间 h 白细胞中阿奇霉素浓度约高于同期血清浓度100倍 AmsdenGW etal AntimicrobAgentsChemother 1999 43 163 165 15 15 阿奇霉素PK特性 给药1小时后人多型核中性粒细胞对抗菌药摄取率比较 阿奇霉素 C E 细胞内浓度 细胞外浓度 多型核中性粒细胞阿奇霉素摄取率远高于其他抗菌药 HandWL etal IntJAntimicrobAgents2001 18 419 HandWL etal AntimicrobAgentsChemother1993 37 2557 16 阿奇霉素PK特性 单核细胞中阿奇霉素与克拉霉素浓度比较 500mgbid10天 AmsdenGW IntJAntimicrobAgent1999 11 Suppl1 S7 17 阿奇霉素PK特性 阿奇霉素迅速并持久在细胞内聚集 GladueRP BrightGM lsaacsonRE NewborgMF In vitroandin vitrouptakeofaztthromycin CP 62 993 byphagocyticcells possiblemechanismofdelivery andreleaseatsiteofinfection AntimicrobAgentsChemother1989 33 277 82 18 阿奇霉素PK特性 阿奇霉素在巨噬细胞自发性释放比其他药物缓慢 GladueRP BrightGM lsaacsonRE NewborgMF In vitroandin vitrouptakeofaztthromycin CP 62 993 byphagocytic cells possiblemechanismofdeliveryandreleaseatsiteofinfection AntimicrobAgentsChemother1989 33 277 82 19 特殊的靶向释药 吞噬细胞 白细胞摄取和炎症部位转运 吞噬细胞摄取 靶向转移 感染部位药物释放 药 物浓度增高 RetsemaJAetal JAntimicrobChemother 1993 31 supplE 5 16 20 独特的转运机制 确保感染组织中高浓度 吞噬细胞对阿奇霉素的转运作用 吞噬细胞移行至感染组织中 细菌 吞噬细胞在有细菌 含高浓度阿奇霉素的溶酶体 生长处释放阿奇霉素 与吞噬泡融合 SchentagJJandBallowCH AmJMed 1991 91 suppl3A 5S 11S Pech JC SurvivalStrategiesofSalmonellainMacrophages In Pech JC ed IntracellularBacterialInfections Worthing WestSussex UK Cambridge re re MedicalPublications 1996 29 34 21 在细菌 金葡菌 作用下巨噬细胞释放阿奇霉素显著增加 在已经有药物负荷的细胞内 吞噬金黄色葡萄球菌可诱导细胞于1 5h内向胞外释放负荷量 83 的药物 而未受刺激的细胞于相同时间内仅释放23 的药物 GladueRP etal AAC 1989 33 277 282 22 吞噬细胞将阿奇霉素转运至感染部位 非感染 32 0 感染 24 0 浓度 g mL 16 0 8 0 2 0 1 0 0 0 化脓性链球菌 肺炎链球菌 金葡菌 皮下 肺 腿 感染病原体 感染部位 RetsemaJA etal JAC 1993 31 supplE 5 16 23 23 阿奇霉素PK特性小结 从血清向组织快速分布 组织体液分布广泛且浓度明 显高于其他抗菌药物 组织半衰期长 被人体吞噬细胞主动摄取 而且高浓度聚集 吞噬细胞的独特转运使阿奇霉素高浓度聚集在感染组 织 PetersDHetal Drugs 1992 44 750 799 GladueRPetal AAC 1989 33 277 282 OlsenKMetal AAC 1996 40 2582 2585 EMMAM GORDON PediatrInfectDisJ 2004 23 S102 7 24 阿奇霉素药效学 PD 大环内酯类的常见社区呼吸道感染病原菌的MIC90 病原体 阿奇霉素 红霉素 克拉霉素 PSSP 0 12 0 03 0 015 PISP 8 16 8 PRSP 32 32 32 S py 0 12 0 03 0 015 H inf 0 5 4 1 M cat 0 06 0 25 0 25 M pne 0 001 0 01 0 03 C pne 0 5 0 06 0 015 0 125 Legi sp 0 125 1 25 阿奇霉素PD 大环内酯类体外PAE Sub MIC浓度 细菌 药物 PAE h 罗红霉素 8 8 肺炎链球菌 克拉霉素 2 9 阿奇霉素 4 7 罗红霉素 6 0 克拉霉素 流感嗜血杆菌 5 1 阿奇霉素 8 0 Odenholt AAC1995 39 221 26 阿奇霉素PK PD特性 最佳值 红霉素等老一代大环内酯类 Cmax PK PD参数T MIC 阿奇霉素AUC MIC 25 最佳参数值 T MIC40 50 药物浓度 阿奇霉素等新一代大环内酯类 时间依赖性杀菌和强持续效应 AUC PK PD参数 AUC24 MIC MIC Cmin 对肺炎链球菌最佳参数值 时间 AUC24 MIC 25 T MIC KaysMB DenysGAClinTher 2001 23 3 413 24 27 阿奇霉素PK PD特性 阿奇霉素 细 菌 数 量 的 变 化 浓度 MIC 暴露1小时 暴露4小时 阿奇霉素初始的抗菌效应是浓度依赖性的 药物浓度与MIC的比值越大 细菌数量减少速度越快 暴露时间越长 细菌减少幅度越大 说明疗效越好 但到一定浓度后 并不随药物浓度增高而杀 菌活力增强 DenHollander etal 1998 AAC42 377 28 阿奇霉素PK PD特性及给药方案 希舒美500mg qd 3天后血清及组织药物浓度 阿奇霉素500mg 日一次 3天给药方案 ZithromaxinternationalPrescribinginformation revisedMarch25 2002 PfizerInc FouldsG 1993 31 SupplE 39 50 29 阿奇霉素PK PD特性及给药方案 阿奇霉素1 2g口服后在女性生殖器组织中的浓度高于主要病原体如 沙眼衣原体 解 脲脲原体 淋球菌和杜克雷嗜血杆菌的MIC90 KrohnK EurJClinMicrobiolInfectDis1991 10 864 868 FouldsG EurjClinMicrobiolInfectDis1991 10 868 871 30 阿奇霉素PK PD特性及给药方案 浓度 腿部脓肿 ug g 32 金黄色葡萄球菌 28 24 20 非感染细胞 16 感染细胞 12 皮肤脓肿 肺炎 4 ug site ug g 化脓性链球菌 肺炎链球菌 2 0 1 5 1 0 0 5 0 31 阿奇霉素 靶组织PK PD特性 评价阿奇霉素PK PD必须按照靶组织