中性粒胞减少肿瘤患者抗菌药物应用临床实践指南(031.doc

IDSA指南中性粒细胞减少肿瘤患者抗菌药物应用临床实践指南：美国传染病学会2010年更新Alison G. Freifeld,1 Eric J. Bow, 9 Kent A. Sepkowitz, 2 Michael J. Boeckh, 4 James I. Ito,5 Craig A. Mullen,3 Issam I. Raad,6 Kenneth V. Rolston,6 Jo-Anne H. Young,7 and John R. Wingard81Department of Medicine, University of Nebraska Medical Center, Omaha, Nebraska; 2Department of Medicine, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York; 3Department of Pediatrics, University of Rochester Medical Center, Rochester, New York; 4Vaccine and Infectious Disease Division, Fred Hutchinson Cancer Research, Seattle, Washington; 5Division of Infectious Diseases, City of Hope National Medical Center, Duarte, California;6Department of Infectious Diseases, Infection Control and Employee Health, The University of Texas M.D.Anderson Cancer Center, Houston, Texas; 7Department of Medicine, University of Minnesota, Minneapolis, Minnesota; 8Division of Hematology/Oncology, University of Florida, Gainesville, Florida; and 9Departments of Medical Microbiology and Internal Medicine, the University of Manitoba, and Infection Control Services, Cancer Care Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canada本文更新和扩展了1997年首次发表，并于2002年第一次更新的美国传染病学会（Infectious Diseases Society of America，IDSA）发热和中性粒细胞减少指南。其目的是用于指导化疗引起的发热和中性粒细胞减少肿瘤患者的抗菌药物使用。抗菌药物研发技术、临床试验结果和大量临床经验的最新进展对指南更新提出了方法和建议。作为对以前2002年指南的更迭，我们对最有可能从抗细菌、抗真菌和抗病毒预防中获益的肿瘤患者人群制订了更为明确的定义。而且，根据表现出的症状和体征、潜在肿瘤、治疗类型和合并疾病，将中性粒细胞减少患者分为高危或低危感染已成为必不可少的治疗流程。推荐将危险分层作为发热和中性粒细胞减少患者的治疗起点。此外，尽管治疗流程仍在不断发展，但侵袭性真菌感染的早期检测还是引起了有关经验性或先发性抗真菌治疗合理使用方面的争论。立即经验性抗菌治疗的适应证没有变化。以发热和中性粒细胞减少为表现的所有患者都应迅速无误地接受针对革兰氏阳性和革兰氏阴性病原菌的抗菌治疗，这种作法仍然正确。最后，我们要指出的是，所有专家组成员均来自于美国和加拿大的各个机构；因此，这些指南是在北美实践背景下制订的。一些建议可能不适用于可用抗菌药物、主要病原菌及/或医疗相关经济状况存在差异的北美以外地区。不论场所如何，保持临床警觉和立即治疗都是治疗发热和/或感染中性粒细胞减少患者的通用方法44Received 29 October 2010; accepted 17 November 2010.Correspondence: Alison G. Freifeld, MD, Immunocompromised Host Program,Dept of Medicine, University of Nebraska Medical Center, Omaha, NE 68198-5400 ().Clinical Infectious Diseases 2011; 52(4):e56e93The Author 2011. Published by Oxford University Press on behalf of the Infectious Diseases Society of America. All rights reserved. For Permissions,please e-mail:. 1058-4838/2011/524-0001$37.00 DOI: 10.1093/cid/cir073概述化疗引起中性粒细胞减少期间出现的发热可能是严重潜在性感染存在的唯一征象，因为炎症的症状和体征通常表现得不再明显。医生必须清醒地知道，中性粒细胞减少期间发热患者的感染危险、诊断方法和所需的抗菌治疗。随着时间的推移，在过去四十年中，发热和中性粒细胞减少、感染预防、诊断及治疗流程也相应地随着临床证据和经验而被予以制订、指导和修改。美国传染病学会发热和中性粒细胞减少指南旨在为不断发展的流程提供合理的总结。下面是2010年指南更新的推荐总结。有关方法、背景和支持各个推荐的证据总结，详细描述见指南全文。发热和中性粒细胞减少患者评估及治疗指南推荐.危险评估的作用及发热和中性粒细胞减少高危和低危患者的识别推荐1. 应对有发热表现者进行严重感染并发症的危险评估（A-）。危险评估可确定经验性抗菌治疗类型（口服或静脉给药）、治疗场所（住院或门诊）和抗菌治疗疗程（A-）。2. 大多数专家把有预期较长（时间7天）及严重中性粒细胞减少（接受细胞毒性化疗后中性粒细胞绝对值ANC100细胞/mm3）和/或明显的内科合并病，包括低血压、肺炎、新发腹痛，或神经系统变化者认定为高危患者。这类患者应首选入院接受经验性治疗（A-）。3. 低危患者，包括预期较短（时间7天）的中性粒细胞减少，或无及少有合并病者，适合口服经验性治疗（A-）。4. 正式的危险分类可使用多国癌症支持治疗学会（MASCC）评分系统（B-）。.高危患者MASCC评分21（B-）。所有按MASCC评分或临床标准确定为高危的患者，如果还未住院，应首选入院接受经验性抗菌治疗（B-）。.低危患者MASCC评分21（B-）。口服和/或门诊经验性抗菌治疗适用于仔细选择的低危患者（B-）。. 初次评估期间应做的特殊检查和培养推荐5. 实验室检查应包括含有白细胞分类和血小板数量的完整血细胞（CBC）计数；血浆肌酐和尿素氮水平测定；电解质、肝脏转氨酶和总胆红素测定（A-）。6. 推荐至少行两套血培养检查，如果存在中心静脉导管（CVC），一套采集自存在CVC的管腔，另一套同时采集自外周静脉区；如果无CVC，应送检不同静脉穿刺处的两套血培养检查（A-）。对于体重40kg的患者，血培养量应限制在1%总血量（通常约为70mL/kg）（C-）。7. 如有临床指征，应取得来自其他可疑感染部位的培养标本（A-）。8. 胸片检查适合于有呼吸道症状或体征的患者（A-）。. 适合经验性抗菌治疗的中性粒细胞减少发热患者及其治疗场所推荐一般人群9. 高危患者需要住院静脉应用经验性抗菌治疗；推荐单用抗假单胞菌内酰胺类药物，例如头孢吡肟，碳青霉烯类（美罗培南或亚胺培南-西司他丁），或哌拉西林-三唑巴坦治疗（A-）。也可在初始方案基础上联合使用其他抗菌药物（氨基糖苷类、氟喹诺酮类、和/或万古霉素）用作有并发症（例如低血压和肺炎）、疑有或确诊为抗菌素耐药时的治疗（B-）。10. 不推荐万古霉素（或其他抗需氧革兰氏阳性球菌活性药物）作为发热和中性粒细胞减少时标准初始抗菌治疗方案的一部分（A-）。有特定临床指征，包括疑为导管相关感染、皮肤和软组织感染、肺炎、或血液动力学不稳定时，应考虑应用这些药物。11. 对于有下列抗菌素耐药微生物感染危险的患者，尤其是患者病情不稳定或血培养结果阳性疑为耐药细菌感染时，可以考虑修改初始的经验性治疗（B-）。这些耐药微生物包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐万古霉素肠球菌（VRE）、产超广谱-内酰胺酶（ESBL）的革兰氏阴性细菌和产生碳青霉烯酶，包括肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（KPC）在内的微生物。危险因素包括以前发生过感染或有微生物定植及在流行高发医院接受治疗。i. MSRA：考虑早期加用万古霉素、利奈唑胺或达托霉素（B-）。ii. VRE：考虑早期加用利奈唑胺或达托霉素（B-）。iii. ESBLs：考虑早期应用碳青霉烯类（B-）。iv. KPCs：考虑早期应用多黏菌素-黏菌素或替加环素（C-）。12.大多数青霉素过敏患者可耐受头孢菌素类，但有速发型超敏反应史者（例如荨麻疹和支气管痉挛）应予以联合用药，例如环丙沙星联合克林霉素，或氨曲南联合万古霉素，且应避免应用-内酰胺类和碳青霉烯类（A-）。13. 应对有新发症状或体征提示为感染的无发热中性粒细胞减少患者进行评估，并将其按高危患者予以对待（B-）。14. 低危患者应在门诊或住院处接受初始口服或静脉经验性抗菌治疗；如果符合特定的临床标准，可将其改为门诊口服或静脉治疗（A-）。. 口服经验性治疗推荐环丙沙星联合阿莫西林-克拉维酸（A-）。其他口服药物，包括左氧氟沙星，或单用环丙沙星，或环丙沙星联合克林霉素研究较少，但经常使用（B-）。. 接受氟喹诺酮预防的患者不应再使用氟喹诺酮类药物进行口服经验性治疗（A-）。iii.有持续性发热或感染恶化的症状体征者需再次住院或延长住院时间（A-）。.发热和中性粒细胞减少期间更换抗菌药物的时机及更换方法推荐15. 更改初始抗菌治疗方案应在临床和微生物学资料指导下进行（A-）。16. 极少需要对病情稳定但有无法解释的持续发热患者进行初始抗菌药物的经验性更换。如果发现感染，则应相应地调整抗菌药物（A-）。17. 已证实的临床和/或微生物感染应接受适合于感染部位和对所分离出的微生物敏感的抗菌药物治疗（A-）。18. 如果首先应用万古霉素或其他覆盖革兰氏阳性微生物的抗菌药物，那么在未发现革兰氏阳性微生物感染证据时应予给药2天后停用（A-）。19. 中性粒细胞减少性发热患者初始应用标准剂量的抗菌药物治疗后血液动力学仍不稳定者，应使用抗菌谱广，包括覆盖耐药革兰氏阴性、革兰氏阳性和厌氧细菌及真菌在内的抗菌药物（A-）。20. 初始静脉或口服应用抗菌素治疗的低危住院患者，在病情稳定的情况下，可以简化其治疗方法（A-）。. 如果患者病情稳定且胃肠道吸收良好，可以将抗菌药物由静脉应用改为口服用药（A-）。. 只要确保每天有适当的随访时间，符合低危标准的住院患者可转为门诊静脉或口服抗菌素治疗（B-）。如果发热持续或于门诊治疗48小时后再发，建议再次住院，按高危患者进行治疗（A-）。21. 对有持续性发热、接受47天广谱抗菌素治疗且未找到感染源的高危患者，应考虑经验性抗真菌覆盖（A-）。. 经验性抗菌治疗疗程推荐22. 对于有临床或微生物学感染证据的患者，疗程取决于特定的微生物和感染部位；适当的抗菌药物应持续用于至少整个中性粒细胞减少期间（直至ANC500细胞/mm3），如临床需要，用药时间可再延长（B-）。23. 对无法解释的发热患者，建议初始治疗持续至骨髓有明显的恢复迹象；一般终点是ANC增加超过500细胞/mm3（B-）。24. 另外，如果适当的疗程已经结束、已证实感染的所有症状和体征消失、仍旧有中性粒细胞减少的患者，可以再次口服氟喹诺酮类预防性用药直至骨髓恢复（C-）。. 抗菌药物预防给药的时机及用药种类推荐25. 对预期持续时间较长及严重的中性粒细胞减少（ANC100细胞/mm3超过7天）高危患者，考虑氟喹诺酮类预防性用药（B-）。对左氧氟沙星和环丙沙星的评估最为全面，认为二者近乎等效，但左氧氟沙星更多地用于口腔黏膜炎相关的侵袭性草绿色链球菌感染危险增加的情形。推荐制订革兰氏阴性杆菌氟喹诺酮耐药进展的系统性监测对策（A-）。26. 通常不推荐氟喹诺酮预防性用药中加用抗革兰氏阳性菌活性药物（A-）。27. 对于预期中性粒细胞减少7天的低危患者，不推荐预防性抗菌用药（A-）。. 经验性或先发性应用抗真菌治疗的作用及抗真菌用药种类推荐高危28. 对于应用抗菌素47天后仍有持续性或反复发热的患者，以及中性粒细胞减少总时间预期7天者，应考虑经验性抗真菌治疗及进行侵袭性真菌感染的调查（A-）。对于已经接受预防性抗真菌用药的患者，现有资料不足以推荐特别的经验性抗真菌药物，但可以考虑换用另外一种不同种类的抗真菌药物静脉给药（B-）。29. 对于高危中性粒细胞减少的亚组患者，可先发性应用抗真菌治疗来替代经验性抗真菌治疗。应用广谱抗菌素治疗47天后仍发热但病情稳定，无真菌感染的临床或胸部、鼻窦CT征象，有侵袭性真菌感染血清学检测结果阴性证据，且未从身体任一部位检出真菌（例如念珠菌和曲霉菌）的患者，可以停用抗真菌药物（B-）。如果发现可能有侵袭性真菌感染的这些征象时，应考虑应用抗真菌治疗。低危30. 低危患者的侵袭性真菌感染发生危险低，因此不推荐常规应用经验性抗真菌治疗（A-）。. 预防性抗真菌用药的给药时机及用药种类推荐高危31. 抗念珠菌感染预防给药推荐用于侵袭性念珠菌感染危险高的患者人群，例如异体造血干细胞移植（HSCT）受者、因急性白血病接受密集缓解-诱导或解救-诱导化疗患者（A-）。氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、米卡芬净和卡泊芬净都是可选用药。32. 对于13岁、正接受密集化疗、不预防用药侵袭性曲霉菌感染发生危险高的急性髓样白血病（AML）或骨髓异常增生综合征（MDS）选定患者，应考虑使用泊沙康唑作为抗侵袭性曲霉菌感染的预防用药（B-）。33. 移植前异体或自体移植受者抗曲霉菌感染预防用药的有效性还未被证明。然而，对于以前发生过侵袭性曲霉菌感染（A-），预期中性粒细胞减少持续至少2周（C-），或就在HSCT前有较长时间的中性粒细胞减少（C-）患者，推荐应用抗霉菌活性药物。低危34. 预防性抗真菌用药不推荐用于预期中性粒细胞减少7天的患者（A-）。. 预防性抗病毒治疗的作用及病毒感染所需的抗病毒治疗 推荐35. 行异体HSCT或白血病诱导治疗的单纯疱疹病毒（HSV）血清学阳性患者应接受阿昔洛韦抗病毒预防（A-）。36. 仅在提示有活动性病毒性疾病的临床或实验室证据时才行HSV或水痘带状疱疹病毒（VZV）感染的抗病毒治疗（C-）。37. 呼吸道病毒检测（包括流感、副流感、腺病毒、呼吸道合胞病毒RSV和人类偏肺病毒）及胸部X线检查适用于有上呼吸道症状（例如鼻炎）和/或咳嗽的患者（B-）。38. 推荐正接受治疗的所有肿瘤患者每年接种灭活流感疫苗（A-）。疫苗接种的最佳时机尚未确定，但血清学反应在化疗周期（上一次治疗后7天）或化疗开始前2周间可能为最佳（B-）。39. 如果感染毒株敏感，对流感病毒感染应给予神经氨酸酶抑制剂治疗（A-）。在流感暴露或爆发情形下，有流感样疾病表现的中性粒细胞减少患者应接受经验性治疗（C-）。40. 不应对有上呼吸道疾病的中性粒细胞减少患者的RSV感染进行常规治疗（B-）。. 造血生长因子（G-CSF或GM-CSF）在发热和中性粒细胞减少治疗中的作用推荐41. 应考虑对发热和中性粒细胞减少预期危险20%的患者预防性使用粒细胞集落刺激因子（CSFs；也被称为造血生长因子）（A-）。42. CSFs一般不推荐用于确诊的发热和中性粒细胞减少治疗（B-）。. 中性粒细胞减少患者导管相关感染的诊断及治疗推荐43. 对同时取自CVC和静脉的标本所进行的定性血培养差异报警时间（DTP）120分钟提示有中心静脉置管相关血行感染（CLABSI）（A-）。44. 对于由金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、真菌或分枝杆菌所引起的CLABSI，除全身应用抗菌治疗至少14天外，建议拔除导管（A-）。拔除导管也推荐用于隧道感染或阀门皮下囊部位感染、脓毒性血栓形成、心内膜炎、伴有血液动力学不稳的脓毒症，或尽管经适当抗菌素治疗72小时应有持续血行感染时（A-）。45. 对于已确诊的由凝固酶阴性葡萄球菌所引起的CLABSI，在使用全身治疗时可以保留导管，抗菌素封管治疗用与不用均可（B-）。46. 复杂CLABSI即存在深部组织感染，心内膜炎，脓毒性血栓形成（A-），或接受适当抗菌治疗拔除导管后仍有持续性菌血症或真菌血症72小时的患者，推荐对其进行长期治疗（46周）（金黄色葡萄球菌A-，其他病原菌C-）。47. CVC置管过程中的手部卫生，提供最大无菌屏障预防措施和洗必泰皮肤消毒被推荐用于所有CVC插管操作中（A-）。. 治疗发热性中性粒细胞减少患者时应采取的环境保护措施推荐48. 手部卫生是预防医院感染传染最为有效的措施（A-）。49. 应为所有患者提供标准屏障预防措施，对有某些症状或体征的患者应进行特异性感染隔离（A-）。50. HSCT受者应放置于独立（例如单人）病室中（B-）。异体HSCT受者应置于12次换气/小时和HEPA过滤的房间里（A-）。51. 植物及干鲜花不允许带入中性粒细胞减少住院患者的病房内（B-）。52. 应设立医院工作排除政策，以鼓励医护人员（HCWs）报告其疾病或暴露情况（A-）。简介本指南为有中性粒细胞减少及发热肿瘤患者的治疗提供了一般方法，并着重于抗菌药物的治疗。它是对2002年上一次修订的IDSA文件的更新1。发热：病因学及流行病学化疗引起的中性粒细胞减少常出现发热：10%50%的实体瘤患者和80%的造血系统恶性肿瘤患者在1个化疗周期时会发生与中性粒细胞减少有关的发热2。大多数患者无感染病因学证据。20%30%的发热事件有临床确诊的感染发生；基于组织的感染常见部位包括肠道、肺和皮肤。所有患者中有10%25%发生菌血症，其中大多数发生于长期或严重的中性粒细胞减少情形下（ANC100中性粒细胞/mm3)3-5。过去的四十年来，从发热性中性粒细胞减少患者中获取的血液分离物流行病学谱发生了大幅波动。在二十世纪六七十年代，细胞毒性化疗刚开始起步，这时以革兰氏阴性病原菌为主。之后的二十世纪八九十年代，由于塑料静脉留置导管的应用增多，使得革兰氏阳性菌群经此进入并定植1，6，从而使革兰氏阳性病原菌变得更为普遍（表1）6-7。目前，凝固酶阴性葡萄球菌是大多数中心最常见的血液分离菌株；肠杆菌科（例如肠杆菌属、大肠杆菌和克雷伯菌属）和非发酵革兰阴性杆菌（例如铜绿假单胞菌和寡养单胞菌属）较少被分离出来。耐药性革兰氏阴性菌属在发热性中性粒细胞减少患者中引起的感染数量不断增加5，89。在一些中心，已引起中性粒细胞减少人群的流行病学趋势转向以革兰氏阴性病原菌为主5，810。ESBL基因，主要来自克雷伯菌属和大肠杆菌，在-内酰胺类抗菌素广泛耐药中起作用11-12。这些ESBL病原菌往往只对碳青霉烯类药物敏感，表1. 中性粒细胞减少患者的常见细菌病原体常见革兰氏阳性病原菌凝固酶阴性葡萄球菌金黄色葡萄球菌，包括耐甲氧西林菌株肠球菌属，包括万古霉素耐药菌株草绿色链球菌肺炎链球菌化脓性链球菌常见革兰氏阴性病原菌大肠杆菌克雷伯菌属肠杆菌属铜绿假单胞菌枸橼酸杆菌属不动杆菌属嗜麦芽窄食单胞菌例如亚胺培南或美罗培南。已有产生碳青霉烯酶的克雷伯菌属和铜绿假单胞菌分离菌株引起碳青霉烯类耐药感染的报道13。识别这些耐药菌属需要对生物体特异性抗菌谱进行仔细判读57。此外，耐药革兰氏阳性病原菌，例如MRSA和VRE，已变得越来越普遍，在一些中心已成为最常见的耐药菌株，其发生率分别占到20%和50%稍多些14-15。肺炎链球菌和草绿色链球菌耐青霉素菌株虽少见，但可引起严重感染16。在中性粒细胞减少情形下，引起大多数血行感染的细菌病原菌见表1。中性粒细胞减少早期初次发热原因极少由真菌引起；但可见于长期中性粒细胞减少经验性抗菌治疗第1周后。酵母菌，主要是念珠菌属，可能会引起黏膜表面的浅表感染（例如鹅口疮）；化疗引起的黏膜炎又可能破坏这一屏障5，从而使念珠菌进入血液。深部组织念珠菌病，例如肝脏或肝脾疾病、食管炎或心内膜炎，较为少见。霉菌，例如曲霉菌，一般在中性粒细胞减少2周后才最有可能引起威胁生命的鼻窦和肺部感染，绝大多数中性粒细胞减少期间出现发热的患者，找不到感染部位，也无阳性培养结果。尽管如此，专家组还是推荐对每位发热和中性粒细胞减少患者在出现临床表现后（例如2小时内）立即应用经验性抗菌治疗，因为这些患者的感染有可能迅速进展。在发热性中性粒细胞减少患者中，快速启动本文所述及的重症治疗路径可以大幅改善临床结局 17。定义本指南中发热和中性粒细胞减少的定义是用于识别必需开始经验性抗菌治疗患者的一般标准。然而，这些定义并不是硬性的规定。患者的临床变异性要求，临床判断在识别处于中性粒细胞减少危险期需要抗菌治疗的患者中起着关键性作用，即使那些患者不满足这些特定的定义。u 发热发热是指单次口温测定38.3（101），或体温38.0（100.4）持续超过1小时。腋温使用不令人满意，是因于其不能准确地反映核心体温。中性粒细胞减少期间应避免测定直肠温度（和直肠检查），以防止定植于肠道的微生物进入周围黏膜和软组织。u 中性粒细胞减少中性粒细胞减少是指ANC500细胞/mm3，或以后48小时预期ANC减少至500细胞/mm3。术语“严重的”有时被用于描述ANC100细胞/mm3的中性粒细胞减少；需要用血涂片人工计数证实中性粒细胞减少的程度。术语“功能性中性粒细胞减少”是指患者有造血系统恶性肿瘤，这导致循环血中的中性粒细胞发生质量缺陷（吞噬及杀灭病原菌能力受损）。这些患者也应被认为有感染增加风险，尽管其中性粒细胞计数“正常”。实践指南的主要目的旨在帮助医师对有潜在严重感染症状和体征的中性粒细胞减少患者的适当治疗作出决策18。推荐来自于肿瘤治疗临床试验临床中经反复检验的临床实践方案；只要有可能，会在对近期科学出版物和同行评议信息资料仔细审核的基础上对推荐加以修改。当资料不充分，不足以作出循证推荐时，专家组会提出基于小组成员共识基础之上的指导，这些成员在治疗中性粒细胞减少患者中都有丰富的经验。例如，专家组成员建议，无发热但有新发症状和体征提示感染的中性粒细胞减少患者适合应用经验性抗菌治疗。在发热和中性粒细胞减少期间，没有特定的药物或联合用药，也没有特定的疗程，可以明确地推荐用于所有患者。尽管指南中所列出的推荐通常适用于大多数临床情况，但在一些情形下，会根据具体情况和当地的流行病学资料作出修改。对于大多数患者的治疗，专家组建议知晓免疫功能低下宿主感染知识的传染病专家参与。肿瘤患者接受常规治疗的机构应制定并实施抗生素管理计划，以确保适当合理地应用抗菌素，这也是至关重要的。当前指南的主要变化是对特定发热和中性粒细胞减少患者可能发生的严重感染并发症危险程度有了更为条理的考虑。识别发热和中性粒细胞减少期患者危险程度上的差异（低危和高危）可对有关评估、治疗、治疗场所及预防作出全面的建议。中性粒细胞减少患者的感染预防也是本指南的重点。此处有关细菌、病毒和真菌的预防建议反映出专家组对临床试验结果的解读。然而，随着新药和新给药方法的出现，预防方法将会发生变化。不管新的方法如何发展，预防的中心问题仍然未变：必需要在有效的感染预防和过度使用抗生素所致的抗生素耐药风险间取得平衡。最后，本指南包含有关CVCs置管治疗和中性粒细胞减少患者环境预防方面的新章节。下面是本指南所要解决的12个临床问题：. 危险评估的作用及发热和中性粒细胞减少高危和低危患者的识别. 初次评估期间应做的特殊检查和培养. 适合中性粒细胞减少发热患者的经验性抗菌治疗及其治疗场所. 发热和中性粒细胞减少期间更换抗菌药物的时机及更换方法. 经验性抗菌治疗疗程. 抗菌药物预防给药的时机及用药种类. 经验性应用抗真菌治疗的作用及抗真菌用药种类. 预防性或先发性抗真菌用药的给药时机及用药种类. 预防性抗病毒治疗的作用及中性粒细胞减少患者呼吸道病毒的诊断与治疗. 造血生长因子（G-CSF或GM-CSF）在发热和中性粒细胞减少治疗中的作用. 中性粒细胞减少患者导管相关感染的诊断及治疗. 治疗发热性中性粒细胞减少患者时应采取的环境保护措施方法学更新专家组组成IDSA标准和实践指南委员会再次召集原指南专家组的许多成员，及发热和中性粒细胞减少患者治疗方面的其他专家。专家组包括传染病学、肿瘤学和成人及儿童患者HSCT方面的专家。专家组成员被列为本文作者。过程概述在评估发热和中性粒细胞减少患者治疗方面的证据时，专家组使用证据水平和分级的综合权重作出推荐（表2）19。文献审核与分析2010年进行更新时，专家组完成了对2002年以后发表资料的审核与分析。在PubMed数据库上进行计算机文献检索。查找2002年至2009年7月间术语组合为“ANTIBIOTICS”和“FEVER”和“NEUTROPENIA”的英文文献。在文稿最后准备阶段也将2009年7月后所发表的资料考虑进来。查找仅限于人类研究和专门的研究设计及出版类型：临床试验、随机临床试验，或实践指南。指南及利益冲突专家组所有成员都必须遵守IDSA的利益冲突政策，要求公开可能构成实际、潜在或明显冲突的任何财务或其他利益信息。专家组成员要提供IDSA利益冲突披露声明，要说明与可能受指南颁布影响的药品开发公司间有无联系。所提供的信息包括职业、顾问、股权、酬金、研究资金、专家证词及公司咨询委员会成员。专家组就是否因冲突而限制个人的作用逐项作出决定。致谢部分列出了可能的利益冲突。未发现限制性冲突。基于证据的共识发展为完成指南工作，专家组召集电话会议10次（包括分组来电），并本人到场参会1次。电话会议目的是讨论问题、分配写作任务和推荐定稿。专家组全体成员参与指南草案的准备和审核。通过外部同行评审获得反馈意见。发布前，指南经IDSA 标准和实践指南委员会和理事会审核和批准。修订日期每隔一年，专家组主席，联络顾问和标准和实践指南委员会主席会基于对当前文献的研究，确定是否需要对指南进行更新修订。如有必要，会再次召集整个专家组讨论可能的改变。在适当的时候，专家组会将修订的指南推荐给IDSA标准和实践指南委员会和理事会进行审核批准。表2推荐强度和证据质量分类/分级定义推荐强度A推荐使用或不使用的证据充足B推荐使用或不使用的证据中等C推荐使用或不使用的证据不足证据质量证据源于1个恰当的随机对照试验证据源于1个设计良好的非随机化对照试验；队列或病例对照研究（最好1个中心）；多时间序列；非对照试验引人注意的结果证据源于权威专家的临床经验，描述性研究，或专家委员会报告注：摘自19.转载经加拿大公共工程和政府服务部许可。 发热和中性粒细胞减少患者评估与治疗指南推荐. 危险评估的作用及发热和中性粒细胞减少高危和低危患者的识别推荐1. 应对有发热表现者进行严重感染并发症的危险评估（A-）。危险评估可确定经验性抗菌治疗类型（口服或静脉给药）、治疗场所（住院或门诊）和抗菌治疗疗程（A-）。2. 大多数专家把有预期较长（时间7天）及严重中性粒细胞减少（接受细胞毒性化疗后ANC100细胞/mm3）和/或明显的内科合并病，包括低血压、肺炎、新发腹痛，或神经系统变化者认定为高危患者。这类患者应首选入院接受经验性治疗（A-）。3. 低危患者，包括预期较短（时间7天）的中性粒细胞减少，或无及少有合并病者，适合口服经验性治疗（A-）。4. 正式的危险分类可使用MASCC评分系统（B-）。.高危患者MASCC评分21（B-）。所有按MASCC评分或临床标准确定为高危的患者，如果还未住院，应首选入院接受经验性抗菌治疗（B-）。.低危患者MASCC评分21（B-）。口服和/或门诊经验性抗菌治疗适用于仔细选择的低危患者（B-）。证据总结危险评估表现为发热和中性粒细胞减少的患者可有多种临床结果。大多数接受广谱经验性抗菌治疗，且能渡过这一阶段而无严重事件发生。少数患者会发生明显的感染或其他威胁生命的医疗事件。许多研究试图把有临床表现的患者分为高危和低危严重感染并发症者。此外，不断扩展的临床经验继续为临床判断提供信息。如前所述，依临床专家经验，文中术语“高危”意指严重感染危险增加的患者。通常，这类患者有持续严重的中性粒细胞减少，预期持续1周或病情不稳定（例如，有无法控制的疼痛、精神状态的改变，或低血压），或有明显的内科合并病，例如无法控制的癌症、慢性阻塞性肺病、功能状态不佳或高龄。高危患者也可通过潜在癌症（例如急性白血病）和/或所接受的化疗强度（例如急性白血病诱导化疗或HSCT）来加以识别。而且，选择从抗菌预防（参见章节）中获益最大的患者，依据的是这些来自临床试验的高危标准2041。在发热和中性粒细胞减少情形下，大多数临床医师（包括专家组成员）使用并了解这一与临床有关的“高危”标准。低危患者临床定义为中性粒细胞减少预期持续7天，病情稳定且无内科合并病者。除这一临床定义外，MASCC已制订了危险评估计划和验证有效的评分方法，可用来识别有低危或高危并发症及死亡风险的发热和中性粒细胞减少患者2，4244。MASCC评分也是确定需要长期住院，可能适合口服或每日1次静脉给药，和/或早期出院在门诊完成抗菌疗程患者的一种方法。文中据MASCC标准定义为危险增加的患者意指“按MASCC标准为高危。”类似的区别也适用于低危患者。MASCC评分系统是对包括患者年龄、病史、门诊或住院状态、急性临床体征、存在内科合并病及按“疾病负担”评价的发热和中性粒细胞减少严重程度在内的危险因素的加权求和。低危患者被定义为表3多国支持治疗学会癌症危险-指数评分特征权重无或轻微症状的发热性中性粒细胞减少负担a5无低血压（收缩压90 mmHg）5无慢性阻塞性肺病b4既往无真菌感染的实体瘤或造血系统恶性肿瘤c4无需要胃肠外补液的脱水3中等症状的发热性中性粒细胞减少负担a3门诊状态3年龄60岁2注：最大评分值为26。摘自43。转载经美国临床肿瘤学会许可。a 发热性中性粒细胞减少负担是指受发热性中性粒细胞减少阶段影响的患者一般临床状态。应按以下标准评估：无或轻微症状（5分）；中等症状（3分）；严重症状或垂死（0分）。3分和5分不累加。b 慢性阻塞性肺病是指活动性慢性支气管炎、肺气肿、用力呼气量减少，有发热性中性粒细胞减少表现，需要氧疗和/或类固醇和/或支气管扩张剂治疗。C 既往有真菌感染是指有确诊过的真菌感染，或疑为真菌感染接受过经验性治疗。累积分数12分（表3）。MASCC系统所面临的主要困难是其主要标准中有一项性质模糊不清：“发热性中性粒细胞减少负担”和与这一负担有关的症状。这可被解释为患者看上去“病成什么样子”的一种度量。然而，没有明确的这一疾病“负担”的标准化定义，统一应用MASCC工具可能会造成混乱 45。在一项验证MASCC评估工具的研究中，441名开始分类为低危的发热性中性粒细胞减少成人患者，于中性粒细胞减少期间严重内科并发症的发生率仅为5%42。预计为低危的这一阶段患者中，189（43%）名适合口服药物治疗，但在住院观察至少24小时后，仅有79名患者（18%）满足出院接受门诊治疗的其他严格标准（病情稳定或有所改善，且有适宜的家庭环境和心理状态）。仅有3名患者因发热或其他原因需要再次入院，在仔细选择的门诊亚组中，无不良事件发生。专家组建议，基于已发表临床试验数据的临床判断标准或ASCC评估工具，都可用于发热和中性粒细胞减少患者的危险分层。危险评估会为经验性抗菌素的药物类型、适宜给药场所以及出院时间的治疗决策制定提供有益信息4244,46。高危和低危的具体定义如下。高危患者：符合以下任一项标准（基于来自评估发热性中性粒细胞减少患者危险研究的临床试验标准）的患者被认为是发热和中性粒细胞减少期间严重并发症高危患者。此外，使用MSACC标准，MASCC评分21也可用于定义高危个体。高危患者应首选住院静脉应用经验性抗菌治疗。u 严重中性粒细胞减少（ANC100细胞/mm3）预期持续7天u 有任一种内科合并病，包括但并不限于：l 血液动力学不稳定l 口腔或胃肠道粘膜炎，妨碍吞咽或引起严重的腹泻l 胃肠道症状，包括腹痛、恶心和呕吐，或腹泻l 新发的神经系统或精神状态的改变、l 血管内导管感染，尤其是导管隧道感染l 新出现的肺部浸润或低氧血症，或有潜在的慢性肺部疾病u 肝功能不全（定义为转氨酶水平5正常值）或肾功能不全（定义为肌酐清除率30mL/min)证据。需要着重指出的是，中性粒细胞减少时间并未包括于MASCC评估方案的危险标准之中；但是，专家组认为它是一项重要的决定因素。在最初为制订MASCC标准进行多变量分析时发现，中性粒细胞减少时间延长不是不良结局的重要危险因素43。尽管如此，审核MSACC标准用于美国一所癌症中心的大量患者时发现，MASCC定义的低危患者主要是“在门诊接受常规化疗、有最少内科合并病、且预期中性粒细胞减少710天”的实体瘤患者41。专家组同意，越来越多的临床经验提示有HSCT准备或诱导化疗预期可能发生长期中性粒细胞减少的AML患者应被看作高危患者，总是最初因发热和中性粒细胞减少而住院。接受自体HSCT或巩固治疗的白血病患者，也可能有较长的中性粒细胞减少期，但似乎其严重感染危险有所降低。如果这些患者MASCC评分预期为低危患者，给予相应的抗菌治疗可能是合理的。低危患者：低危患者是指中性粒细胞减少预期在7天内消失，且无活动性内科合并病，同时还有病情稳定及充足的肝肾功能。这些低危特点最常见于实体瘤患者，尽管不完全是这样。总之，不严格符合低危标准的任何患者均应按照高危患者指南进行治疗。按MASCC标准，低危患者的MASCC分数21。. 初次评估期间应做的特殊检查和培养推荐5. 实验室检查应包括含有白细胞分类和血小板数量的CBC计数；血浆肌酐和尿素氮水平测定；电解质、肝脏转氨酶和总胆红素测定（A-）。6. 推荐至少行两套血培养检查，如果存在CVC，一套采集自存在CVC的管腔，另一套同时采集自外周静脉区；如果无CVC，应送检不同静脉穿刺处的两套血培养检查（A-）。对于体重40kg的患者，血培养量应限制在1%总血量（通常约为70mL/kg）（C-）。7. 如有临床指征，应取得来自其他可疑感染部位的培养标本（A-）。8. 胸片检查适合于有呼吸道症状或体征的患者（A-）。证据总结体格检查中性粒细胞减少患者中的炎症症状和体征往往减弱或消失。相应地，中性粒细胞减少患者中的皮肤和软组织细菌感染也可能缺少红、硬、热或形成脓疱；X线片上肺部感染可能无明显浸润；脑膜炎时，可有轻微或完全没有脑脊液细胞异常增多；尿路感染可能很少，甚至没有脓尿。发热常为严重潜在感染的唯一征象。详细的病史应包括出现新的特定部位症状、有关预防性应用抗菌素的信息、感染暴露风险、以前确诊的感染或病原菌定植和同时存在非感染原因的发热，例如输注血制品。潜在的合并病，例如糖尿病、慢性阻塞性肺病和/或近期的手术操作，应予以注意。发热性中性粒细胞减少患者的体格检查需要仔细地进行，以发现轻微的症状和体征，尤其是最常发现感染的部位：皮肤（尤其是以前进行过操作或置管的部位，例如导管出入部位或骨髓穿刺部位）、口咽部（包括牙周），消化道、肺和会阴部。其他诊断工具包括血液检测、微生物培养和X光检查。培养血培养总量是检测血行感染的一项重要决定因素47。因此，应取得至少两套血培养标本（一套标本由取自一处静脉穿刺或导管入路抽出的约20ml血液，分为装入需氧菌和厌氧菌血培养瓶内所组成）。对于体重40kg的儿科患者，建议按比例适当减少血培养标本量。一些中心限制抽血量不超过患者总血量的1%。由于总血量约为70mL/kg，因此总标本量限制为：10kg患者为7mL，40kg患者为28mL48。最近的两项回顾性研究发现，两套血培养能检出重病患者中80%90%的血液病原菌，而3套标本则可取得96%的检出率4950。在对中性粒细胞减少肿瘤患者进行发热初次评估时，建议从各CVC管腔（如果存在）及外周静脉中各取一套血培养标本。一些专家建议两套血培养都单独取自CVC，而不从外周静脉采集。然而，专家组并不赞成这一作法用于初次评估，因为没有同时进行外周血培养，就无法排除导管相关感染5153。如果经验性抗菌治疗后发热仍持续，那么可以每间隔2天进行1次两套血培养检查（经导管或外周)。此外，除非患者病情发生变化，大多数专家不建议对持续发热连续每日进行血培养检查。应用经验性抗菌治疗开始退热后，对任何反复发热都应按可能新发感染进行血培养评估。应按症状和体征的提示进行下面所列部位的培养，但不应常规进行。u 便：应对腹泻患者的便标本进行艰难梭菌毒素测定。对大多数在美国医院中接受治疗的患者便标本进行细菌病原菌送检或虫卵及寄生虫检查价值有限，除非患者近期有流行性病区旅游或居住史。u 尿：尿标本培养用于提示有泌尿道感染症状或体征、插有尿管、或尿液分析结果异常时。u 脑脊液：脑脊液检查与培养用于疑有脑膜炎时。如果有血小板减少症，应在腰穿之前输注血小板。u 皮肤：皮肤病变处穿刺或活检疑有感染者应进行细胞学检查、革兰氏染色和培养54。u 呼吸道标本：如果患者有排痰性咳嗽，应送检痰标本行常规细菌培养。对于有胸部影像学检查可见的病因不明浸润患者，推荐经支气管肺泡灌洗（BAL）取得下呼吸道标本。鼻腔冲洗或BAL标本推荐用于评估呼吸道病毒感染症状，尤其是爆发期间或冬季时节。应对送检标本行腺病毒、A型和B型流感病毒、RSV和副流感病毒的检测。放射学检查有呼吸道症状和体征的患者应行胸部X线检查，以排除肺炎。中性粒细胞减少期的肺炎可迅速进展，损伤呼吸道。因此，这类患者应住院接受治疗。有临床指征时，应对其他部位（头、鼻窦、腹部和盆腔）进行CT检查。其他实验室分析需要行CBC计数和血清肌酐及尿素氮测定，以计划支持治疗并监测可能发生的药物毒性反应。在强化抗菌治疗期间，应至少每3天进行这些检查。对于病程复杂，或疑有肝细胞损伤，或胆汁淤积病患者，建议至少每周监测血清转氨酶水平。血清炎症标记物研究表明，关于炎症标记物，例如C反应蛋白、白介素-6和白介素-8、原降钙素在中性粒细胞减少肿瘤患者中的应用结果并不一致5557。现有资料不足以推荐这些检查常规用于指导抗菌素的应用决策。. 适合中性粒细胞减少发热患者的经验性抗菌治疗及其治疗场所推荐总则9. 高危患者需要住院静脉应用经验性抗菌治疗；推荐单用抗假单胞菌内酰胺类，例如头孢吡肟，碳青霉烯类（美罗培南或亚胺培南-西司他丁），或哌拉西林-三唑巴坦治疗（A-）。也可在初始方案基础上联合使用其他抗菌药物（氨基糖苷类、氟喹诺酮类、和/或万古霉素）用作有并发症（例如低血压和肺炎）、疑有或确诊为抗菌素耐药时的治疗药物（B-）。10. 不推荐万古霉素（或其他抗需氧革兰氏阳性球菌活性药物）作为发热和中性粒细胞减少时标准初始抗菌药物的一部分（A-）。有特定临床指征，包括疑为导管相关感染、皮肤和软组织感染、肺炎、或血液动力学不稳定时，应考虑应用这些药物。11. 对于有下列抗菌素耐药微生物感染危险的患者，尤其是患者病情不稳定或血培养结果阳性疑为耐药细菌感染时，可以考虑修改初始的经验性治疗（B-）。这些耐药微生物包括MRSA、VRE、产生ESBL的革兰氏阴性细菌和产生碳青霉烯酶，包括KPC在内的微生物。危险因素包括以前发生过感染或有微生物定植及在流行高发医院接受过治疗。u MSRA：考虑早期加用万古霉素、利奈唑胺或达托霉素（B-）。u VRE：考虑早期加用利奈唑胺或达托霉素（B-）。u ESBLs：考虑早期应用碳青霉烯类（B-）。u KPCs：考虑早期应用多黏菌素-黏菌素或替加环素（C-）。12. 大多数青霉素过敏患者可耐受头孢菌素类，但有速发型超敏反应史者（例如荨麻疹和支气管痉挛）应予以联合用药，例如环丙沙星联合克林霉素，或氨曲南联合万古霉素，且应避免应用-内酰胺类和碳青霉烯类（A-）。13. 应对有新发症状或体征提示为感染的无发热中性粒细胞减少患者进行评估，并将其按高危患者予以对待（B-）。14. 低危患者应首选在门诊或住院处接受口服或静脉经验性抗菌治疗；如果符合特定的临床标准，可将其改为门诊口服或静脉治疗（A-）。. 口服经验性治疗推荐环丙沙星联合阿莫西林-克拉维酸（A-）。其他口服药物，包括左氧氟沙星，或单用环丙沙星，或环丙沙星联合克林霉素研究较少，但经常使用（B-）。. 接受氟喹诺酮预防的患者不应再使用氟喹诺酮类药物进行口服经验性治