CN103316003A盐酸沙拉沙星包合物及其制备方法

CN103316003A盐酸沙拉沙星包合物及其制备方法 (10)申请公布号103316003A (43)申请公布日xx.09.25103316003A*103316003A* (21)申请号xx10202269.3 (22)申请日xx.05.28A61K31/496(xx.01)A61K47/40(xx.01)A61K47/34(xx.01)A61K47/32(xx.01)A61P31/04(xx.01) (71)申请人山东龙海生物科技有限公司地址276038山东省临沂市兰山区枣沟头镇闫屯村龙盛科技园申请人临沂大学 (72)发明人龙君江李振高振珅 (74)专利代理机构青岛发思特专利商标代理有限公司37212代理人董宝锞 (54)发明名称盐酸沙拉沙星包合物及其制备方法 (57)摘要本发明属于医药领域，具体涉及盐酸沙拉沙星包合物及其制备方法。 由如下质量份的原料制成盐酸沙拉沙星1份、CH3-CD或HP-CD25份和高分子药物辅料15份；其中高分子药物辅料为聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇6000或羟丙甲基纤维素中的一种。 称取盐酸沙拉沙星，放入氢氧化钠溶液中，加热超声溶解，将CH3-CD或HP-CD加入到盐酸沙拉沙星溶液中，加热搅拌，加入高分子药物辅料，机械研磨，抽滤，经冷冻干燥后制得产品。 本发明盐酸沙拉沙星包合物增加了盐酸沙拉沙星的溶解度，提高了盐酸沙拉沙星的载药量和收率，增强了其化学稳定性。 (51)Int.Cl.权利要求书1页说明书3页附图2页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请权利要求书1页说明书3页附图2页 (10)申请公布号103316003A103316003A*103316003A*1/1页21.一种盐酸沙拉沙星包合物，其特征在于由如下质量份数的原料制成盐酸沙拉沙星1份、CH3-CD或HP-CD25份和高分子药物辅料15份。 2.根据权利要求1所述的盐酸沙拉沙星包合物，其特征在于高分子药物辅料为聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇6000或羟丙甲基纤维素中的一种。 3.一种权利要求1或2所述的盐酸沙拉沙星包合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤 （1）将盐酸沙拉沙星放入氢氧化钠溶液中，超声； （2）称取CH3-CD或HP-CD，加入到步骤 （1）得到的溶液中，加热搅拌； （3）将高分子药物辅料加入到步骤 （2）得到的溶液中，机械研磨2030min，抽滤，冷冻干燥，制得产品。 4.根据权利要求3所述的盐酸沙拉沙星包合物的制备方法，其特征在于步骤 （1）中所述的超声条件为在4060水浴、38-42KHz条件下超声1530min。 5.根据权利要求3所述的盐酸沙拉沙星包合物的制备方法，其特征在于步骤 （1）中氢氧化钠溶液的浓度为0.02-0.04M。 6.根据权利要求3所述的盐酸沙拉沙星包合物的制备方法，其特征在于步骤 （2）中加热搅拌的温度为3040，时间为24小时。 7.根据权利要求3所述的盐酸沙拉沙星包合物的制备方法，其特征在于步骤 （3）所述的冷冻干燥的条件为温度为-30-40，时间为1624h。 权利要求书103316003A21/3页3盐酸沙拉沙星包合物及其制备方法技术领域0001本发明属于医药领域，具体涉及盐酸沙拉沙星包合物及其制备方法。 背景技术0002盐酸沙拉沙星（Sarafloxacin hydrochloride）是动物专用的第三代氟喹诺酮类抗菌药物，具有抗菌谱广，抗菌活性强，对革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌及霉形体均表现出良好的抗菌作用，尤其是大肠杆菌、沙门氏菌、克雷伯氏菌、变形杆菌、多杀性巴氏杆菌、弯曲杆菌等肠杆菌。 盐酸沙拉沙星吸收迅速，代谢快，几乎无残留，与许多抗菌药物无交叉耐药现象，主要用于敏感菌引起的畜禽消化系统、呼吸系统、泌尿道感染和霉形体病的治疗。 但由于盐酸沙拉沙星溶在水中几乎微溶，味微苦，有引湿性，遇光、热色渐变深，化学稳定性差。 而且，市售的盐酸沙拉沙星注射液pH值较高(9.910.5)，肌肉注射后，在短期内有刺激性。 目前，兽医临床上现有的剂型限制了其药效的发挥及使用。 0003包合技术是现代药剂学领域广泛应用的一项制剂技术，通过主分子对客分子的在温和条件下的包合作用，从而改变客体分子的物理化学性质，如水溶性、稳定性、挥发性等，起到掩盖药物的不良气味，增加药物的溶解度，调节释药速度，提高药物的稳定性和生物利用度等目的。 CH3-CD和HP-CD是制药工业中常用的包合辅料，它具有“外亲水、内疏水”的特殊分子结构，可以与极性、大小、形状和性质适宜的药物分子形成包合物，从而改变药物的溶解特性。 0004因此，如果能增加盐酸沙拉沙星的溶解度，改善其适口性，提高其包合率和收率，增强其化学稳定性，降低盐酸沙拉沙星的刺激性，减少毒副作用，可扩大其使用范围，提高盐酸沙拉沙星的兽医临床治疗效果。 而盐酸沙拉沙星包合物针对以上问题给出了具体解决方案。 目前，国内、外尚无盐酸沙拉沙星包合物及其制备方法的研究报道。 故将其制成包合物具有重要的兽医临床应用价值。 发明内容0005本发明的目的是提供一种盐酸沙拉沙星包合物及其制备方法，增加盐酸沙拉沙星的溶解度，提高盐酸沙拉沙星的载药量和收率，增强其化学稳定性。 0006本发明所述的盐酸沙拉沙星包合物，由如下质量份数的原料制成0007盐酸沙拉沙星1份、CH3-CD或HP-CD25份和高分子药物辅15份；0008其中高分子药物辅料为聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇6000或羟丙甲基纤维素中的一种。 0009在包合物中加入高分子药物辅料后，使包合反应的焓变（H）和熵变（S）负值增大，使包合作用的自发趋势增大，包合反应更容易进行，具有增溶和提高CH3-CD或HP-CD包合率的作用。 0010本发明所述的盐酸沙拉沙星包合物的制备方法，采用水溶液搅拌法制备，包括以下步骤说明书103316003A32/3页40011 （1）称取盐酸沙拉沙星，放入氢氧化钠溶液中，在4060水浴38-42KHz条件下超声1530min；0012 （2）称取CH3-CD或HP-CD，加入到 （1）得到的溶液中，加热搅拌；0013 （3）将高分子药物辅料加入到 （2）得到的溶液中，机械研磨2030min，抽滤，冷冻干燥，温度为-30-40，时间为1624h，制得产品。 0014氢氧化钠溶液的浓度为0.02-0.04M。 0015步骤 （2）中加热搅拌的温度为3040，时间为24小时。 0016综上所述，本发明具有以下优点0017 （1）本盐酸沙拉沙星包合物，增加盐酸沙拉沙星的溶解度，提高盐酸沙拉沙星的载药量和收率，增强其化学稳定性。 0018 （2）在包合物中加入高分子药物辅料，使包合作用的自发趋势增大，包合反应更容易进行，具有增溶和提高包合率的作用。 0019 （3）制备方法简单易操作。 附图说明0020图1为盐酸沙拉沙星X射线衍射图谱；0021图2为CH3-CDX射线衍射图谱；0022图3为HP-CDX射线衍射图谱；0023图4为盐酸沙拉沙星CH3-CD物理混合物X射线衍射图谱；0024图5为盐酸沙拉沙星HP-CD物理混合物X射线衍射图谱；0025图6为实施例1制备的盐酸沙拉沙星CH3-CD包合物X射线衍射图谱；0026图7为实施例2制备的盐酸沙拉沙星HP-CD包合物X射线衍射图谱。 具体实施方式0027下面结合实施例对本发明做进一步说明。 0028实施例10029称取盐酸沙拉沙星6.4g，溶解于100ml0.02M氢氧化钠溶液中，在60水浴40KHz条件下超声15min，另称取CH3-CD20.0g加入到盐酸沙拉沙星溶液中，加热搅拌，温度为35，时间为3小时，将聚乙烯吡咯烷酮6.4g加入到CH3-CD盐酸沙拉沙星溶液中，机械研磨30min，抽滤，置-30冷冻干燥器中，冷冻干燥24h，即得到盐酸沙拉沙星CH3-CD包合物。 0030盐酸沙拉沙星的溶解度为0.074mg/mL，实施例1制备得到的盐酸沙拉沙星CH3-CD包合物的溶解度为1.71mg/mL，溶解度提高了23.1倍，载药量为18.1%，包合率为85.9%。 0031实施例20032称取盐酸沙拉沙星5.1g，溶解于100ml0.03M氢氧化钠溶液中，在50水浴38Hz条件下超声30min；另称取HP-CD20.0g加入到盐酸沙拉沙星溶液中，加热搅拌，温度为35，时间为2小时，将聚乙二醇600025.5g加入到HP-CD盐酸沙拉沙星溶液中，机械研磨20min，抽滤，置-35冷冻干燥器中，冷冻干燥20h，即得到盐酸沙拉沙星HP-CD包合说明书103316003A43/3页5物。 0033盐酸沙拉沙星的溶解度为0.074mg/mL，实施例2制备得到的盐酸沙拉沙星HP-CD包合物的溶解度为1.79mg/mL，溶解度提高了24.2倍，载药量为9.7%、包合率为92.1%。 0034实施例30035称取盐酸沙拉沙星5.0g，溶解于100ml0.04M氢氧化钠溶液中，在40水浴42KHz条件下超声25min；另称取HP-CD10.0g加入到盐酸沙拉沙星溶液中，加热搅拌，温度为30，时间为3小时，将羟丙甲基纤维素15g加入到HP-CD盐酸沙拉沙星溶液中，机械研磨20min，抽滤，置-40冷冻干燥器中，冷冻干燥16h，即得到盐酸沙拉沙星HP-CD包合物。 0036盐酸沙拉沙星的溶解度为0.074mg/mL，实施例3制备得到的盐酸沙拉沙星HP-CD包合物的溶解度为1.63mg/mL，溶解度提高了22.0倍，载药量为15.3%、包合率为88.6%。 0037图1为盐酸沙拉沙星X射线衍射图谱，说明盐酸沙拉沙星有多个特异性的结晶衍射峰。 0038图2为CH3-CDX射线衍射图谱，说明CH3-CD无明显的结晶衍射峰。 0039图3为HP-CDX射线衍射图谱，说明-CD无明显的结晶衍射峰。 0040图4为盐酸沙拉沙星CH3-CD物理混合物X射线衍射图谱，说明盐酸沙拉沙星CH3-CD物理混合物的峰型为两种物质的叠加，即药物未被包合。 0041图5为盐酸沙拉沙星HP-CD物理混合物X射线衍射图谱，说明盐酸沙拉沙星HP-CD物理混合物的峰型为两种物质的叠加，即药物未被包合。 0042图6为实施例1制备的盐酸沙拉沙星CH3-CD包合物X射线衍射图谱；说明盐酸沙