治疗药物监测78282PPT课件.ppt

治疗药物监测 安徽省立医院药剂科 1 目录 理论与方法流程与要点回顾与展望 2 治疗药物监测 理论与方法 定义治疗药物监测 TherapeuticDrugMornitoring TDM 又称临床药动学监测 clinicalpharmacokineticmonitoring CPM 是指根据药动学原理 采用现代分析手段 对血液和其他体液中的药物浓度进行测定并取得有关参数 为临床用药科学化 个体化 合理化提供依据 从而提高药物疗效 避免药物中毒反应 实验诊断学 3 DefinitionsofTherapeuticDrugMonitoring IATDMCT ProposedbyStandardsofLaboratoryPracticeCommittee 2003ApprovedbyExecutiveCommittee 2004AmendedbyIATDMCTExecutiveCommittee 2011 http www iatdmct org 4 Therapeuticdrugmonitoringisdefinedas themeasurementmadeinthelaboratoryofaparameterthat withappropriateinterpretation willdirectlyinfluenceprescribingprocedures Commonlythemeasurementisinabiologicmatrixofaprescribedxenobiotic butitmayalsobeofanendogenouscompoundprescribedasreplacementtherapyinanindividualwhoisphysiologicallyorpathologicallydeficientinthatcompound 5 TDMisamulti disciplinaryclinicalspecialtyaimedatimprovingpatientcarebyindividuallyadjustingthedoseofdrugsforwhichclinicalexperienceorclinicaltrialshaveshownitimprovedoutcomeinthegeneralorspecialpopulations Itcanbebasedonapriorpharmacogenetic demographicandclinicalinformation and orontheaposteriormeasurementofbloodconcentrationsofdrugs pharmacokineticmonitoring and orbiomarkers pharmacodynamicmonitoring 6 aprioriTDM consistsofdeterminingtheinitialdoseregimentobegiventoapatient basedonclinicalendpointandonestablishedpopulationpharmacokinetic pharmocodynamic PK PD relationships Theserelationshipshelptoidentifysub populationsofpatientswithdifferentdosagerequirements byutilizingdemographicdata clinicalfindings clinicalchemistryresults and or whenappropriate pharmacogeneticcharacteristics 7 aposterioriTDM includespre analytical analyticalandpost analyticalphases eachwiththesameimportance ismostoftenbasedonthespecific accurate preciseandtimelydeterminationsoftheactiveand ortoxicformsofdrugsinbiologicalsamplescollectedattheappropriatetimesinthecorrectcontainers PKmonitoring ORcanemploythemeasurementofbiomarkersasasurrogateorend pointmarkersofeffect PDmonitoring e g concentrationofanendrogenouscompound enzymaticactivity geneexpression etc eitherasacomplementtoPKmonitoringorasthemainTDMtool requiresinterpretationoftheresults takingintoaccountpre analyticalconditions clinicalinformationandtheclinicalefficiencyofthecurrentdosageregimen thiscaninvolvePK PDmodeling canpotentiallybenefitfrompopulationPK PDapproachespossiblycombinedwithindividualpharmacokineticforecastingtechniques orpharmacogeneticdata 8 TDM的理论及实践基础 对大多药物而言 药理作用的强弱和持续时间 与药物的受体部位的浓度呈正比 直接测定受体部位的浓度是一件很困难的事 目前尚难以做到 血液中的药物浓度与细胞外液及细胞内液的药物浓度形成一个可逆的平衡 血液中的药物浓度间接反映了药物在受体部位的浓度 实践中发现 许多药物的疗效或不良反应与血药浓度相关性明显高于与药物剂量相关的程度 9 10 AUC Css av之上 AUC Css av之下 浓度 给药间隔时间 h AUCss AUC 单剂量 AUC 1 t 小时 浓度 Css max Css min 11 人体对药物的处置及反应性的差异导致药物对人体的作用存在着相当大的个体差异 按常规剂量给药时 有些人效果很弱或无效 而另一些人则可能出现毒性反应 12 药动学个体差异的存在是实施TDM的前提 F BengtssonTherDrugMonit 2004 26 2 145 15 13 TDM的应用范围比较窄 血药浓度只是药效的间接指标 本质也是一种生物标志物 biomarker 有客观而简便的药物效应指标时 就不必进行血药浓度测定 降糖 降压 降温 良好的临床效应指标总是优于血药浓度指标 绝大多数临床常用药物都不必进行TDM 14 需要进行TDM的情况 治疗指数低 有效血药浓度范围窄 药物动力学个体差异显著或具有非线性药动学特征的药物 如苯妥英钠 茶碱 水杨酸等 怀疑药物中毒 而中毒症状与剂量不足的症状类似 而临床又不能辨别的 治疗失败会带来严重后果者 如抗排异药 患有心 肝 肾和胃肠道脏器疾患 影响药物体内代谢者 长期用药依从性差的患者 确定是否按医嘱用药 15 TDM的临床价值 Ju SeopKang Min HoLee KoreanJInternMed2009 24 1 10 16 最有可能从TDM中获益的情况 没有可靠的临床证据进行疗效或毒性反应的评价 血药浓度是唯一的或最重要的药效评价指标 血药浓度与治疗效果或毒性反应的相关性良好 治疗指数很低 在体内主要以原形存在 较少代谢为活性代谢物 17 实施TDM的必备条件 确切的量效关系 即血药浓度与临床效果 疗效或不良反应 有良好相关性 明确的有效血药浓度范围 窄治疗窗 灵敏可靠 质量可控的血药浓度测定方法 要有明确的监测目的 18 目前临床常规实施TDM的主要药物 免疫抑制剂 环孢素 CsA 他克莫司 FK506 霉酚酸酯 MMF 等 抗癫痫药 丙戊酸 苯妥英 卡马西平等 抗菌药物 糖肽类 如万古霉素 氨基糖苷类 抗肿瘤药 甲氨蝶呤 MTX 抗逆转录病毒药 19 方法 人体生物样本的概念 生物样本是指来自健康受试者或患者的全血 血浆 血清 尿液 唾液等 具有取样量少 药物浓度低 干扰物质多 个体差异大等特点 干扰物质包括激素 维生素 胆红素等内源性物质 以及残留的衍生化试剂 药物代谢产物 联合使用的其他药物等 20 生物样本定量分析常用方法 色谱法可完成90 药物的浓度分析HPLC LC MS LC MS MS GC GC MS免疫学方法主要用于蛋白质和多肽类药物放免法 RIA 酶免法 EMIT ELISA CMIA 荧光偏振免疫法 FPIA 微生物学方法主要用于抗菌药物监测 21 22 生物样本测定方法的选择 借鉴文献方法 综合考虑多方面因素待测药物的化学结构 理化性质 体内处置过程生物介质和预期的浓度范围实验室具备的条件 能够使用的仪器设备优先选择色谱法 23 建立色谱法应考虑的内容 色谱条件的选择色谱柱类型常用C18柱流动相的组成及流速检测波长柱温样品处理方法萃取 沉淀 24 建立一种有效方法的基本原则 准确记录标准的操作步骤 对每一步骤进行研究 确定环境 介质 材料 程序变化等对方法的影响程度 25 为保证测定结果的准确性和可靠性需对分析方法的效能指标进行测定 测定的全过程就叫分析方法的验证 validationofanalyticalmethods 效能指标也叫方法学验证参数专属性 特异性 标准曲线和线性范围精密度和准确度定量下限样品稳定性和提取回收率 26 专属性 特异性 选择性 指在样本中存在干扰成分的情况下 分析方法能够准确 专一地测定待分析物的能力 色谱分析中方法的专属性是指待测成分的色谱峰与其他成分的色谱峰之间达到基线分离 必须提供证据 证明所测物质是待测药品的原型或特定活性代谢物 内源性物质 其他代谢产物等不得干扰对样品的测定 27 一般通过分析空白样品来确定内源性物质等是否对测定方法产生干扰 在空白样品中加入合并应用的药物时 其浓度应尽可能达到临床样品的高限 提供的色谱图至少应包括空白生物样品色谱图空白生物样品外加对照物质色谱图 注明浓度 用药后生物样品色谱图 28 标准曲线和线性范围 通过制作标准曲线来验证测定方法的线性 并将其作为待测样品 包括质控样品 的定量尺度 根据所测物质的浓度与仪器响应值之间的关系 用回归分析的方法获得标准曲线 标准曲线的高低浓度范围为线性范围 线性范围内测定结果应达到试验要求的精密度和准确度 29 必须用至少6个浓度建立标准曲线 最高浓度是最低浓度的50 500倍标准曲线不包括零点 如果实验要求的浓度范围跨度很大 可建立两条头尾相互重叠的标准曲线 必须使用与待测样品相同的生物介质 线性范围要能覆盖全部待测浓度 不允许将线性范围外推求算未知样品的浓度 应提供标准曲线的线性方程和相关系数 要求相关系数大于0 99 30 精密度与准确度 precisionandaccuracy 精密度是指在确定的分析条件下 相同介质中相同浓度样品的一系列测量值的分散程度 一般用质控样品的日内和日间相对标准差 RSD 来考察方法的精密度 要求RSD应小于15 在定量下限 LLOQ 附近应小于20 考察方法精密度时应自同一均匀样品多次取样 每份样品从样品制备开始到得到分析结果应独立完成 31 准确度是指在确定的分析条件下 测得的生物样品浓度与真实浓度的接近程度 反映分析方法测量值的正确性 重复测定已知浓度待测物样品可获得准确度 通常以回收率为指标评价分析方法的准确度 一般应在85 115 范围内 定量下线附近应在80 120 范围内 理想的回收率是95 105 如果回收率过低或不稳定 则应改进样品处理技术 32 一般选择高中低3个浓度的质控样品同时进行方法的精密度和准确度考察 低浓度通常选择在LLOQ的3倍以内 高浓度接近标准曲线的上限 中间选择1个浓度 在测定日内精密度时 每一浓度至少制备并测定5个样品 进行日间精密度考察时 应在不同工作日连续制备并测定 至少应有连续3个工作日的分析结果合格 33 定量下限 LowerLimitofquantitation LLOQ LLOQ也称最低定量限是标准曲线上的最低浓度点 表示所用方法能够测定的符合准确度和精密度要求的最低药物浓度 是方法灵敏度的重要指标 要求至少能满足测定3 5个消除半衰期时样品中的药物浓度 或能检测出Cmax的1 10 1 20时的药物浓度 准确度应在真实浓度的80 120 范围内 相对标准差 RSD 应小于20 信噪比应大于5 应有至少5个标准样品测试结果证实 34 样品稳定性 stability 根据具体情况 对含药生物样品在室温 冰冻和冻融条件下以及不同存放时间进行稳定性考察 以确定生物样品的存放条件和时间 还应注意考察储备液的稳定性及样品处理后的溶液中药物的稳定性 以保证检测结果的准确性和重现性 35 提取回收率 从生物样本基质中回收得到分析物的响应值除以标准品产生的响应值即为分析物的提取挥手率 亦即供试生物样品中分析物提取出来供分析的比例 一般考察高中低3个浓度的提取回收率 其结果应精密 可重现 一般要求大于70 特殊情况下50 也可接受 36 质量控制 略 室内质控室间质评 37 流程与要点 38 TDM工作需要多学科合作完成 TDM的目标是利用血药浓度测定结果 调整用药方案 进而优化临床药物治疗效果 TDM涉及到临床化学 医学 护理 临床药学等多个学科的工作内容 需要多学科密切配合 才能获得准确的 有临床价值的结果 在制定用药方案时就应设计TDM相关内容 要根据患者的基本情况如年龄 体重 重要器官功能以及合并用药等情况制定TDM策略 39 护士 临床药师 医师 诊断疾病 1 选择药物 2 制定给药方案 拟定目标浓度 3 给药 科研药师 4 测定血药浓度 4 观察临床反应 血药浓度测定工作流程 TDM报告单 维持 调整治疗方案 5 评估治疗效果 护理记录报告 不达标 达标 40 TDM流程可分为三个阶段 分析前阶段分析准备 监测申请 样本选择 抽样时间分析阶段实施分析 方法 干扰分析后阶段分析报告 结果解释 41 分析前阶段 监测申请 怀疑中毒 中毒浓度 用药无效 浓度过低 评估给药方案的依从性评价用药方案调整的治疗情况 42 分析前阶段 血样采集 在正确的时间里采集适宜的血样 是TDM的基础 用于TDM的血样包括全血 血浆和血清 样本类型的选择是由药物性质和测定方法所决定的 血清 最常用 如丙戊酸 MTX 地高辛等 血浆 如霉酚酸 全血 环孢素 FK506 西罗莫司等 主要分布在红细胞内 且细胞内外浓度差受温度等影响 抗凝管 推荐使用EDTA抗凝试管 43 采样时间的安排不当 是导致结果解释错误的最主要原因 TDM要求稳态时开始取样 一般5 6个半衰期 达峰时间采样 静脉输注结束后30min 肌注后0 5 1h 口服后1 3h 体内分布已经完成 要考虑影响药物吸收的因素 谷浓度采样 再次服药前30min左右 44 熟悉所测药物的药动学特点 确定采血时间点 为什么CsA测C2 K506测C0 45 注意要特殊情况采血时间的确定MTX ALL治疗 24h静脉输注MTX3 5g m2 36hCF解救 44h 68h抽血测血清MTX浓度 疑药物中毒时要即刻采样 或峰浓度采样 要注意对样本保存的特殊要求 准确记录给药和采样的具体时间 46 血样测定阶段 测定方法要求精密 准确 专属性强色谱法 HPLC GC LC MS GC MS 高效毛细管电泳 荧光偏振免疫法 FPIA 酶联免疫分析法 ELISA 放大酶免疫法 EMIT 要求经过方法学验证专属性 线性范围 准确度 精密度 检测限 定量限 稳定性等 47 严格质量控制确保测定结果准确可靠严格执行操作规程室内质控室间质评 48 分析阶段尤其要注意干扰物质对测定结果的影响 血药浓度测定中的干扰物质内源性物质 如胆红素 纤维蛋白 洋地黄类似物等合并用药 结构类似物 中草药前体药物或代谢产物干扰物质的影响类型影响测定结果 导致结果偏高影响测定过程 如纤维蛋白导致管路堵塞 49 分析后阶段 报告结果 调整用药方案 出具的报告内容包括测得浓度 使用的分析方法 推荐的有效浓度范围以及对本次结果的解释 还可以包括对治疗方案调整的意见或建议 获得准确可靠的测定结果很重要 而明了结果的含义 并能做出合理的解释更重要 后者直接关系到治疗方案的调整等问题 结果解释是TDM关键 TDM意义的大小在很大程度上取决于结果解释水平的高低 50 结果解释应遵循的原则 结合所测药物的药动学特征进行解释密切结合患者的临床资料进行解释切忌将血药浓度测定结果作为决定给药剂量的唯一依据 51 影响血药浓度测定结果的因素很多 包括用药史和用药方案 血样采集时间 测定方法等 还包括患者因素如年龄 疾病状态 遗传因素等 进行结果解释时 应综合考虑患者因素 年龄 性别 体重 疾病状态 实验室因素 临床治疗效果 要重点考虑到药动学或药效学个体差异 药物相互作用等 52 关注存在药动学或药效学个体差异的特殊人群老人和儿童用药剂量存在问题的患者合并用药多的患者药物代谢异常的患者 53 重视药动学的相互作用药动学相互作用是影响TDM结果的最重要因素之一 药动学相互作用可以发生在药物体内过程的各个阶段 其中吸收和代谢两个环节影响尤为明显 既可发生药物与药物间的 也可发生在药物与食物 烟酒等其他物质之间 药物代谢酶P450 药物转运子如P GP等是作用靶点 重点是免疫抑制剂 抗癫痫药 抗真菌药 抗抑郁药 抗精神病药 抗肿瘤药 抗病毒药等 54 对于临床药师而言 关注的重点的不是测定结果是否符合事先假设的浓度 而应该关注血药浓度测定结果说明了什么问题 结合临床目标 运用药剂学 药动学和药效学知识 TDM方能明确评价特定药物治疗方案的有效性和安全性 要重视相互沟通 团队协作 55 回顾与展望 56 TDM是20世纪药物治疗学划时代的进展之一 也是崛起已近半个世纪的一门新型边缘学科 已成为21世纪医疗保健重要的定量指标 TDM的发展进程就是技术不断进步 理念不断更新的过程 57 1927年 Wuth等在临床检验工作中 开展了为精神病患者测定血清内溴化物浓度的试验 是与TDM相关的最早工作之一 1932年 Amberson等发表 有机非电解质对哺乳动物唾液腺的渗透性 的文章 Thepermeabilityofmammaliansalivaryglandsfororganicnon electrrolytes JCellCompPhysiol 1932 2 201 是唾液药物检测的第一篇文献 1960 年前后 首次提出血药浓度测定的指导原则 随着实验室技术及研究水平的不断提高 其指导原则亦有所增加及修订 1976年 第1个均相酶免试剂盒 EMIT SyvaCo 问世 拉开了血药浓度自动化 商品化检测及其市场竞争的序幕 血药浓度测定在欧美兴起 58 1979年 Therapeuticdrugmonitoring 杂志创刊 Editor in chief GideonKorenHospitalforSickKids Toronto Canada 59 60 1990年10月11日 IATDMCT成立大会在西班牙巴塞罗那举行 SteveWong USA President IanWatson UK President Elect 1990年国际治疗药物监测和临床毒理学协会成立 Inter nationalAssociationofTherapeuticDrugMonitoringandClinicalToxicology IATDMCT 61 http www iatdmct org PierreWallemacqPresident 2013 15 LoralieLangmanPresident Elect 2013 15 62 国际治疗药物监测和临床毒理学术会议每两年举行一次 October11 15 2015inRotterdam Netherlands 14thInternationalCongress 63 1990年 投资三十亿美元的人类基因组计划HumanGenomeProject HGP由美国能源部和国家卫生研究院正式启动 预期在15年内完成 2000年6月26日 美国总统克林顿与英国首相布莱尔共同宣布人类基因组计划工作草图完成 HumanGenomeProject HGP 64 HGP衍生出各种 组学 药物基因组学 pharmacogenomics 1997年6月28日金赛特 巴黎 可伯特实验室宣布成立世界上第一个独特的基因与制药公司 研究基因变异所致的不同疾病对药物的不同反应 并在此基础上研制出新药或新的用药方法 2000年10月12 13日在巴黎召开了第一次关于遗传药理学 与药物基因组学 的欧洲会议 65 药物基因组学 pharmacogenomics PGM 研究DNA如何影响药物反应遗传药理学 Pharmacogenetics PGN 研究DNA变异如何引起药物反应差异 属于药物基因组学的范畴单核苷酸多态性 singlenucleotidepolymorphism SNP 是指由单个核苷酸A T C或G的改变而引起的DNA序列的改变 造成包括人类在内的物种之间染色体基因组的多样性 66 Personalizedmedicine应运而生 个体化医学是在人类基因组计划数据和循证医学实践结果基础上发展起来的全新医学模式 是根据个人的遗传特征而个性化的对其疾病进行预防 诊断和治疗 是目前前沿的临床实践 Personalizedmedicine intheformoftherapeuticdrugmanagementandpharmacogenetics isemergingasawayfordiseasemanagementspecialiststoimprovepatients qualityoflife 67 我国约1979年开展TDM为主的临床药学 80年代中期随着器官移植术后免疫抑制治疗的开展TDM迅速发展兴起 1983年以来 卫生部临床检验中心开展治疗药物的监测并逐步列为常规工作 1989年国家卫生部在医院等级评审中规定三级甲等医院必须开展TDM 68 1993年国家卫生部进行三级甲等医院复核检查中进行血药浓度测定抽查 2000年以后 自动化检测设备运用增多 血药浓度检测工作逐步移至检验科 2002年5月 北京大学治疗药物监测和临床毒理中心成立 TherapeuticDrugMonitoringandClinicalToxicology TDM CT 2010年 国家临床药学重点专科评审标准中 TDM内容占比10 69 中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会已于2011年7月25日获国家民政部批准 70 中国药理学会TDM研究专业委员会活动概况 2011年9月24日在山东省济南市成功举办了 中国药理学会第十一次全国学术会议TDM专题分会暨第一届全国治疗药物监测学术年会 第二届全国治疗药物监测学术年会于2012年8月23日至26日在北京蟹岛度假村会议中心召开 第三届全国治疗药物监测学术年会 于2013年7月9 12日在上海国际会议中心召开 第四届全国治疗药物监测学术年会 将于2014年9月11 13日在湖南长沙举行 71 我国TDM工作先驱 吴莱文教授 治疗药物监测 吴莱文主编 人民卫生出版社 1987年陈刚教授 治疗药物监测理论与实践 陈刚主编 人民军医出版社 1988年 72 周宏灏院士上世纪80年代在国际上率先发现和证实药物反应种族差异1986年 科学地证实黄种人和白种人对药物代谢和敏感性均有显著差异 并最终系统阐明了药物反应种族差异的机制 被国际同行誉为 药物反应种族差异的经典研究 1984年至1991年美国范德比尔特Vanderbilt大学访问学者 73 TDM的理念的更新 74 TherapeuticDrugMeasuring TherapeuticDrugMonitoring TherapeuticDrugManagement 75 TherapeuticDrugMeasuring 关注点的重点是血药浓度测定本身方法学血样采集血药浓度范围 不足或中毒 76 TherapeuticDrugMonitoring关注点 结果解释和给药方案个体化 血药浓度测定结果的解释是TDM关键TDM意义的大小在很大程度上取决于血药浓度测定结果解释水平的高低 血药浓度测定结果的合理解释直接关系到治疗方案的调整 77 Therearenumerousvariablesthatinfluencetheinterpretationofdrugconcentrationdata time routeanddoseofdruggiven timeofbloodsampling handlingandstorageconditions precisionandaccuracyoftheanalyticalmethod validityofpharmacokineticmodelsandassumptions co medicationsclinicalstatusofthepatient i e disease renal hepaticstatus biologictolerancetodrugtherapy etc 78 TherapeuticDrugManagement 由美国临床化学学会治疗药物管理与毒理学分会最先提出 TheTherapeuticDrugManagementandToxicologyDivisionoftheAmericanAssociationforClinicalChemistry AACC 强调全程化的治疗药物管理药物基因组学理念与技术的应用变事后处理为事先安排 79 TDM分析技术不断进步 50年代末和60年代初 比色法和分光光度法 60年代末 气相色谱法 GC 70年代中期 酶免技术开始应用 使TDM实现了自动化分析 代表产品有美国雅培公司的TDX AXSYM I1000和瑞士罗氏公司的CobasFara 等 80年代 高效液相色谱分析技术 HPLC 2000年以后 液质联用技术 LC MS LC MS MS 为体内药物检测提供了更加敏感 特异 高效的浓度测定方法 2000年前后 基因测序技术用于TDM实践 80 TDM的研究热点 81 方法学液质联用技术 LC MS LC MS MS 的应用群体药动学 PopulationPharmacokinetic 替代采样策略 AlternativeSampleStrategics 遗传药理学 Pharmacogenetics 定量药理学 Pharmacometrics 热点药物免疫抑制剂 Immunosuppressiveagents 抗癫痫药物 AntiepileticDrugs 抗感染药物 Anti infectiveDrugs 抗精神病药物 AntipsychoticDrugs 82 Developmentofthetherapeuticdrugmonitoring TDM serviceatKarolinskaHuddinge EliassonE etal EurClinPharmacol 2013 69 Suppl1 s25 s32 83 免疫抑制剂的TDM 原因治疗指数低 有效治疗窗窄 口服剂型的生物利用度低 药动学个体差异大 主要品种CsA 吸收相个体差异大 治疗窗窄 可致肾毒性 FK506 血药浓度与临床效果有显著相关性 低排高毒 MMF 药动学参数与临床效果有相关性 个体差异大 治疗第一个月药动学参数会发生改变 药物相互作用 肾毒性 SRL 推荐有效全血浓度范围5 10ng ml 常规监测尚缺乏有效证据 84 抗菌药物的TDM 早期以氨基糖苷类监测为主ICU监测 内酰胺类受到重视TDM替代策略 目标浓度干预 万古霉素的TDM仍然热议 85 抗菌药物的疗效与其PK PD有关 PK参数 Cmax Cmin AUC 0 24 t1 2 V CL PD参数 MIC90 MBC PAE PK PD参数 Cmax MIC AUC 0 24 MIC T MIC 86 87 88 万古霉素TDM在 争议 中发展 早期的万古霉素存在着严重的肾毒性和耳毒性 而TDM被认为是减少万古霉素不良反应的工具之一 因此国外普遍开展了此项工作 监测的目的在于防范严重不良反应 监测方式包括测定药峰浓度和谷浓度 定义万古霉素有效血药浓度范围是 峰值30 40 g mL 1谷值5 10 g mL 1 89 针对万古霉素治疗药物监测方面存在的争议 美国感染性疾病学会 IDSA 美国卫生系统药师协会 ASHP 和美国感染病药师协会 SIDP 联合组织相关专家运用循证医学方法对1958年 2008年发表的相关英文文献进行证据等级的评价 并根据证据质量给出相应的推荐意见 90 主要结论 药动学和药效学监测参数的选择万古霉素不是单纯的浓度依赖性的抗生素 该药的理想监测参数是AUC MIC 欲达到临床治疗效果 监测参数的目标值是AUC MIC 400 给药剂量对药动学和药效学参数的影响万古霉素的给药剂量应根据实际体重 ABW 计算 对于肥胖患者 初始剂量可以依据ABW计算结果 然后根据血药浓度调整剂量以达到治疗水平 持续输注与间歇性给药相比 不太可能改善疗效 A 91 根据以上述评内容 IDSA ASHP和SIDP联合发布了一项万古霉素治疗指南 RybakMJ etal CID2009 49 325 327 92 指南针对万古霉素的治疗药物监测和剂量调整等内容进行了规定 如 根据稳态谷浓度调整用药剂量范围 在第4个剂量或第5个剂量给药前采血 建议万古霉素谷浓度维持在10mg L以上 以避免产生耐药菌 对于严重感染如金葡菌引起的菌血症 心内膜炎 骨髓炎 脑膜炎及院内获得性肺炎等 建议谷浓度维持在15 20mg L MIC 1mg L 不推荐通过测定峰浓度 93 万古霉素临床应用中国专家共识 2011版 随着万古霉素纯度提高 现在万古霉素剂量与血药浓度的线性关系已经明确 临床中不需要常规进行TDM 建议常规作TDM适应证患者为 目前推荐应用大剂量万古霉素来维持其血药谷浓度在15 20mg L 1并且长疗程的患者 肾功能不全 老年人 新生儿等特殊群体患者 合用其他耳 肾毒性药物的患者 94 95 中国万古霉素治疗药物监测指南启动会 于2013年12月6日在北京西城区干部培训中心召开 96 我院治疗药物监测工作概况 1985年 我院以苯妥英 茶碱血药浓度测定为切入点 率先在省内启动了治疗药物监测工作 近30年来 坚持走与临床相结合的可持续发展道路 支持常规监测与科研工作并重 实验室建设与人才培养并行 取得了一系列成效 97 1994年 主办了 全省首期治疗药物监测学习班 屈建 98 2005年 主办了全省首个与治疗药物监测相关的省级继续教育培训班 色谱技术在治疗药物监测中的应用 屈建 99 先后建立了27种药物的血药浓度测定方法 并开展了12个常规监测项目 100 1985年 2004年的20年间 作了大量的实验室基础建设 宣传培训和人才培养工作 在省内有一定的影响力 技术骨干在国内有一定的知名度 但无论是常规工作还是科研工作都没有明显进步 影响因素众多 其中临床需求起着举足轻重的作用 常规工作主要集中在抗癫痫药物检测方面 科研工作集中在配合临床研究方面 101 2005年以来 随着我院造血干细胞移植 活体肾移植等临床治疗工作的常规开展 TDM监测数量呈逐年增长趋势 逐步形成了以造血干细胞移植 活体肾移植和儿童急性淋巴细胞白血病等患者个体化用药为主要监测内容的工作特色 根据血药浓度监测结果指导临床用药方案的调整 如环孢素与他克莫司替换使用时剂量调整 他克莫司浓度过高的肝损病人用药剂量及用药间隔的调整 甲氨蝶呤排泄延迟患者解救方案的调整等也正