细胞的跨膜信号转导PPT课件

细胞的跨膜信号转导 信号转导 细胞针对外源信息所发生的细胞内生物化学变化及效应的全过程 信号转导 signaltransduction 信号 主要 化学信号 激素 神经递质 细胞因子 其他 机械 光 电信号 细胞间的信号传递 接触性依赖的通讯 细胞粘附 识别化学通讯 内分泌 endocrine 旁分泌 paracrine 自分泌 autocrine 化学突触 chemicalsynapse 间隙连接 如电突触 闰盘外泌体 exosomes 跨膜信号转导的基本过程 三个阶段 胞外信号的识别胞内信号转换和放大胞内效应产生 受体 是一类存在于靶细胞膜上或胞内可识别并结合外源信号分子 配体 进而引起靶细胞内产生相应的生物效应的分子 其化学本质是蛋白质 个别为糖脂 胞内受体 少数疏水性信号分子穿过质膜进入胞内 如 类固醇激素 甲状腺激素 维生素D等 膜受体 大部分亲水性的刺激信号作用于膜表面受体配体 能与受体特异性结合的信号分子脂溶性分子 可直接穿膜进入靶细胞水溶性分子 不能穿过靶细胞膜 只能经膜上的信号转换机制实现信号传递 所以又称为第一信使 primarymessenger 构成信号转导系统的要素 第二信使 secondmessenger 受体被激活后在细胞内产生的 能介导信号转导通路的活性物质 构成信号转导系统的要素 重要的有 环核苷酸 环腺苷酸 cAMP 环鸟苷酸 cGMP 脂类衍生物 二酰甘油 DG 1 4 5 三磷酸肌醇 IP3 无机物 Ca2 等作用 传导 放大胞外信号 激活蛋白激酶或离子通道 1957年 E Sutherland在研究肾上腺素促进肝糖原分解的机制时发现 激素的作用依赖于细胞产生一种小分子化合物环腺苷酸 cyclicAMP cAMP 从而提出了第二信使学说 第二信使 第一信使 Sutherland 获1971年诺贝尔生理和医学奖 第二信使学说 略 腺苷酸环化酶 跨膜12次 在Mg2 或Mn2 的存在下 催化ATP生成cAMP cAMP的产生 cAMP cGMP DAG IP3 Ca2 第二信使的效应模式 可逆磷酸化 12 蛋白激酶A PKA cAMP DependentProteinKinase 转录因子磷酸化 PKA的功能 P P 失活 激活 快效应 底物磷酸化 慢效应 调控基因表达 膜受体介导 离子通道受体 环状受体 G蛋白偶联受体 七跨膜 螺旋型受体 酶偶联受体 单跨膜 螺旋型受体 胞内受体介导 胞内转录因子型受体 跨膜信号转导的主要途径 离子通道型受体属于化学门控通道 其接受的化学信号绝大多数是神经递质 故也称递质门控通道 transmitter gatedionchannel 受体由均一或非均一的亚基构成寡聚体 且围成一跨膜离子通道 激活后可引起离子的跨膜流动 触发生理反应 1 离子通道受体介导的信号转导 通过产生跨膜电变化传递信号 路径简单 速度快 作用较局限 特点 比较G蛋白偶联通路 ACh 与终板膜膜上通道型受体 N型ACh受体 特异性结合 ACh受体通道构型改变 离子通道打开 Na 内流 和K 外流 终板膜去极化 终板电位 周围肌膜兴奋和肌细胞收缩 神经 骨骼肌接头 2型ACh受体 范例 2 G蛋白偶联受体介导的信号转导 信号途径 配体 受体 G蛋白 效应器分子 第二信使 靶分子 生物学效应 G蛋白偶联受体 由一条包含7次跨膜 螺旋的肽链构成 胞外结构域识别信号分子 胞内结构域与G蛋白偶联 调节相关酶活性 在细胞内产生第二信使 将胞外信号转为胞内信号 2 G蛋白偶联受体介导的信号转导 G蛋白偶联受体G蛋白 鸟苷酸结合蛋白 G蛋白效应器第二信使 一 参与转导的信号分子 1 G蛋白偶联受体 与配体结合后 通过构象变化结合并激活G蛋白 通过G蛋白发挥作用 称为G蛋白偶联受体 不具备通道结构 无酶活性 种类繁多 每种受体都由一条包含7次跨膜 螺旋的肽链构成 也称7次跨膜受体 一 参与转导的信号分子 7次跨膜受体 膜外侧N 末端 识别 结合配体膜内侧C 末端 激活膜内G蛋白 2 G蛋白 即鸟苷酸结合蛋白 它是一类和GTP或GDP相结合 位于细胞膜胞浆面的外周蛋白 由 和 三个亚单位形成的异源三聚体 和 亚基通过共价结合的脂肪酸链尾固定在膜上耦联膜受体与下游效应器 酶或离子通道 的蛋白 一 参与转导的信号分子 亚基具有三个功能位点 GTP结合位点 鸟苷三磷酸水解酶 GTPase 活性位点 效应酶结合位点 2 G蛋白 分子开关作用 亚基结合GDP处于关闭状态 结合GTP处于开启状态 作用 与激活的受体相遇而被激活 再由激活型 GTP和 亚单位进一步激活下游效应器 从而改变细胞内第二信使的浓度 一 参与转导的信号分子 GTP酶 分子开关 失活型G蛋白 激活型G蛋白 蛋白循环 哺乳动物细胞中的G 亚基种类及效应 G蛋白的种类很多 每一类还有许多亚型不同的G蛋白可激活不同的酶 产生不同的信使分子 3 G蛋白效应器 Gproteineffector 一 参与转导的信号分子 腺苷酸环化酶 adenylatecyclase AC 作用是催化细胞内的ATP生成第二信使cAMP 磷脂酶C phospholipasC PLC 可催化细胞膜上的磷脂酰肌醇生成第二信使DG和IP3 磷酸二酯酶 phosphodiesterase PDE 可以水解胞内的第二信使cGMP 磷脂酶A2 phospholipaseA2 1 主要是指催化生成 或分解 第二信使的酶 2 离子通道 G蛋白也可直接调控离子通道的活动 4 第二信使 secondmessenger 一 参与转导的信号分子 第二信使 cAMP 环磷腺苷 DG 二脂酰甘油 和IP3 三磷酸肌醇 cGMP 环磷鸟苷 Ca2 作用 激活蛋白激酶或离子通道 腺苷酸环化酶 AC 和第二信使 cAMP ATP cAMP PPi 催化结构域 催化结构域 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 G蛋白耦联受体 总结 G蛋白偶联受体介导的信号转导过程 第二信使 蛋白激酶或通道 GDP GTP 细胞功能改变 二 主要的G蛋白偶联受体信号转导途径 受体 G蛋白 AC 腺苷酸环化酶 途径受体 G蛋白 PLC 磷脂酶C 途径 cAMP途径 1 受体 G蛋白 AC 腺苷酸环化酶 途径 在不同的细胞中 PKA磷酸化的底物不同 因而其功能也不同 细胞外信息分子 受体 G蛋白 AC 第二信使 cAMP 蛋白激酶 PKA 酶或功能性蛋白质 生物学效应 例如 运动 交感神经兴奋 释放去甲肾上腺素 心肌细胞膜上 1肾上腺素能受体 Gs蛋白 AC cAMP PKA 功能蛋白磷酸化 心率 心肌收缩力 1953年 Hokin等发现外界刺激可加速膜脂代谢 如乙酰胆碱在促进胰腺分泌淀粉酶的同时也加快膜脂的周转 32P标记研究表明 外界刺激引起膜中磷脂酰肌醇 PI 变化 1975年 Michell等用3H标记肌醇磷酸与细胞温育 加入激动剂 测定被标记的PI及其代谢产物 发现PI减少了而其代谢物增加 从而证明刺激促进质膜中PI水解 其后几年陆续发现PI水解产物肌醇三磷酸 IP3 可刺激内质网释放Ca2 蛋白激酶C PKC 受Ca2 和PI水解另一产物二酰基甘油 DG 的激活 后来又发现许多膜脂代谢产物 如磷脂酰肌醇磷酸 溶血磷脂酸 神经酰胺等都是重要的胞内信使 2 受体 G蛋白 PLC 磷脂酶C 途径 自学 2 受体 G蛋白 PLC 磷脂酶C 途径 自学 磷脂酶C催化PIP2水解生成DAG和IP3 双信使系统 激活蛋白激酶C PKC 或通过内质网释放钙起作用 三 G蛋白偶联受体的信号转导特点 效应出现较慢 多级酶催化 反应较灵敏 生物放大效应 作用较广泛配体较多受体分布广泛效应器酶 第二信使的多样性第二信使在胞浆扩散效应器较多 cAMP 蛋白激酶A信号的级联放大 酶偶联受体 既有受体作用又有酶作用的膜蛋白质 一种跨膜蛋白 但每个受体分子只有1次穿膜 也称为单次跨膜受体 3 酶偶联受体介导的信号转导 较重要的有 酪氨酸激酶受体 TKR 酪氨酸激酶结合型受体鸟苷酸环化酶受体 1 酪氨酸激酶受体 tyrosine kinasereceptor TKR 配体 大部分生长因子和一部分肽类激素 如胰岛素 干扰素 白细胞介素 生长激素 催乳素等 生长因子 胰岛素 与受体酪氨酸激酶结合 细胞内生物效应 膜外N端 识别 结合第一信使膜内C端 具有酪氨酸激酶活性 2 鸟苷酸环化酶受体 guanylylcyclasereceptor 配体 心房钠尿肽 ANP 心钠素 心房利尿因子 脑钠尿肽 BNP NO受体等 位于平滑肌胞质中的NO的鸟苷酸环化酶受体 1998年R Furchgott等三位美国科学家因对NO信号转导机制的研究而获诺贝尔生理学或医学奖 硝酸甘油治疗心绞痛 硝酸甘油 NO 结合可溶性鸟苷酸环化酶 GC 三磷酸鸟苷 GTP 转变成cGMP 激活PKG 舒张血管 增加血流量 略 4 细胞内受