复发性流产-2012年

复发性流产的治疗 病例 35岁 自然流产3次 平素月经规则 5 6 30天 无家族遗传史 妇科检查正常 双方染色体正常 血激素水平正常 甲状腺激素正常 凝血功能正常HCY正常 ACL 2 GP1IgM26 5RU ml 0 20 复查后正常 未再复查 行免疫治疗后怀孕 再次自然流产 自然流产 自然流产 spontaneousabortion 妊娠不足28周 胎儿体重不足1000g终止妊娠者 15 1977年WHO定义 妊娠20 22周以前终止 胎儿体重小于500g习惯性流产 habitualabortion 经典定义 3次或3次以上自然流产 0 5 3 复发性流产 recurrentspontaneousabortion 近年国际趋势 2次或2次以上自然流产5 病因复杂不育症 病因 2次与3次流产的病因比较 染色体异常 胚胎染色体异常 Stephenson对420例胚胎染色体核型分析54 正常46 核型异常早期流产 53 晚期流产 36 数目异常 三体最多 52 13 16 18 21 22 16占1 3母源性72 81 45 X单体 19 其次多倍体3倍体 16 4倍体 5 6 常染色体单体21结构异常 染色体易位 平衡易位2 3 罗氏易位1 3 缺失 嵌合体 倒置 重叠夫妇双方自身因素女方的年龄胚胎染色体 FISHCGH 夫妇染色体异常复发性流产夫妇染色体异常率为3 2 非流产夫妇0 2 常见的染色体异常为平衡易位罗伯逊易位染色体倒位性染色体异常移植前遗传学诊断 PGD 高度偏性X染色体失活 复发性流产夫妇占12 18 正常占4 7 基因异常 母体内分泌失调 黄体功能不全 23 60 引起妊娠蜕膜反应不良影响孕卵着床子宫内膜活检示分泌反应至少落后2日基础体温双相型LH峰至月经期小于13日黄体期孕酮低于10ng ml2 3个周期黄体检测显示不足方可纳入诊断 黄体功能不全的治疗 避免小卵泡排卵怀孕黄体功能补充 黄体功能不全的治疗 促进卵泡发育克罗米芬 HMG促进月经中期LH峰形成监测卵泡成熟时 HCG5000 10000IU肌注黄体功能刺激疗法于基础体温上升后 HCG1000 2000U 隔日肌内注射1次 共5次黄体功能替代疗法自排卵后每日应用孕酮 共10 14天 达芙通10mgBid黄体酮20 40mgMeta分析显示对3次以上的自然流产疗效显著 对月经稀发的复发性流产用HCG疗效显著 天然孕激素 黄体酮 和达芙通化学结构比较 CH3 CO CH3 CH3 O H 天然孕激素黄体酮 CH3 CO CH3 CH3 O H 地屈孕酮 逆转甾体 碳原子6 7之间多了一个双键9 10位碳原子上的氢原子和甲基和天然孕激素反向 最纯净的孕激素 孕激素的首选 高选择性的孕激素口服生效吸收好无雄激素 雌激素或肾上腺皮质醇活性单纯的孕激素效应极好的调经效果不影响排卵不导致嗜睡 达芙通的药理学 达芙通 引起子宫内膜完全向分泌期转变 成为适合妊娠的子宫内膜 增殖期子宫内膜 分泌期子宫内膜 不良反应少 不改变体重糖耐量血压血脂比不显著影响凝血功能肝功能 从黄体功能不全到免疫调节 达芙通 的作用 胚胎保护性免疫调节 Th1 Th2 蜕膜NK活性 不对称ABs 保护性免疫调节 流产 妊娠 IL 4IL 10TGF 2 IL 2g IFNTNF a 抗体 AB 介导的胚胎毁损或保护 对称性ABs结合效应器功能补体激活细胞毒的吞噬作用 胚胎毒性ABs Fab Fc 不对称ABs结合无效应器功能无补体无细胞毒性无吞噬作用 封闭ABs 隐匿胚胎抗原 导致流产 胚胎保护 甘露糖 Th1细胞介导的胚胎毁损 血管自主性截断 fgl2 凝血因子IIa 激活凝血 血管炎 胚胎血供激活淋巴因子激活的杀伤 LAK 细胞 导致流产 Th1TNFaIFN IL 2IL 12IL 18 Th2IL 4IL 5IL 6IL 10IL 13 Th1应答为主Th1细胞因子触发 NK细胞介导的胚胎毁损 导致流产 Th1TNF IFN IL 2IL 12IL 18 Th2IL 4IL 5IL 6IL 10IL 13 蜕膜NK细胞活性 IL 2和TNFa使NK细胞转为LAK细胞 妊娠期淋巴细胞表面上的P 受体 Szekeres Barth J IntImmunopharm2001 1 1037 V 1CD56 激活 V 1CD56 PR PPPP PIBF 34kDa蛋白质 滋养层 孕酮 PIBF Th2 进展为正常妊娠 孕酮诱导的封闭因子 PIBF 联系着内分泌系统和免疫系统 孕酮 PIBF Th1 流产 Ru486 孕酮 PIBF PIBF抗体 Th1 流产 J Szekeres BarthoJIntImmunopharm2001 1 1037 PIBF 关键因子 35kDa蛋白P 受体激活后产生由CD56细胞与PBMC 产生诱导不对称抗体 非细胞毒 支持Th2 妊娠保护 占优势 增加IL 3IL 4IL 10减少NK细胞活性 降低IL 12PIBF通过降低PG的合成 降低IL 12 PBMC 外周血单个核细胞 达芙通 胚胎存活的关键 Th1 Th2 蜕膜NK细胞活性 不对称ABs封闭无效应器功能无补体无细胞毒无吞噬作用 Th2应答为主 孕酮诱导封闭因子 封闭性ABs 胎 母界面P 受体充分激活 达芙通 诱导PIBF的作用 PIBF阳性细胞 Szekeres Barth J GynecologicalEndocrinology2001 15 S5 43 地屈孕酮浓度 g ml 0 10 20 30 40 50 60 0 随机研究治疗方案 48例患者 达芙通 10mg口服 BID36例患者 hCG5000IU肌注 q4d30例患者 不治疗从开始妊娠治疗至孕12周 El ZibdehMY GynecologicalEndocrinology2001 15 S5 44 流产率 流产率 14 6 16 7 20 0 5 10 15 20 25 达芙通 hCG 对照 p 0 05 El ZibdehMY GynecologicalEndocrinology2001 15 S5 44 母体内分泌异常 PCOS 习惯性流产中 多囊卵巢综合症的发生率58 原因 卵子质量和子宫内膜容受性降低56 的患者LH呈高分泌状态高浓度的LH导致卵母细胞第二次减数分裂过早完成 卵母细胞过早成熟 从而影响受精和着床高雄激素高胰岛素血症治疗 控制体重二甲双胍孕期黄体支持 母体内分泌异常 高泌乳素血症 早期流产17 25 反复自然流产30 1 黄体功能不全 黄体细胞存在PRL受体 高PRL抑制颗粒细胞黄素化及类固醇激素卵子质量下降免疫因素有学者发现PRL可减少早期人类胎盘HCG的分泌对PRL与RSA的关系有争议 溴隐停 初始剂量1 25mg 每晚睡前服用 逐渐加量可增加到2 5mg 每日1次或2次 若未达到剂量可进一步增加药物治疗维持有效低剂量妊娠期应用 有争议 母体内分泌异常 甲状腺疾病 50 60年代认为甲低导致流产放免法检测甲功后发现没有关系RSA与甲状腺抗体的存在相关 而此类患者甲状腺功能正常甲状腺自身免疫激活尤其是T细胞糖尿病 亚临床或控制满意的糖尿病不会导致RSA未经控制的胰岛素依赖型糖尿病自然流产率增加 母体生殖道的异常 子宫畸形自然流产中15 20 与子宫畸形相关单角子宫双角子宫双子宫子宫纵隔纵隔部位内膜发育不良 对甾体激素不敏感48例合并子宫纵隔的RSA宫腔镜手术后足月妊娠率提高Asherman综合症宫腔体积缩小 对甾体激素应答下降宫腔镜下粘连松解 宫颈机能不全晚期流产和早产占RSA的8 国内诊断标准 非孕期8号Hagar扩张棒通过宫颈无阻力孕期出现无痛性的宫颈管消失 宫口扩张孕12周正常径线长度 2 5cm宽度 0 5cm 治疗 宫颈环扎术 子宫肌瘤与RSA的关系不确定手术干预 占据宫腔的粘模下或肌壁间肌瘤直径大于5cm的子宫肌瘤多发性子宫肌瘤术式 考虑肌瘤的位置和手术医师的技术 防止宫腔粘连 生殖道感染 细菌 细菌性阴道病晚期流产及早产发生率升高沙眼衣原体解脲支原体 造成子宫内膜炎或宫颈管炎TORCH检测中仅慢性单纯疱疹病毒可能与RSA更相关 免疫功能异常 自身免疫 抗磷脂抗体综合症 抗心磷脂抗体阳性伴血栓形成或病理妊娠的一组临床征象干扰胎盘合体滋养层形成导致蜕膜血管病变血栓形成引起炎症反应 抗磷脂抗体综合征 APS 抗磷脂抗体阳性伴血栓形成或病理妊娠的一组临床征象的总称 APS的诊断 具有至少一个临床和实验室标准临床标准1次或多次确诊的血栓 包括静脉 动脉和小的血管的血栓妊娠并发症包括3次或以上小于10周的妊娠丢失1次或1次以上的大于10孕周的胎儿死亡或至少一次由于先兆子痫或胎盘功能不全所致的早产实验室标准抗心磷脂抗体 IgG或IgM 中度以上水平或狼疮抗凝因子阳性及 糖蛋白 抗体滴度大于正常值以上3项化验间隔6周至少重复2次 APS的治疗 低分子肝素抑制 糖蛋白 与APA结合恢复受损的滋养层阻断APA对蜕膜补体的激活阿斯匹林抑制血小板的聚集升高IL 3促进滋养细胞的增生和侵蚀强的松免疫抑制免疫球蛋白注射其它 肝素 自身免疫性流产的治疗 阿司匹林预防 25mg DD5 M治疗 发现妊娠开始25 75mg DPAGT 35 停药低分子肝素预防 5000u DHD 二聚体 0 4mg治疗 发现妊娠开始D 二聚体0 3 0 5mg l 0 3mg l停药强的松预防 5mg D治疗 发现妊娠开始转阴一个月停药 自身免疫性流产的治疗 免疫球蛋白注射 Intravenousimmunoglobulin IVIG 增加自身抗体 抗磷脂抗体 的清除率通过与B细胞的抗原受体结合以及调节受体 减少抗磷脂抗体的产生通过FC受体的阻断减少抗磷脂抗体对血小板的结合和激活丙种球蛋白的治疗优点不需要做复杂的免疫学检查对淋巴细胞主动免疫治疗无效者仍可使用对肝素联合阿司匹林或泼尼松治疗失败的患者也有效从妊娠周期开始免疫球蛋白注射至妊娠16周 300mg kg 次 共5天 无统一方案 每3周一个疗程费用昂贵 病例 患者 31岁2008年及2010年7月均于孕50余天发现胚胎停育并行清宫术 外院查双方染色体正常 未行绒毛染色体检查 月经婚育史 月经规律 末次月经2010年8月25日 28岁结婚 G2P0 早孕胚胎停育清宫2次 既往史 体健 否认家族遗传相关病史 辅助检查 抗心磷脂抗体IgM23RU ml 0 12 抗B2 糖蛋白1抗体IgM117RU ml 0 12 血小板聚集率21 22 52 TORCH IgM 同型半胱氨酸 凝血功能及甲状腺功能均正常宫腔镜检查 正常宫腔形态 内膜病理未见异常 处理 予口服强的松5mgQd 阿斯匹林25mgtid 辅助检查 用药2月后复查 2010年11月 抗心磷脂抗体IgM19RU ml抗B2 糖蛋白1抗体IgM99RU ml 继续用药同上 用药3个月复查 2010年12月 抗心磷脂抗体IgM35RU ml抗B2 糖蛋白1抗体IgM100RU ml处理 改为口服拜阿斯匹林100mgQd 建议可尝试妊娠 妊娠后予低分子肝素治疗 早孕 停经32天 尿hCG阳性 处理 速碧林4100IUihQd hCG2000IUimQod 地屈孕酮20mgpoQn 强的松10mgpoQd 监测血hCG E2及P值均在正常范围 早孕期 停经48天 无不适 B超提示宫内单活胎 抗心磷脂抗体IgM9RU ml抗B2 糖蛋白1抗体IgM81RU ml 处理 继续用药同前 监测血常规 凝血功能正常 早孕期 停经82天 B超示宫内单活胎处理 继续黄体支持治疗同前 中孕期 外院查蛋白S40 52 139 抗凝血酶III 蛋白C正常 狼疮抗凝物均正常 我院抗B2 糖蛋白1抗体IgM83RU ml 血小板聚集率正常 处理 停用黄体支持 继续口服强的松5mgpoQd 至孕28周 阿斯匹林25mgtid 至孕35周 速碧林4100IUihQd 至孕37周 晚孕期 孕期规律产检 监测血常规 凝血功能正常 抗B2 糖蛋白1抗体持续异常升高妊娠期无严重并发症 胎儿生长符合孕周 血压及脐动脉S D正常足月剖宫产分娩一活男婴 无产后出血 免疫排斥妊娠可比作一种半自体移植 50 的胎儿抗原对母体而言是种异物 排异反应免疫途径 Th1 1型辅助T细胞NK 自然杀伤细胞 抗体介导Th1细胞介导NK细胞介导 胚胎保护免疫调节 Th1TNFaIFN IL 2IL 12IL 18 Th2IL 3IL 4IL 5IL 6IL 10IL 13 NK活性 对称抗体结合抗原无效应子作用无补体无细胞毒作用无细胞吞噬作用 Th2反应占优势 保护性免疫调节 封闭抗体 封闭胎儿抗原 同种免疫型 免疫原丈夫和无关第三个体每次免疫淋巴细胞20 30 x106间隔3周每疗程2次孕前与孕后各免疫1疗程鼓励3个月内妊娠封闭性抗体阴性者 易栓症 是指由于多种凝血机制紊乱而易于形成血栓的一组症候群 如深静脉血栓和肺栓塞 遗传性易栓症 包括FactorVLeiden FVL 凝血素G20210A基因突变 蛋白C和蛋白S及抗凝血酶缺乏 获得性易栓症 早期妊娠主要为抗磷脂抗体综合征 APS APS是一种非炎性自身免疫性疾病 抗磷脂抗体阳性伴血栓形成和妊娠并发症遗传性易栓症可干扰正常凝血系统或改变特定的凝血因子水平 易栓症 FactorVLeiden突变 FactorVLeiden突变是在基因1691位点的腺嘌呤被鸟嘌呤取代 结果 factorV变得对激活的蛋白C抵抗 MTHFR基因位点677胞嘧啶突变为胸腺嘧啶结果导致丙氨酸被缬氨酸代替 因此减少半胱氨酸转化为蛋氨酸 高半胱氨酸血症损害了血管内皮细胞功能和促进了血栓形成 MTHFR基因突变 亚甲基四氢叶酸还原酶 MTHFR MTHFR酶活性下降 同型半胱氨酸 HCY 转化为蛋氮酸障碍 HCY大量堆积 血管内皮损伤 获得性凝血障碍MTHFR功能下降造成甲基缺乏 从而造成低甲基化的发生使胚胎发育过程中DNA合成碍障或染色体异常 而导致胚胎死亡而流产 治疗大量B组维生素 维生素B6每天6mg 叶酸每日0 4 1mg维生素B120 025mg 抗凝血酶缺乏 抗凝血酶是在肝脏和内皮合成的抗凝血剂 它对凝血酶 凝血因子X IX XI XII和与VIIa蛋白亲和的组织因子有抑制作用 抗凝血酶缺乏是第一个认定的遗传性易栓症因子且最具有易栓性 在总人群中发病率为1 600 1000 活化蛋白C抵抗 APCR 活化蛋白C抵抗绝大多数是由factorV单个基因位点突变所致 在2003年进行的一项大的荟萃分析发现当排除了其它潜在的因素后FVL与复发性流产有相关性 但这一建议有争议性 关于血栓调节缺陷的动物研究显示 缺乏抗凝蛋白C通路的小鼠出现了9周前胚胎死亡 蛋白C缺乏 蛋白C缺乏很少被做为单一因子研究其与复发性流产间的关系 在一个对照研究中 52名体验了复发性流产的妇女测定了易栓症因子 复发性流产女性蛋白S缺乏较对照组高2倍 但无统计学意义 凝血素基因突变 凝血素基因突变影响2 3 的欧洲人 而且分布在患血栓的17 的妊娠妇女中 两个欧洲的病例对照研究发现凝血素突变和复发性流产无关 这一结论也被最近的包括4000多妇女的前瞻性研究所支持 一个由Robertsonetal进行的系统性综述发现凝血素基因突变的复发性流产妇女与对照组比的OR为2 7 95 con denceinterval1 37to5 34 这一结果与先前的研究不一致