从指南更新看临床抗菌药物选择-2016年

从CAP指南更新看临床抗菌药物选择 L CN MKT GM 04 2016 5368 主要内容 不同场所CAP经验性抗感染治疗喹诺酮类药物在CAP抗感染治疗中地位 CAP经验性抗感染治疗原则 中华医学会呼吸病学分会 中华结核和呼吸杂志 2016 39 4 253 279 抗菌药物 充分评估患者病理生理状态年龄 基础疾病 临床特点 实验室及影像学检查 肝肾功能等 充分评估可能病原体及耐药风险结合患者所在地区病原体流行病学和抗菌药物耐药率情况进行抗菌药物选择依据疾病严重程度进行治疗 参考药物PK PD特点 指导临床优化抗菌治疗选择能够覆盖病原体的抗感染药物 指南对CAP经验性抗感染治疗推荐意见 首剂抗感染药物争取在诊断CAP后尽早使用 以改善疗效 降低病死率 缩短住院时间 HouckPM BratzlerDW NsaW etal ArchInternMed 2004 164 6 637 644 一项纳入1998年6月 1999年3月18209例年龄 65岁住院CAP患者的回顾性研究 比例 P 0 005 P 0 03 P 0 003 但需注意 正确诊断是前提 不能为了追求 早 而忽略必要的鉴别诊断 IIB 不同治疗场所CAP经验性抗感染治疗方案 初始经验性抗感染药物选择 门诊治疗 呼吸喹诺酮类 左氧氟沙星 莫西沙星 吉米沙星 中华医学会呼吸病学分会 中华结核和呼吸杂志 2016 39 4 253 279 指南更新要点 门诊CAP患者 门诊轻症CAP患者推荐尽量口服给药使用生物利用度好的抗感染药物 大环内酯类药物用于肺炎链球菌及肺炎支原体耐药率低的地区 B 呼吸喹诺酮类可用于大环内酯类等药物耐药率较高地区或药物过敏 不耐受患者的替代治疗 B 1 2 3 中华医学会呼吸病学分会 中华结核和呼吸杂志 2016 39 4 253 279 抗菌药物生物利用度比较 汪复主编 实用抗感染治疗学 第二版 北京 人民卫生出版社 2012 对于门诊轻症CAP患者 尽量使用生物利用度好的口服抗感染药物治疗 非典型病原体与肺炎链球菌是门诊CAP的主要病原体 n 135 检出率 一项纳入2007年1月1日至2008年1月1日首都医科大学北京世纪坛医院6539例发热门诊患者 其中确诊为CAP患者402例 121例病原检测阳性 共获得菌株135株 非典型病原体和肺炎链球菌是我国门诊CAP主要病原体其他常见病原体包括流感嗜血杆菌 肺炎克雷伯菌及金黄色葡萄球菌 但铜绿假单胞菌 鲍曼不动杆菌少见 BaoZ YuanX WangL etal ExpBiolMed Maywood 2012 237 11 1256 1261 非典型病原体主要包括肺炎衣原体 肺炎支原体 嗜肺军团菌等 2015版 抗菌药物临床应用指导原则 提倡优先选用口服给药 2015年 抗菌药物临床应用指导原则 国卫办医发 2015 43号附件 我国肺炎链球菌对二代头孢耐药严重 2012年CARTIPS耐药监测显示肺炎链球菌 对大环内酯类耐药严重 如对阿奇霉素耐药率超过90 对二代头孢菌素类耐药率较高对莫西沙星的耐药率 1 耐药率 CARTIPs研究 收集2012年1 12月全国11家中心分离的599株成人社区获得性呼吸道感染病原体 赵春江等 中华结核和呼吸杂志 2015 1 38 18 22 我国肺炎支原体对大环内酯类耐药严重 CaoB etal ICAAC Poster 2014 肺炎支原体对红霉素和阿奇霉素的耐药率分别为80 和72 未发现莫西沙星及四环素类药物耐药株 75株肺炎支原体对抗菌药物的耐药率 耐药率 一项来自我国成人CAP肺炎支原体敏感性研究 纳入2010年9月 2012年6月北京 上海 广州3个城市的6家医院的520例CAP患者 门诊CAP 如下情况不宜单用多西环素米诺环素或者大环内酯类药物 年龄 65岁存在基础疾病 慢性心脏 肺 肝 肾疾病 糖尿病 免疫抑制 酗酒3月内接受 内酰胺类药物治疗 耐药肺炎链球菌感染的危险因素 中华医学会呼吸病学分会 中华结核和呼吸杂志 2016 39 4 253 279 不同治疗场所的CAP经验性抗感染治疗方案 初始经验性抗感染药物选择 住院非ICU治疗 呼吸喹诺酮类 左氧氟沙星 莫西沙星 吉米沙星 中华医学会呼吸病学分会 中华结核和呼吸杂志 2016 39 4 253 279 指南更新要点 住院CAP患者 对无基础疾病青壮年患者推荐 内酰胺类联合多西环素 米诺环素 大环内酯类或单用呼吸喹诺酮类 B 疑似非典型病原体感染首选多西环素 米诺环素或呼吸喹诺酮 与联合用药相比 呼吸喹诺酮类单药治疗不良反应少 且不需要皮试 1 2 3 中华医学会呼吸病学分会 中华结核和呼吸杂志 2016 39 4 253 279 不同年龄CAP病原体构成特点 非典型病原体主要包括肺炎衣原体 肺炎支原体 嗜肺军团菌等 刘又宁等 中华结核和呼吸杂志 2006 29 1 3 8 病原体检出率 肺炎支原体和肺炎链球菌在不同年龄CAP中均为主要病原体其中 肺炎支原体在青壮年CAP患者中检出率更高 纳入2003年12月至2004年11月中国7个城市12个中心的665例CAP患者 进行病原体检测 其中610例同时进行了细菌与非典型病原体检测 抗菌药物治疗CAP的治疗失败风险 治疗中断发生风险比较 AyeletRaz Pasteuret al IntJAntimicrobAgents 2015Sep 46 3 242 8 95 CI 0 57to0 91 95 CI 0 54to0 78 一项比较喹诺酮类或大环内酯类单药对比联合 内酰胺类治疗成人社区获得性肺炎的系统回顾与Meta分析 95 CI表示置信区间 若95 CI包含1 等价于p 0 05 无统计学意义 若95 CI不包含1 等价于p 0 05 有统计学意义 与 内酰胺联合大环内酯相比 喹诺酮单药治疗CAP显著降低治疗失败风险 治疗中断发生风险 喹诺酮 左氧氟沙星 莫西沙星 内酰胺 头孢曲松 头孢噻肟 头孢呋辛 阿莫西林等 大环内酯 阿奇霉素 红霉素 抗菌药物治疗CAP的死亡率比较 其他抗菌治疗方案包括 内酰胺类抗菌治疗方案 且超过一半的患者接受了联合治疗 BLM 内酰胺 大环内酯抗生素 OttSR etal EurRespirJ2012 39 611 618 死亡率 P 0 0034 一项来自德国的研究 纳入2002年至2005年22个社区医院的1236例患者 对莫西沙星或 内酰胺为基础治疗CAP的失败率 临床疗效及治疗费用进行比较分析 与其他治疗方案相比 莫西沙星单药治疗显著降低CAP患者死亡率2 9 不同药物治疗CAP的退热时间 WelteTetal ClinicalInfectiousDiseases 2005 41 1697 1705 一项在欧洲进行的前瞻性 多中心 多国 随机 开放 对照研究 对初始需静脉给药的397例CAP患者 采用莫西沙星 序贯 和头孢曲松 红霉素给药 比较两组药物的疗效 安全性及退热时间 莫西沙星400mgqd 静脉或序贯口服 头孢曲松2g qd 静脉 红霉素1gtid或qid 静脉 在治疗的1 5天中 与头孢曲松 红霉素相比 莫西沙星退热速度更快 两者退热天数的中值分别为4 0天和3 0天 显著缩短1 0天 不同药物治疗CAP的平均住院时间 WelteTetal ClinicalInfectiousDiseases 2005 41 1697 1705 一项在欧洲进行的前瞻性 多中心 多国 随机 开放 对照研究 对初始需静脉给药的CAP患者 采用莫西沙星 序贯 和头孢曲松 红霉素给药 比较两组药物的疗效 安全性及退热时间 莫西沙星400mgqd 静脉或序贯口服 头孢曲松2g qd 静脉 红霉素1gtid或qid 静脉 与头孢曲松 红霉素相比 莫西沙星显著缩短CAP患者平均住院时间1 3天 不同治疗场所的CAP经验性抗感染治疗方案 初始经验性抗感染药物选择 ICU治疗 呼吸喹诺酮类 左氧氟沙星 莫西沙星 吉米沙星 中华医学会呼吸病学分会 中华结核和呼吸杂志 2016 39 4 253 279 指南更新要点 需入住ICU的重症CAP患者 无基础病青壮年重症CAP患者推荐 青霉素类 酶抑制剂复合物 三代头孢菌素 厄他培南联合大环内酯类或单用呼吸喹诺酮类静脉治疗 B 老年人或有基础病患者推荐联合用药 B 1 2 中华医学会呼吸病学分会 中华结核和呼吸杂志 2016 39 4 253 279 肺炎链球菌和军团菌是重症CAP主要病原体之一 一项来自智利前瞻性研究 对2005 2006年纳入的104名入住ICU的重症CAP患者进行流调研究 其中有62名重症CAP患者病原学呈阳性反应 检出率 ArancibiaF etal Chest 2014Feb 145 2 290 6 肺炎链球菌和军团菌是重症CAP主要病原体 检出率分别为26 和8 6 不同药物治疗中重度CAP的细菌学清除率 细菌学清除率 45 54 46 54 TorresAetal ClinicalInfectiousDiseases 2008 46 1499 1509 95 CI 15 4to11 8 治疗结束后 莫西沙星组细菌学清除率与头孢曲松 2g 1次 天 左氧氟沙星 500mg 静脉 口服 2次 天 联合用药相当 两组的细菌学清除率分别为83 3 和85 1 95 CI 15 4to11 8 MOTIV研究 针对中重度CAP患者的前瞻性 多中心 随机 双盲 对照 非劣效性研究 研究涉及17个国家的69个医疗中心 自2004年1月至2005年7月完成 共纳入738例患者 不同药物治疗中重度CAP的临床治愈率 临床治愈率 253 291 250 278 TorresA etal ClinicalInfectiousDiseases 2008 46 1499 1509 PP人群 按治疗方案完成研究的人群 95 CI 8 1to2 2 治愈访视时 莫西沙星组单药治疗PP 人群与头孢曲松 2g 1次 天 左氧氟沙星 500mg 静脉 口服 2次 天 联合用药临床治愈率相当 95 CI 8 1to2 2 MOTIV研究 针对中重度CAP患者的前瞻性 多中心 随机 双盲 对照 非劣效性研究 研究涉及17个国家的69个医疗中心 自2004年1月至2005年7月完成 共纳入738例患者 初始经验性抗感染药物选择 有铜绿假单胞菌感染危险因素住院或ICU治疗 2016版中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南 呼吸喹诺酮类 左氧氟沙星 莫西沙星 吉米沙星 主要内容 不同场所CAP经验性抗感染治疗喹诺酮类药物在CAP抗感染治疗中地位 所有的呼吸喹诺酮都是一样的吗 呼吸喹诺酮该如何选择 在指南的抗感染治疗药物选择中 呼吸喹诺酮类占有重要地位指南推荐 门诊 住院 ICUCAP患者均推荐了呼吸喹诺酮类治疗 中华医学会呼吸病学分会感染学组 中华结核和呼吸杂志 2009 32 9 646 654 MandellLAetal ClinInfectDis 2007 44Suppl2 S27 72 在抗菌活性和药代动力学方面能够较好满足社区获得性下呼吸道感染治疗需要的新型喹诺酮 常被统称为 呼吸喹诺酮 1 什么是呼吸喹诺酮 IDSA ATS指南指出 2007版IDSA指南中考虑到肺炎链球菌对左氧氟沙星500mg d耐药 已有多例治疗失败的报道 耐药危害严重 因此 将左氧氟沙星的剂量提高到750mg d指南指出 左氧氟沙星750mg为呼吸喹诺酮 2 耐药机制 PK PD特点 1 3 呼吸喹诺酮类药物特点比较 临床疗效 呼吸喹诺酮类是浓度依赖性抗菌药物 OwensRCJretal DiagnMicrobiolInfectDis 2007 57 3Suppl 77S 83S刘又宁 佘丹阳 继续医学教育 2007 21 27 13 15 浓度依赖性抗菌药物 如氨基糖苷类 喹诺酮类 的杀菌效果随药物浓度升高而增加 药物峰浓度越高效果越好1体内细菌清除率和临床有效率AUIC AUC MIC Cmax MIC呈正相关2 PK PD 不同呼吸喹诺酮类药物的AUIC值 与左氧氟沙星 500mg 比较 莫西沙星AUIC值高 抗肺炎链球菌活性强1 WiseR JAntimicrobChemother 2003May 51Suppl1 37 42 刘又宁 佘丹阳 继续医学教育 2007 21 27 13 15 PK PD 不同呼吸喹诺酮类药物的组织穿透力 穿透指数 组织浓度 血浆浓度 左氧氟沙星500mg 1剂 500mg 750mgqd5剂肺泡巨噬细胞峰浓度均值 123 25mg kg 取样情况 8h口服多次给药16例接受支气管镜检查的老年患者上皮细胞衬液峰浓度均值 20 7mg L 取样情况 2h口服单次给药19例支气管镜检查患者支气管粘膜峰浓度均值 5 36mg kg 取样情况 2h口服单次给药19例支气管镜检查患者 BurkhardtOetal ExpertRev AntiInfectTher 2009 7 6 645 668 ZhanelGGetal Drugs 2002 62 1 13 59 PK PD 呼吸喹诺酮类药物的作用靶位 抗G 菌 拓扑异构酶II IV抗G 菌 DNA促旋酶 传统氟喹诺酮作用位点 传统氟喹诺酮 左氧氟沙星 主要作用于拓补异构酶IV 对产生第一步突变的菌株无效莫西沙星同时作用于拓扑异构酶II DNA解旋酶 和IV 对已出现第一步突变的菌株仍然有效 BurkhardtOetal ExpertRev AntiInfectTher 2009 7 6 645 668 耐药 不同呼吸喹诺酮类耐药水平与菌株基因点突变数量关系 ZhangG WangC etal JAntimicrobChemother 2015Jun1 pii dkv134 肺炎链球菌R6菌株基因点突变数量与不同药物耐药水平之间的关系 莫西沙星的耐药突变发展过程中 Lineages2和Lineages4出现5个位点突变达到了高水平耐药 而在左氧氟沙星中 Lineages2中仅3个位点突变即达到了MIC 32mg l 耐药 莫西沙星需出现5个位点突变方可达到高水平耐药 在左氧氟沙星中仅3个位点突变即达到了MIC 32mg l 莫西沙星较左氧氟沙星更不易发生耐药 喹诺酮类药物的防耐药变异能力 中华医学会呼吸病学分会感染学组 中国结核和呼吸杂志 2009 32 9 646 654 MSW 介于MIC和MPC之间的抗菌药物血药浓度差范围 是药物的 危险地带 用药后时间 MPC 能防止耐药突变株被选择性富集生长所需的最低抗菌药物浓度 MIC 最低抑菌浓度 血清或组织药物浓度 MPC 防突变浓度 MSW 突变选择窗 耐药 莫西沙星 血药浓度 MPC时间 24小时 左氧氟沙星 血药浓度 MPC时间约3 4小时 MSW越窄可减少耐药突变株生成 与左氧氟沙星比较 莫西沙星MSW更窄 BlondeauJMetal JanuaryofChemothrapy 2004 16 3 1 19 MSW窄 可有效延缓耐药 耐药 呼吸喹诺酮类药物治疗呼吸道感染细菌清除率 黄玉斌 中国现代应用药学 2010 1 1 74 80 细菌清除率 P 0 0001 应用RevMan5软件对国内1998 2008年发表的运用莫西沙星治疗呼吸道感染的随机对照试验进行meta分析 包括1392例患者 左氧氟沙星为对照组 结果指标包括临床总有效率 细菌清除率 不良反应发生率 449 486 398 475 莫西沙星治疗呼吸道感染细菌清除率达92 4 显著高于左氧氟沙星组 疗效 呼吸喹诺酮类药物治疗老年CAP临床症状缓解率 P 0 0195 CI 1 7to14 1 临床症状缓解率 138 141 126 140 一项前瞻性 随机 双盲 双模拟 多中心对照研究 从2002年11月到2004年4月美国47个中心老年CAP患者 比较莫西沙星 静脉 口服400mg 疗程7 14天 与左氧氟沙星 静脉 口服500mg 疗程7 14天 治疗老年CAP患者的疗效和安全性 AnzuetoA etal ClinicalInfectiousDiseases 2006 42 73 81 莫西沙星治疗老年CAP起效快速 3 5天临床症状缓解率达97 9 显著高于左氧氟沙星组 疗效 莫西沙星单药治疗伴有吸入危险因素CAP患者临床治愈率比左氧氟沙星联合甲硝唑组高25 临床治愈率 P 0 045 PRATA研究 符合入选标准77例 莫西沙星组37例 给予莫西沙星400mg静脉序贯口服qd 左氧氟沙星 甲硝唑组40例 给予左氧氟沙星500mg静脉qd 甲硝唑500mg静脉bid 后转为左氧氟沙星400mg口服qd 甲硝唑200mg口服tid SunTieying ChineseMedicalJournal 2014 127 7 1201 1205 临床治愈 即感染相关急性症状和体征消失 不需要进一步抗菌药物治疗 呼吸喹诺酮类药物治疗伴有吸入危险因素CAP临床治愈率 疗效 优化PK PD 增强抗菌活性 双重作用靶位 有效延缓耐药 快速缓解症状 临床疗效显著 1 2