中国AOP治疗新里程

咖啡因AOP治疗的艺术 早产儿呼吸暂停 Apneaofprematurity 早产儿呼吸暂停 AOP 持续 20秒 或持续 10秒且伴随心动过缓或氧饱和度下降目前主要通过心电监护 血氧仪作出诊断周期性呼吸 呼吸形式的变化 呼吸及呼吸停止交替出现且呼吸停止3次 分 持续时间 3s 一般无心率和皮肤颜色的改变 呼吸暂停的分类 中枢性呼吸暂停 呼吸运动和气流均停止10 25 阻塞性呼吸暂停 存在呼吸运动 但气流停止10 25 混合性呼吸暂停 在同一次呼吸暂停发作中 出现中枢性和阻塞性呼吸暂停的表现 或者在一段时间内 多导睡眠图先后记录到中枢性呼吸暂停发作和阻塞性呼吸暂停发作50 75 AOP的发生率与胎龄密切相关 国外报告胎龄34周以下的早产儿发病率高达85 胎龄越小发生比例越高 国内近年来报告AOP发病率约为23 在极低出生体重儿发病率高达90 胎龄越小 AOP消失需要的时间越长Henderson SmartDJetal Methylxanthinetreatmentforapneainpreterminfants CochraneDatabaseSystRev2001 3 赵婧等 早产儿呼吸暂停诊治进展 临床儿科杂志 2012 30 3 291 294 胎龄越小的AOP发生率越高 AOP的终止时间与胎龄呈负相关 N 1403 胎龄 34周呼吸暂停足月时消失 37 40周 胎龄 28周纠正胎龄足月后仍可持续 43周 ScottA Lorch etal EpidemiologyofApneaandBradycardiaResolutioninPrematureInfants Pediatrics 2011 128 2 e366 e3 早产儿呼吸暂停的危害 AOP的管理目标 频繁AOP的早产儿反复经历低氧和高氧应激 炎症反应导致器官发育性损伤 如与ROP发生的严重程度相关 与神经精神发育相关 AOP的管理目标 防治反复的低氧血症 呼吸暂停的治疗 CFPoets Interventionsforapnoeaofprematurity apersonalview ActaPediatrica201099 172 177 枸橼酸咖啡因的发展史 1970 2000 2005 2011 2006 2013 使用咖啡因自制制剂 枸橼酸咖啡因FDA获批 CAP短期数据新英格兰杂志发表CAP中期数据新英格兰杂志发表CAP长期数据2012年JAMA发表 倍优诺 欧洲上市 欧洲指南推荐 倍优诺 登陆中国 1990 欧美茶碱和氨茶碱淘汰 内容 使用咖啡因治疗AOP的理由咖啡因治疗AOP的最佳剂量探讨使用咖啡因到纠正胎龄34周的优势咖啡因对AOP的预防是否具有临床价值 内容 使用咖啡因治疗AOP的理由咖啡因治疗AOP的最佳剂量探讨使用咖啡因到纠正胎龄34周的优势咖啡因对AOP的预防是否具有临床价值 为何在1990年后 欧美开始淘汰茶碱和氨茶碱用于呼吸暂停的治疗 咖啡因的药代动力学优于氨茶碱 陈超 早产儿呼吸暂停的防治 小儿急救医学2003年8月第10卷第4期 204 206 理由1 咖啡因对系统功能反应与茶碱比较 理由2 AdaptedwithpermissionofthepublisherfromArandaJV CookCE GormanW etal PharmacokineticProcaffeineintheprematurenewborninfantwithapneaJPediatr1979 94 663 668 咖啡因对中枢和呼吸的刺激优于茶碱 枸橼酸咖啡因全球注册临床 研究背景 甲基黄嘌呤已使用了二十多年 但并未进行过任何安慰剂对照试验来确认其疗效 需要一项多中心 随机 双盲 安慰剂对照临床研究来确认 筛选 随机 1 1 安慰剂37例 枸橼酸咖啡因45例负荷剂量20mg kg维持剂量5mg kg 28 32周孕后期且出生超过24小时的或24小时之内呼吸暂停发作六次以上 主要终点 观察10天内的AOP发生率改变 第12天进入开放标签 理由3 ErenbergAetal CaffeineCitratefortheTreatmentofApneaofPrematurity ADouble Blind Placebo ControlledStudy Pharmacotherapy 2000Jun 20 6 644 52 枸橼酸咖啡因治疗7 10天 AOP发作次数减少 50 和AOP终止患儿比例显著高于安慰剂组 AOP发作次数减少 50 和AOP终止的患儿比例 P 0 02 P 0 005 ErenbergAetal CaffeineCitratefortheTreatmentofApneaofPrematurity ADouble Blind Placebo ControlledStudy Pharmacotherapy 2000Jun 20 6 644 52 枸橼酸咖啡因治疗7 10天 不良反应发生率与安慰剂组相似 枸橼酸咖啡因治疗组和安慰剂组不良反应发生率 ErenbergAetal CaffeineCitratefortheTreatmentofApneaofPrematurity ADouble Blind Placebo ControlledStudy Pharmacotherapy 2000Jun 20 6 644 52 PValue Ns 咖啡因与茶碱的随机临床试验解读 MSkouroliakouetal JournalofPaediatricsandChildHealth45 2009 587 592 主要观察终点 AOP发生次数的改变次要观察终点两个药物的血浆浓度和呼吸暂停发生相关性是否需要血药浓度监测 随机 1 1 茶碱37例负荷剂量4 8mg kg维持剂量2mg kg 枸橼酸咖啡因33例负荷剂量20mg kg维持剂量5mg kg 使用至34周 理由4 3次AOP治疗使用24h 3次AOP预防使用 研究主要终点显示咖啡因控制呼吸暂停的发生似乎占优 Apneaevents day Days MSkouroliakouetal JournalofPeadiatricsandChildHealth45 2009 587 592 P 0 1224 甲基黄嘌呤类药物治疗AOPMeta分析 理由5 Henderson SmartDJ ThisisareprintofaCochranereview preparedandmaintainedbyTheCochraneCollaborationandpublishedinTheCochraneLibrary2013 Issue3 咖啡因和茶碱不良反应发生率Meta分析 0 005 0 1 1 10 200 支持咖啡因 支持茶碱 汇总分析证实 咖啡因治疗AOP更安全 Henderson SmartDJ ThisisareprintofaCochranereview preparedandmaintainedbyTheCochraneCollaborationandpublishedinTheCochraneLibrary2013 Issue3 为何在1990年后 欧美开始淘汰茶碱和氨茶碱用于呼吸暂停的治疗 理由1 咖啡因的药代动力学特性优于氨茶碱理由2 咖啡因对中枢呼吸刺激优于茶碱理由3 咖啡因治疗AOP疗效显著理由4 咖啡因控制呼吸暂停的发生比茶碱较优理由5 咖啡因比其他甲基黄嘌呤药物AOP更安全 内容 使用咖啡因治疗AOP的理由咖啡因治疗AOP的最佳剂量探讨使用咖啡因到纠正胎龄34周的优势咖啡因对AOP的预防是否具有临床价值 倍优诺 标准剂量的推荐 负荷剂量20mg kg 维持剂量5mg kg 常规 维持剂量5mg kg 维持剂量5mg kg 维持剂量5mg kg 34周 负荷剂量20mg kg 进阶 维持剂量5mg kg 维持剂量5mg kg 维持剂量5mg kg 34周 负荷剂量20mg kg 负荷剂量20mg kg 进阶 维持剂量10mg kg 维持剂量10mg kg 维持剂量10mg kg 34周 维持剂量10mg kg 倍优诺使用说明书 优化剂量的研究 试验设计 回顾性分析美国北卡罗来纳州儿童医院09年 11年小于28周的早产儿使用不同维持剂量咖啡因后 治疗的结果试验结果 89位 中位体重0 844kg 使用维持剂量低于7 9mg kg day的患者中94 1 的早产儿需要其他治疗方法介入 而维持剂量 7 9mg kg day的早产儿只有76 3 需要其他治疗方法的介入 并且心动过速的发生无差异 咖啡因的最优剂量问题 倍优诺中国上市后将会被不断探索 SJFrancart etal JPediatrPharmacolTher2013 18 1 45 52 内容 使用咖啡因治疗AOP的理由咖啡因治疗AOP的最佳剂量探讨使用咖啡因到纠正胎龄34周的优势咖啡因对AOP的预防是否具有临床价值 枸橼酸咖啡因里程碑研究CAP研究试验设计 体重 1250g同意出生10天内接受咖啡因治疗N 2006 枸橼酸咖啡因组N 1006 1 1 安慰剂N 1000 SchmidtBetal CaffeineTherapyforApneaofPrematurity NEnglJMed 2006May18 354 20 2112 21 SchmidtBetal Long TermEffectsofCaffeineTherapyforApneaofPrematurity NEnglJMed 2007Nov8 357 19 1893 902 负荷剂量20mg kg 维持剂量5mg kg 如持续AOP 维持剂量增加至10mg kg两组用药停止时间平均为至胎龄34周主要研究终点为出生后18 21个月时 死亡率 脑瘫 认知功能发育迟缓 耳聋以及失明发生率 次要研究终点为出生后5年 死亡率 1项或多项运动障碍 认知功能障碍 健康状况不佳 耳聋以及失明发生率 R 在10天内治疗如AOP反复 可以采用非药物治疗的手段进行干预 出生10天后进入开放试验阶段 两组主要比较10天内使用或不使用咖啡因的结果所有患者平均第三天开始服用咖啡因或安慰剂咖啡因治疗组使用咖啡因时间为37天 纠正胎龄34周 入组人群分析 两组人群分组完全随机 无明显差异 SchmidtBetal CaffeineTherapyforApneaofPrematurity NEnglJMed 2006May18 354 20 2112 21 SchmidtBetal Long TermEffectsofCaffeineTherapyforApneaofPrematurity NEnglJMed 2007Nov8 357 19 1893 902 咖啡因组BPD发生风险下降近40 BPD发生率 P 0 001 SchmidtBetal CaffeineTherapyforApneaofPrematurity NEnglJMed 2006May18 354 20 2112 21 n 1006n 1000 咖啡因组PDA手术风险下降70 动脉导管未闭发生率 P 0 001OR 0 67 P 0 001OR 0 29 n 1006n 1000 SchmidtBetal CaffeineTherapyforApneaofPrematurity NEnglJMed 2006May18 354 20 2112 21 需要药物治疗 需要手术治疗 枸橼酸咖啡因组提前一周撤机 SchmidtBetal CaffeineTherapyforApneaofPrematurity NEnglJMed 2006May18 354 20 2112 21 咖啡因组死亡或神经系统发育异常患儿比例显著降低 死亡或神经系统发育异常患儿比例 SchmidtBetal Long TermEffectsofCaffeineTherapyforApneaofPrematurity NEnglJMed 2007Nov8 357 19 1893 1902 P 0 008OR 0 78 n 937n 932 SchmidtBetal Long TermEffectsofCaffeineTherapyforApneaofPrematurity NEnglJMed 2007Nov8 357 19 1893 1902 P 0 008OR 0 78 n 937n 932 咖啡因组脑瘫比例显著降低 脑瘫患儿比例 随访5年 咖啡因治疗组没有发现新增风险 死亡或功能障碍的患儿比例 SchmidtBetal Survivalwithoutdisabilitytoage5yearsafterneonatalcaffeinetherapyforapneaofprematurity JAMA 2012Jan18 307 3 275 82 n 833n 807 枸橼酸咖啡因治疗组提前一周撤机 SchmidtBetal CaffeineTherapyforApneaofPrematurity NEnglJMed 2006May18 354 20 2112 21 NEJM2006 354 2112 21 NEJM2007 357 1893 1902 证实咖啡因治疗早产儿呼吸暂停有效证实咖啡因的安全性 短期和长期 咖啡因使用至纠正胎龄34周能减少BPD PDA的发生率咖啡因使用至纠正胎龄34周能减少神经发育障碍 CAP研究小结 内容 使用咖啡因治疗AOP的理由咖啡因治疗AOP的最佳剂量探讨使用咖啡因到纠正胎龄34周的优势咖啡因对AOP的预防是否具有临床价值 CAP研究的亚组分析 CAP研究中不同亚组 治疗AOP 预防AOP以及帮助拔管三个不同亚组分析正压通气ETT和非损伤性或无辅助通气的分析早期治疗 3天 分析 Davisetal TheJournalofpediatricsMarch2010Vol 156 No 3 上机组采用咖啡因治疗全面获益 Davisetal TheJournalofpediatricsMarch2010Vol 156 No 3 咖啡因CPAP组 上机组所有终点均获益 22 PeterG Davis etal CaffeineforApneaofPrematurityTrial BenefitsMayVaryinSubgroups Thejournalofpediatrics 2010 56 3 382 387 预防组BPD和PDA风险降低 BPD和PDA的发生率上 预防治疗仍具有临床参考价值 0 1 0 2 0 5 1 2 5 10 Favorscaffeine Favorsplacebo Davisetal TheJournalofpediatrics