华法林合成实验报告.docx

华法林的合成宋阳摘要：本实验以4-羟基香豆素和卞叉丙酮为原料在TEBA催化下发生Michael加成合成华法林。其中，卞叉丙酮以苯甲醛和丙酮为原料进行Claisen-Schmidte缩合得到；4-羟基香豆素由邻羟基苯乙酮、碳酸二乙酯、金属钠加热回流得到。整个实验过程中，卞叉丙酮的合成由于相转移催化剂CTMAB选用不当导致产率较低，而4-羟基香豆素的合成中以乙醇洗涤产物以除去杂质时造成了大量的产物损失。文中对于造成实验产率低的原因作出了较详细的分析，并提出了一些实验过程的改良方案。关键词：华法林，卞叉丙酮，四羟基香豆素，Michael加成，Claisen-Schmidte缩合引言华法林是最常用的抗凝血药物。2008年,抗凝血药物市场为60亿美元,到2014年,这一市场将超过90亿美元。人口老龄化和心血管疾病发病率的逐渐上升,将推动这一市场的增长。血栓是血管性疾病中发病率和死亡率最高的因素之一,动脉性疾病中包括了心肌梗塞、中风等,静脉血栓栓塞(VTE)又包括深部静脉栓塞和肺动脉栓塞。静脉栓塞仅次于心肌梗塞和中风,是心脑血管疾病中致命性的第三大因素。到目前为止,华法林是惟一一个口服抗凝血药物,且是惟一一个被批准长期使用的抗凝血药物。华法林由4-羟基香豆素衍生制备,通过乙酰水杨酸法进行合成。以邻羟基苯乙酮为原料合成华法林的设计路线如下：华法林化学结构由两部分组成:4-羟基香豆素部分和4-苯基丁酮部分。由于4-羟基香豆素的3位有较强的亲核性,通过逆合成方法可知,最终的目标产物可以通过4-羟基香豆素与4-苯基丁烯酮(苄叉丙酮)发生Michael加成得到。4-苯基丁烯酮(苄叉丙酮)通过苯甲醛和丙酮两种简单化学原料进行Claisen-Schmidte缩合便可制备得到。整条合成路线通过三步反应得到最终的目标产物。实验仪器与试剂丙酮（分析纯）C3H6OFW58.08d0.7899bp56.2C新鲜的苯甲醛C7H6OFW106.13d1.0415bp178.1C邻羟基苯乙酮（分析纯）C8H8O2 FW136.15d136.15mp2.5Cbp218C碳酸二乙酯（分析纯）C5H10O3 FW118.13d0.975bp126.8C乙醚（分析纯）C4H10OFW74.12d0.7138bp34.51C甲苯（分析纯） FW92.14d1.4967bp110.6C无水乙醇（分析纯） FW46.07d1.361bp78.15C5% NaOH溶液20%盐酸饱和NaCl溶液钠1:1盐酸4-羟基香豆素合成、华法林合成反应装置图卞叉丙酮合成反应装置中间体及产物参数苄叉丙酮C10H10OFW146.19d1.0377mp42Cbp260-262C无色或淡黄色结晶体，有香豆素气味。可燃。易溶于乙醇、苯、氯仿、乙醚，微溶于水、石油醚。4-羟基香豆素C9H6O3FW162.14mp210-216C 白色针状结晶 微溶于冷水，溶于热水、乙醇、乙醚等多种有机溶剂。华法林C19H16O4 FW 308.33 mp 162-164C bp 356C 不溶于水。实验过程（1）卞叉丙酮合成在100mL三颈瓶中加入3.48g（0.06mol）丙酮、5%NaOH溶液10mL与十六烷基三甲基溴化铵（CTMAB）0.75g，装好磁力搅拌器、温度计和滴液漏斗。在室温下快速搅拌（ 600r/min），由滴液漏斗慢慢滴入3.18g（0.03mol）新鲜蒸馏的苯甲醛，控制滴入速度，在25-30min内滴完，控制反应液温度不超过30C，反应液变淡黄色，后变为橙红色（较为异常）。滴加结束后继续搅拌，在室温反应40min。此时TLC点板（层析液：石油醚/乙酸乙酯=6:1）显示原料点基本消失。反应结束后，加入1:1盐酸中和至pH 5-6，将产物倒入分液漏斗，加10mL乙醚萃取，分出有机层与无机层，无机层用乙醚10mL3萃取。此时，除无机层与醚层，中间还形成较厚一层乳化层，加饱和食盐水欲破乳化无效，故弃去。醚层与有机层合并。将处理得到的有机溶液混合，用15ml饱和NaCl溶液洗涤1次，分液，加入无水硫酸镁干燥0.5h以上。干燥后得到的有机物旋蒸或者常压蒸馏除去乙醚，然后减压下蒸馏收集120C/0.15kpa，产物仅0.89g，产率20.3%。（2）4-羟基香豆素合成100ml三口瓶，加入25ml甲苯、邻羟基苯乙酮5g (0.037mol)、碳酸二乙酯6.5g(0.056mol)、金属钠约2.0g(0.087mol)，混合搅拌均匀，装上回流冷凝管，升高温度使反应体系回流状态下反应。约3.5h后，TLC显示原料点已较浅且几乎不再有变化，停止反应。在瓶中倒入40ml冰水，直至瓶中固体完全溶解，不够可以补加。倒入分液漏斗中，分取水相，用水洗涤有机相，洗涤液与水相合并。用1：1的盐酸将水相酸化至pH=1，有大量絮状沉淀析出，同时还有少量红褐色胶状物质生成。静置片刻，过滤，用水洗涤滤饼后烘干，得粗品，用乙醇/水约1/3的溶剂重结晶，约用14ml，冷却析晶阶段红褐色杂质以油状物状态沉于瓶底，析出初始阶段可观察到白色针状结晶。但析出晶体仍难以直接与红褐色杂质分离，遂在抽滤中以冰乙醇洗涤产物以溶解除去褐色杂质，产物明显变白，但可能因溶解有较大量的损失。最终产物重2.50g，产率41.7%。（3）华法林的合成称取4-羟基香豆素0.41g(0.0025mol)，亚苄基丙酮0.73g(0.005mol)和0.1g（催化量）苄基三乙基氯化铵（TEBA）,在加入50ml水，磁力搅拌下回流3h。停止加热冷却至室温，将反应液用乙醚萃取两次，每次25ml。合并有机相，旋蒸除去溶剂，得粗品约0.92g。取0.15g与0.57g硅胶拌样，柱层析分离纯品。TLC依次检验试管中样品及杂质情况，把纯品溶液合并，旋蒸除去溶剂，得产物0.094g。经计算纯品可得0.58g，产率75.3%结果与讨论（1）卞叉丙酮合成在后处理提纯时，120C/0.15kpa下减压蒸馏只得到很少的纯品（0.89g），而蒸馏瓶中残留了大量粘稠黄色胶状物，不易溶于乙醚，TLC分析其中含有较多产物，但同时含有较多其他杂质，猜想是羟醛缩合中不同缩合情况产生的副产物。另外，TLC板上原点始终有少量物质存在，联系上述粘稠性状，可能是生成了高聚物。经分析，可能是相转移催化剂CTMAB正离子的催化作用，使产物在减压蒸馏的加热氛围中发生聚合反应生成高聚物。另外在反应阶段，体系颜色与其他不加相转移催化剂体系相比，也较为异常，呈橙黄色（不加相转移催化剂组大多为淡黄色），可能在该过程也有较多副产物生成。除此之外，CTMAB的存在还导致了从体系中萃取分离产物的困难。分液过程中，形成了除水相、油相之外的第三相乳化层，欲以饱和食盐水破乳化无效，故不得已而弃之。猜想可能是相转移催化剂作为小“配体”包覆水中的油滴外层（或油中水滴外层）降低了微粒表面能从而稳定了油水乳化层。综上，若要进一步优化实验方案，应将体系中的CTMAB去掉后作进一步尝试。（2）4-羟基香豆素合成此实验中最关键部分在于对产物的提纯。自从酸化产物析出开始，红褐色物质始终挥之不去。最好是在红褐色物质刚析出还连成一体时，将其挑出。而之后的重结晶对于除去这种杂质没有起到应有的效果，反而使红褐色杂质越来越细，分散在产品中难以除去。活性炭脱色不起作用，可能是因为红褐色杂质体积较大，可能是某种高聚物，活性炭对其没有吸附作用。因此，在最初没用挑出这种杂质的情况下，只能在最后抽滤重结晶产物时大量用冰乙醇洗涤溶解除去该种杂质，因而也造成了产物的大量损失。（3）华法林的合成本次实验中，为防止由于产物产量太低而得不到产物，改变了以往重结晶纯化方法，采用对粗品量要求较低的柱层析方法。由实验投料情况可知，亚苄基丙酮投料量过量一倍，故在本实验副产物较少的情况下，亚苄基丙酮应是粗产物中的主要杂质，即其与产物是柱层析中主要需要分开的成分。通常应用梯度洗脱法，即在硅胶填料的正相色谱柱中，先用极性较小的洗脱液（如石油醚/乙酸乙酯=8/1）洗脱极性较小的成分（如亚苄基丙酮），而极性较大的成分被硅胶吸附相对较牢，基本没有移动。TLC检查卞叉丙酮已经全部洗脱，此时改用极性较大的洗脱液（如石油醚/乙酸乙酯=2.5/1）加速产物的洗脱，用干净试管接收，直到TLC显示产物完全洗脱完毕。而本实验中采用了较为简便的方法，使用了统一配比的洗脱液，以试管（每管约15ml）逐一接受，经TLC分析，选取了第9-16管（卞叉丙酮消失且华法林存在）合并蒸除溶剂作为最终纯化的产物。结论本实验以4-羟基香豆素和卞叉丙酮为原料成功合成了华法林，共通过三步反应完成。其中前两步合成中间物的反应中，分别由于某种因素导致了较低的产率；这些因素得到了较为充分的分析，且针对性的