他汀药物临床应用指南

他汀的指南与循证 临床应用的再思考 冠心病的分型 急性冠脉综合症 ACS 不稳定型心绞痛 UA 非ST段抬高性心肌梗死 NSTEMI ST段抬高性心肌梗死 STEMI 冠心病猝死慢性冠心病稳定型心绞痛冠脉正常的心绞痛 如X 综合征 无症状性心肌缺血缺血性心力衰竭 缺血性心肌病 各型冠心病指南的危险分层与他汀 血脂治疗原则 慢性稳定性心绞痛诊断和治疗指南 心绞痛严重度分级 参照加拿大心血管学会 CCS 心绞痛严重度分级 危险分层可根据临床评估 对负荷试验的反应 左心室功能及冠状动脉造影显示的病变情况综合判断 中华心血管病杂志2007年3月第35卷第3期 慢性稳定性心绞痛诊断和治疗指南 他汀 血脂治疗原则 改善预后的药物治疗建议 一 I类所有冠心病稳定性心绞痛患者接受他汀类药物治疗 LDL C的目标值 2 60mmol L 100mg dl 证据水平A IIa类有明确冠状动脉疾病的极高危患者 年心血管死亡率 2 接受强化他汀类药物治疗 LDL C的目标值 2 07mmol L 80mg dl 证据水平A IIb类糖尿病或代谢综合症合并低HDL C和高甘油三酯血症的患者接受贝特类或烟酸类药物治疗 证据水平B 中华心血管病杂志2007年3月第35卷第3期 血脂不高的稳定型心绞痛患者还需要服用他汀吗 LDL C保持在100mg dL以下 胆固醇不易流入斑块 粥样病变体积百分比 PAV 的变化 病变进展 1 0 5 0 0 5 1 1 5 2 50 60 70 80 90 100 110 120 A Plus2 安慰剂 ACTIVATE1 安慰剂 CAMELOT4 安慰剂 REVERSAL5 普伐他汀 REVERSAL5 阿托伐他汀 病变减退 PERISCOPE 吡格列酮 JAMA 2008 299 13 1561 73 LDL C 75mg dL提示无斑块进展 P MCSA 斑块和中膜 P M 横断面 CSA VonBirgelenC etal Circulation 2003 108 22 2757 62 不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死危险性分层 中华心血管病杂志2007年4月第35卷第4期 全球急性冠脉动脉事件注册 GRACE 危险评分系统 GRACE危险评分系统低危患者 0 99分 高危患者 100 中华心血管病杂志2007年4月第35卷第4期 不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断与治疗指南 他汀 血脂治疗原则 他汀类药物在ACS中的应用目前已有较多的证据 PROVEIT AtoZ MIRACL等 显示 在ACS早期给予他汀类药物 可以改善预后 降低终点事件 这可能和他汀类药物抗炎症及稳定斑块作用有关 因此ACS患者应在24h内检查血脂 在出院前尽早给予较大剂量他汀类药物 出院后的药物治疗改善预后 如阿司匹林 B受体阻滞剂 调脂药物 特别是他汀类药物 ACEI 特别对LVEF 0 40的患者 糖尿病等ACS患者包括血管重建治疗的患者 出院后应坚持口服他汀类降脂药物和控制饮食 LDL C目标值 2 59mmol L 100mg m 高危患者可将LDL C降至2 07mmol L 80mg dn 以下 证据水平A 中华心血管病杂志2007年4月第35卷第4期 2007ACCAHAforUAandNSEMI Thereisawealthofevidencethatcholesterol loweringtherapyforpatientswithCADandhypercholesterolemiaorwithmildcholesterolelevation mean209to218mgperdL afterMIandUAreducesvasculareventsanddeath Moreover recenttrialshaveprovidedmountingevidencethatstatintherapyisbeneficialregardlessofwhetherthebaselineLDL Cleveliselevated Moreaggressivetherapyhasresultedinsuppressionorreversalofcoronaryatherosclerosisprogressionandlowercardiovasculareventrates althoughtheimpactontotalmortalityremainstobeclearlyestablished Thesedataarediscussedmorefullyelsewhere ACC AHA2007GuidelinesfortheManagementofPatientsWithUnstableAngina Non ST ElevationMyocardialInfarction JournaloftheAmericanCollegeofCardiologyVol 50 No 7 2007 急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南 中华心血管病杂志2010年8月第38卷第8期 冠状动脉及其他动脉硬化性血管病二级预防指南 2006AHA ACCGuidelinesforSecondaryPreventionforPatientsWithCoronaryandOtherAtheroscleroticVascularDisease Furthermore ifitisnotpossibletoattainLDL C70mg dLbecauseofahighbaselineLDL C itgenerallyispossibletoachieveLDL Creductionsof50 witheitherstatinsorLDL C loweringdrugcombinations LDL C 70mg dl或降幅50 Moreover thisguidelineforpatientswithatheroscleroticdiseasedoesnotmodifytherecommendationsofthe2004ATPIIIupdateforpatientswithoutatheroscleroticdiseasewhohavediabetesormultipleriskfactorsanda10 yearrisklevelforCHD20 Inthelatter2typesofhigh riskpatients therecommendedLDL Cgoalof100mg dLhasnotchanged 2006AHA ACCGuidelinesforSecondaryPreventionforPatientsWithCoronaryandOtherAtheroscleroticVascularDisease NCEPReport Circulation 2004 110 227 39 2004ATPIIIUpdate危险分层以及治疗性生活方式改变和药物治疗的目标值和切点 LDL C水平与冠心病事件密切相关 LowerisBetter ExpOpinEmergDrugs2004 9 2 269 79NEnglJMed2005 352 1425 35 中国成人血脂异常防治指南 强调 严格分层治疗 降低心血管事件 中华心血管病杂志2007 35 5 390 413 冠心病等危症包括缺血性脑卒中 周围动脉疾病 症状性颈动脉病 糖尿病等 慢性稳定性心绞痛诊断和治疗指南 他汀 血脂治疗原则 改善预后的药物治疗建议 一 I类所有冠心病稳定性心绞痛患者接受他汀类药物治疗 LDL C的目标值 2 60mmol L 100mg dl 证据水平A IIa类有明确冠状动脉疾病的极高危患者 年心血管死亡率 2 接受强化他汀类药物治疗 LDL C的目标值 2 07mmol L 80mg dl 证据水平A IIb类糖尿病或代谢综合症合并低HDL C和高甘油三酯血症的患者接受贝特类或烟酸类药物治疗 证据水平B 中华心血管病杂志2007年3月第35卷第3期 ACC ADA共同指出 血脂控制力度还需加大 对有心血管代谢危险因素和血脂异常的患者 推荐的治疗目标值 其它主要CVD危险因素 血脂异常以外 包括 吸烟 高血压 CAD早发的家族史 2009 加拿大成人血脂异常及心血管疾病防治指南 高危患者的血脂管理不设起始值胆固醇管理更积极 新增了LDL C的降低幅度应 50 2004ATPIIIUpdate危险分层以及治疗性生活方式改变和药物治疗的目标值和切点 血脂指南仍阻碍了他汀的正确应用 定期查血 发现血脂异常首选生活方式干预 改善血脂血脂化验单哪项异常 就选针对哪项异常的药物血脂正常或达标后就减量或停药基线血脂水平正常就不需要调脂药物基线血脂水平偏低 就不能用降脂药物 血脂治疗现场直击 LDL C目标值 2008年ACC ADA共识 为防治动脉粥样硬化 理论上所有人应控制LDL C在50mg dL JACC2008 51 15 1512 1524 动物和人体的饮食和药物干预试验显示 LDL C降低的幅度与动脉粥样硬化病变的稳定和逆转有关 这进一步支持了LDL C 低一点 好一些 的观点 特别是在已经明确CVD的患者中 理论上 所有人都应该将LDL C维持在50mg dL的 新生儿 水平 以预防动脉粥样硬化 CVD患者也应该控制在类似低的水平 期待2011AHA inNov atOrlando USA 不论基线血脂水平如何 他汀治疗均显著改善预后 Jupiter亚组分析 多个试验纳入标准没有要求血脂异常 Asteroid研究 不设基线血脂水平 基线LDL C130 4mg dl 以20 管腔狭窄 50 入排 Care研究 4159名 基线LDL C139mg dl 普伐他汀40mg治疗5年 冠心病 平均血脂水平 心血管事件显著减少 LIPID研究 冠心病血脂基本正常者长期使用他汀显著减少严重不良心血管事件 他汀不仅仅是治疗高脂血症的降脂药 他汀抗动脉粥样硬化作用 多效性 稳定 逆转斑块 而目前所有指南仍然强调100 70 80 在控制危险因素的基础上控制动脉粥样硬化 控制危险因素达标 遵循指南 管理AS MoreIntensiveTherapyBeginningin2001 whenwebegantounderstandtheimplicationsofourfindingspublishedin2002 weimplementedinourclinicachangetotreatingarteriesratherthansimplytreatingriskfactorlevels By2003 thischangeinapproachhadbeenfullyimplemented thetimerequiredtoimplementthechangewasdeterminedbythescheduleoffollow upvisits Ourapproachtointensivetherapyforacceleratedatherosclerosishaspreviouslybeendescribed Atbaseline therapywasintensifiedforthosewithahighplaqueburden Duringfollow up therapywasintensifiedinpatientsinwhomplaquewasprogressingdespitetreatmentaimedatconsensustargetsforriskfactorssuchasbloodpressureandLDLcholesterol Thisincludedusingplaquemeasurementstomotivatepatientsandtoinformphysiciansaboutchoicesofmedications Inpatientswithplaqueprogression weincreasedthedoseofstatintothemaximumtolerateddose regardlessofLDLlevels eg atorvastatin80mgorrosuvastatin40mg Inpatientsalreadyattheirmaximumtolerateddoseofstatin weaddedezetimibe10mgdaily Inthosealreadyusingthemaximumdoseofstatinandezetimibe weaddedniacinforpatientswhowerenotdiabeticoraddingfibratesfordiabeticpatientsorthoseunabletouseniacinorslow releaseniacinbecauseofflushing J DavidSpence et al Stroke 2010 41 00 00 160mg dl 54mg dl 83mg dl 55mg dl Byexceedingguideline advocatedtreatmenttargetsbasedonserialcarotidplaqueareameasurement wewereabletoreducetheproportionofpatientswithprogressionofplaquebyhalf Thisalsoreducedcardiovascularevents Amongourpatientswithasymptomaticcarotidstenosis thecombinedoutcomeofstroke death myocardialinfarction orcarotidendarterectomy becauseofnewcerebralsymptomsonthesideofthestenosis declinedfrom17 6 before2003to5 2 P0 0001 sincethen CarotidplaqueburdenassessedasTPAstronglypredictedcardiovascularriskafteradjustingforcoronaryriskfactors andthatplaqueprogressiondespitetreatmentaccordingtoguidelinesfurtherpredictedcardiovascularrisk J DavidSpence et al Stroke 2010 41 00 00 他汀的三级跨越治疗高脂血症的降脂药兼顾LDL C HDL C TG的调脂药抗动脉粥样硬化 防治心血管事件的药物 抗AS领域的 青霉素 CVD高危患者中富含甘油三酯脂蛋白和HDL C 管理的证据与指导 2011年4月29日 ESC发布的最新指南 强调对于LDL C达标的CVD高危患者 应强调富含甘油三酯脂蛋白 TRL 及HDL C的管理的重要性 只有综合调脂 才能进一步降低事件风险 ChapmanMJ etal EuropeanHeartJournal doi 10 1093 eurheartj ehr112 背景 心血管疾病CVD 降低LDL C降压预防血栓 生活方式干预加药物 当前CVD的最佳治疗 即使LDL C达标后 CVD高危患者的CVD事件风险依然很高 TRL水平高和HDL C水平低亦是CVD危险因素 ChapmanMJ etal EuropeanHeartJournal doi 10 1093 eurheartj ehr112 CV 1106 CR 0013 TRL和HDL C的病理生理机制 TRL HDL C 穿过动脉内膜 与结缔组织基质结合 并被巨噬细胞吞噬 形成泡沫细胞 促进细胞内胆固醇外流 抗炎及抗氧化作用 动脉粥样硬化形成和发展 促 抗 ChapmanMJ etal EuropeanHeartJournal doi 10 1093 eurheartj ehr112 CVD高危患者的血脂管理路径 LDL C水平达标 伴TG 1 7mmol L和 或 HDL C 1 0mmol L的CVD高危患者 强化生活方式干预评估其他潜在病因评估患者治疗依从性 治疗效果不佳 患者血脂水平仍为TG 1 7mmol L和 或 HDL C 1 0mmol L 强化降LDL C治疗 如在他汀类药物基础上加用依折麦布 考虑联合应用其他类调脂药物 如烟酸类或贝特类药物 ChapmanMJ etal EuropeanHeartJournal doi 10 1093 eurheartj ehr112 CVD高危患者的血脂控制目标 ChapmanMJ etal EuropeanHeartJournal doi 10 1093 eurheartj ehr112 Bonus 其他强调他汀应用的疾病指南 2010ADA StandardsofMedicalCareinDiabetesDyslipidemia lipidmanagementRecommendationsLifestylemodificationfocusingonthereductionofsaturatedfat transfat andcholesterolintake increaseofn 3fattyacids viscousfiber andplantstanols sterols weightloss ifindicated andincreasedphysicalactivityshouldberecommendedtoimprovethelipidprofileinpatientswithdiabetes A Statintherapyshouldbeaddedtolifestyletherapy regardlessofbaselinelipidlevels fordiabeticpatients withovertCVD A withoutCVDwhoareovertheageof40yearsandhaveoneormoreotherCVDriskfactors A Forpatientsatlowerriskthandescribedabove e g withoutovertCVDandundertheageof40years statintherapyshouldbeconsideredinadditiontolifestyletherapyifLDLcholesterolremains100mg dlorinthosewithmultipleCVDriskfactors E DIABETESCARE VOLUME33 SUPPLEMENT1 JANUARY2010 InindividualswithoutovertCVD theprimarygoalisanLDLcholesterol100mg dl 2 6mmol l A InindividualswithovertCVD alowerLDLcholesterolgoalof70mg dl 1 8mmol l usingahighdoseofastatin isanoption B Ifdrug treatedpatientsdonotreachtheabovetargetsonmaximaltoleratedstatintherapy areductioninLDLcholesterolof30 40 frombaselineisanalternativetherapeuticgoal A DIABETESCARE VOLUME33 SUPPLEMENT1 JANUARY2010 中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2010 3 脂代谢异常 胆固醇水平与缺血性脑卒中相关性较大 降低胆固醇水平主要通过行为生活方式改变和使用他汀类药物 包括各种降脂治疗 包括他汀类药物 氯贝特 烟酸 胆汁酸多价螫合剂 饮食 的大型荟萃分析显示 只有他汀类药物可以降低脑卒中的危险 他汀类药物可以预防全身动脉粥样硬化性病变的进展 降低脑卒中复发风险 强化降低胆固醇预防脑卒中 StrokePreventionbyAggressiveReductioninCholesterolLevels SPARCL 研究发现 强化他汀类药物治疗可显著降低脑卒中和TIA的相对危险 尽管他汀类药物治疗组患者的出血性脑卒中有所增加 但致死性出血性脑卒中则没有明显增加 且作为一级预防的药物 长期的他汀类药物治疗在心脑血管显著获益的同时并不显著增加脑出血的风险 对胆固醇水平升高的缺血性脑卒中和TIA患者 应进行生活方式干预 饮食及药物治疗 使用他汀类药物治疗使LDL C水平达到目标值 对于肝肾功能正常的老年人 调脂药物的剂量一般不需要特别调整 但对老年人的调脂治疗要个体化 起始剂量不宜过大 应予以严密监测 推荐意见 1 胆固醇水平升高的缺血性脑卒中和TIA患者 应该进行生活方式的干预及药物治疗 建议使用他汀类药物 目标是使LDL C水平降至2 59mmol L 100mg dl 以下或使LDL C下降幅度达到30