伊曲康唑注射液的药理及其在系统性真菌感染的临床应用.doc

伊曲康唑注射液的药理及其在系统性真菌感染的临床应用 伊曲康唑注射液的药理及其在系统性真菌感染的临床应用摘要伊曲康唑是三唑类广谱抗真菌药。 其胶囊剂的生物利用度和血药浓度不稳定,限制了它在严重的系统性真菌感染中的应用.用羟丙基-?-环糊精与伊曲康唑制成包合物,可大大提高伊曲康唑的水溶性和生物利用度。 用此包合物制成伊曲康唑注射液可用于严重的系统性真菌感染的治疗。 现对伊曲康唑注射液的药理及其在系统性真菌感染的临床应用作一介绍。 关键词伊曲康唑注射液;药理作用;系统性真菌感染The pharmacologyand clinicalus eof itraconazole injection in systemic fungal infectionsAbstractItraconazole isa triazoleantifungal agentthat hasa broadspectrum activity.Its capsuleformulation islimited applicationin severesystemic fungal infection becausethat maylead tovariability inabsorption andplasma concentration.Itraconazole ispreparated inclusionpound withhydroxypropyl-?-cyclodextrin sothat thesolubility inwater andbioavailability isenhanced largely.Itraconazole injectionthat ispreparated withthis inclusionpound mayapply totreating systemic fungalinfection.The pharmacologyand clinicaluse ofitraconazoleinjectioninsystemicfungalinfectionare revieweds Keywordsitraconazle injection;pharmacology effect;systemicfungalinfctions伊曲康唑是三唑类广谱抗真菌药,其胶囊剂巳被广泛用于浅表性真菌感染。 胶囊剂可在感染局部蓄积,对无须持续高血药浓度的浅表性真菌感染的疾病如指甲癣等疗效较好,但由于胶囊剂吸收不规则和血药浓度不稳定,限制了它在需要持续高浓度的较严重的系统性真菌感染中的应用。 因此,1999年美国FDA批准了用于治疗系统性真菌感染的伊曲康唑注射液。 xx年中国SDA也批准了该品种在中国注册。 本文就其药理作用及在系统性真菌感柒的临床应用作一介绍。 11伊曲康唑的剂型特点及药理作用1.1剂型特点1,2依曲康曲是不溶于水的亲脂性化合物,与羟丙基-环糊精形成包合物后水溶性大增。 环糊精是个以糖分子取代环而形成外部亲水内部疏水的园柱形结构,这种结构克服了伊曲康唑不溶于水的缺点,使其容易制成水溶性的静脉用注射液,从而提高了伊曲康唑的生物利用度,适用于系统性真菌感染的治疗。 伊曲康唑注射液是一种无菌的无色至微黄色的澄明水溶液。 每毫升含10mg伊唑康唑及400mg羟丙基-?-环糊精作为分子包合物,3.8?L盐酸,25?L丙二醇,并以氢氧化钠调节pH至4.5。 每支25mL（含伊曲康唑250mg）,并附带有50mL供稀释用的0.9%氯化钠注射液。 1.2作用机制1伊曲康唑是通过抑制真菌细胞膜的必需成分麦角固醇的生物合成而发挥其抗真菌作用的。 在正常情况下,麦角固醇的前体物质羊毛甾醇在真菌细胞色素P450的催化下生成14-去甲基羊毛醇,然后再经过其他步骤生成麦角固醇。 伊曲康唑在基底结合部位与真菌细胞色素P450交互作用,阻断羊毛醇去甲基化,使羊毛醇及14-甲基羊毛醇蓄积在细胞膜上。 由于麦角固醇合成受损致使真菌细胞膜的通透性改变,细胞膜结合酶的活性和壳多糖合成受阻,从而使真菌生长受到抑制。 1.3抗真菌活性13体内外试验表明,伊曲康唑对念珠菌属,曲霉菌属,荚膜组织胞浆菌,新生隐球菌,皮炎芽生菌,巴西副球孢子菌,粗球孢子菌,申克孢子丝菌及其它一些真菌都有广泛的抗菌活性。 对198株分离的曲霉菌抑菌试验结果表明,其中对烟曲霉菌（A.fumigatus）、黄曲霉菌及土曲霉菌的MIC范围分别为0.252?g.mL- 1、0.251?g.mL-1及0.250.5?g.mL-1,略优于二性霉素B（0.54?g.mL- 1、12?g.mL-1及145?g.mL-1）,另对19株分离青霉菌属（Penicillium spp.）的MIC的范围为0.122?g.-1,与二性霉素B相当。 对白色念珠菌的MIC为0.31?g.mL- 1、对副胞发念珠菌（Candida parapsilosis）、克氏念珠菌、新生隐球菌等的MIC90均为0.15?gmL-1。 2伊曲康唑注射液的药动学1,2伊曲康唑注射液静脉给药的生物利用度比口服胶囊要好,也较伊曲康曲口服液更迅速地达到稳态血药浓度。 健康志愿者1小时静脉输入伊曲康唑200mg,bid,连用2d,足以使其血药浓度超过MIC90（0.250.5?g.mL.-1）。 从d3开始注射同样剂量,qd,可使血浆药物浓度维持同样的稳态水平。 对侵入性肺曲霉菌感染患者,91%的受治者静脉给予伊曲康唑注射液200mg,bid,2d后均可达到上述血药浓度。 伊曲康唑注射液在稳态时的平均消除t1/2为（35.429.4）h,而羟丙基-?-环糊精在给药后12h以原形从尿中排出。 静脉给药后伊曲康唑的血浆蛋白结合率为99.8%,羟基伊曲康唑的血浆蛋白结合率为99.5%。 平均分布容积为（796150）L。 伊曲康唑主要经细胞色素P4503A4（CYP3A4）代谢,其主要代谢产物为羟基伊曲康唑。 约3%18%以原形从粪便中排出,经肾排出的的原药仅占给药量的0.03%,40%左右以失活的代谢产物从尿中排出。 静脉给药后伊曲康唑的平均血浆清除率为（83195）mL.min-1。 约80%90%羟丙基-?-环糊精由肾清除。 严重肾损害的患者（肌酐清除率 肝功能损害的患者其消除t1/2延长。 3临床研究1,4,5系统性真菌感染往往会危及生命,尤其是免疫功能低下的人群,如HIV患者、接受骨髓移植的患者、恶性血液病患者及接受实体移植的患者。 由于缺乏特异性的体征,且容易与细菌感染、病毒感染或潜在的病毒感染及某些治疗并发症相混淆,因此,系统性真菌感染的诊断往往是很困难的,而且往往预后不佳。 因此,采用预防和经验治疗显得格外重要,尤其对那些高危病人及没有感染迹象而又有不明原因的持续性发热、使用广谱抗生素无效时,应考虑首先使用抗真菌药进行试验性防治。 目前可供用于治疗系统性真菌感柒的抗真菌药有大环多烯类的二性霉素B及三唑类的氟康唑和伊曲康唑等。 二性霉素B虽然对念珠菌属、曲霉菌属、组织胞浆菌及隐球菌等均敏感,但由于口服吸收少,因此,对预防系统性感染无效,低剂量静脉滴注（每日0.25?g.mL.-1）,然后200mg,qd,连用5d,再改用伊曲康唑口服液200mg,qd或bid,连服2周,在整个静脉给药期间能维持目标血药浓度。 每日400mg口服液即可维持该浓度,某些病例需要增加剂量。 每日200mg口服液者可达到次理想的血药浓度。 某些病例可见胃肠道不良事件。 3.3血液系统恶性肿瘤患者11血液系统恶性肿瘤患者静脉给予伊曲康唑注射液7d,然后给予口服液2周,可获满意疗效,且耐受良好。 其给药方法为d1和d2,滴注为200mg（1h内滴完）,qid,然后滴注200mg（1h内滴完）,qd,连用5d。 在静脉给药期间,伊曲康唑和羟基伊曲康唑分别在48h和96h达到稳态血药浓度。 然后给予伊曲康唑口服液200mg,qd或bid,连服2周。 ICU患者每日仅用伊曲康唑口服液200mg,bid即可。 绝大多数患者除胃肠道不良事件外,其他均与伊曲康唑无关。 伊曲康唑注射液国内临床研究尚未见报道。 在一项国际多中心开放随机对照的临床试验中5,384例不明原因持续发热的粒细胞缺乏的血液系统恶性肿瘤患者以伊曲康唑注射液与二性霉素B注射液进行了比较。 伊曲康唑组完成治疗184例,先静脉滴注伊曲康唑200mg.,bid,2d,然后改为200mg.d-1,12d,再改为伊曲康唑口服液400mg.d-1维持14d。 二性霉素B组完成治疗182例0.71mg.kg-1.d-1,连续28d。 结果显示伊曲康唑组到静滴d3（即第4次给药后12h）96%患者血药浓度0.25?g.mL-1,静滴d 3、d8和d15的血药浓度分别为0.768?g.mL- 1、0.854?g.mL-1和1.337?g.mL-1。 伊曲康唑的有效率为48%,二性霉素B组的有效率为38%（P0.001）,退热率伊曲康唑组为74%,二性霉素B组为71%。 伊曲康唑的不良事件明显低于二性霉素,其中药物相关性不良事件分别为5%和54%（P0.001）,退出试验者分别为19%和38%（P0.001）,严重不良事件分别为19%和34%（P=0.001）,肾毒性分别为5%和24%（P/=4者有恶心（8%）,腹泻（6%）,低血钾（5%）和呕吐（4%）。 而另有234例伊曲康唑注射液与202例二性霉素B注射液的比较研究表明,前者不良事件的发生率明显低于后者,其中恶心分别为9%和15%,腹泻分别为6%和9%,呕吐分别为6%和10%,低血钾分别为8%和20%。 二性霉素B还可使血清肌酐值升高（26%）、强直（34%）、发热（6%）及肾功能异常（11%）,而伊曲康唑注射液没有发生强直和发热、血清肌酐值升高和肾功能异常分别为2%和1%。 由于羟丙基-?-环糊精是通过肾小球过沪排泄,肾功能损害患者清除率降低,t1/2延长 （2）,因此,肌酐清除率30mL.min-1不宜使用伊曲康唑注射液。 另外除对伊曲康唑及其辅料过敏者不宜使用外,由于伊曲康唑通过细胞色素P4503A4代谢,因此,也不宜与西沙必利、咪达唑仑、匹莫齐特、多非利特、奎尼丁、三唑仑及HMG-CoA还原酶抑制剂如洛伐他汀及辛伐他汀等通过细胞色素P4503A4代谢的药物合用,以免升高这些药物的血药浓度而造成不良后果。 55小结伊曲康唑注射液弥补了胶囊剂吸收不规则,血浓波动大的缺点,改善了水溶性,提高了生物利用度,满足了临床严重系统性真菌感染患者需要迅速达到较高血药浓度的要求,尤其是那些不能口服而又对其他抗真菌药耐药的危重病人提供了一个可供选择的机会。 并且由于伊曲康唑有胶囊剂、口服液和注射液三种剂型,临床上可采用续贯疗法,可降低医疗费用和患者负担。 参考文献1Karel DeBeule,Jef VanGestel.Pharmacology ofitraconzole.Drugs,xx,61Suppl,1:27-37.2Physicians，desk reference.57ed（电子版）,USA,xx.3Pfaller M.A,Messer S.A,Hollis R.J.et al.Antifungal activitiesof posaconazole,ravuconazole,and voriconazolepared tothose ofitraconazole andamphotericin B,against239clinical isolatesof asppergillusspp,and otherFilamentous fungi:report fromSENTRYantimicrobisl sureillancefrogra.Antimicrobial agentchemotherapy,xx,46 （4）:1032-1037.4Marc Boogaerts,Johan Maertens.Clinical experiencewith itraconazolein ssystemicfungal infections.Drugs,xx,61Suppl,1:39-47.5Boogaerts M,Garber G,Winston D,et al.Itraconazole（IT）pared withamphotericin B（AMB）as empiricaltherapy forpersistent feverof unknownorigin（FUO）in neutropenicpatients（PTS）.Bone marrowtransplant,1999,23suppl,1:s111.6Drew J,Richard T,Pranathathi H,et al.Intravenous and oral itraconazoleversus intravenousandoralfluconazole forlong-term antifungalprophylaxis inallogeneic hematopoieticstem-cell transplantrecipients.Ann int