他汀类药物的效果评价

他汀类药物的效果评价他汀类药物的效果评价 随着我国人民生活水平的提高及社会人口老龄化 高脂血症 动脉粥样硬化 冠心病等疾病的发病率呈上升趋势 而血脂紊乱是 其重要的病理基础 高脂血症是临床常见病症 根据发生异常改变 的血脂成分的不同 一般高脂血症可分为 4型 高胆固醇血症 高 甘油三酯血症 混合型高脂血症 低高密度脂蛋白血症 由于起病 隐匿 进展缓慢 高脂血症一般不会引起人们太多不适 常不为患 者所察觉 其主要危险在于导致动脉粥样硬化 引起致死性疾病 如冠心病 脑卒中 心肌梗死等 应用调脂药物是目前治疗高脂血 症的主要方法 临床上常用的调脂药物分为他汀类 贝特类 烟酸 类 胆酸螯合剂 胆固醇吸收抑制剂 本文将重点讨论他汀类调脂 药物的临床应用 他汀类药物是治疗高胆固醇血症的首选药物 它具有抑制人体合成胆固醇 降低血中甘油三酯浓度的作用 一般的他汀类药物适用于治疗除纯合子家族性 遗传性 高胆固醇血症以外的任何类型的高胆固醇血症 在他汀类药物中唯有 辛伐他汀对于纯合子家族性的高胆固醇血症有一定的疗效 短期内服用他汀 类药物较为安全 长期服用此药则容易产生副作用 所以长期服用此药的患者 应定期检查其血丙氨酸氨基转换酶及肌酸激酶等项目 儿童 孕妇 哺乳期的 妇女及存在肝脏病变者禁用他汀类药物 本类药不宜与烟酸 贝特类 环胞霉 素合用 以免引起严重的肌肉及肝 肾功能损害 常见的他汀类药物有如下几 种 普伐他汀 洛伐他汀 氟伐他汀 阿托伐他汀 辛伐他汀 1 他汀类药物的适应症 1 1 降脂 HMG CoA 还原酶是胆固醇合成酶系中的限速酶 他汀类药物通过对其的 抑制作用 使胆固醇合成减少 血浆和组织细胞内胆固醇浓度均降低 促进浓 度依赖的低密度脂蛋白 LDL 受体活性提高 加速 LDL 的分解代谢 并能减少 极低密度脂蛋白 VLDL 生成 使 VLDL 转化成 LDL 减少 从而进一步降低低密 度脂蛋白胆固醇 LDL C 水平 故他汀类药物能显著降低血胆固醇和低密度脂蛋 白水平 使血胆固醇 TC 平均下降 30 40 LDL C 下降 35 45 阿 托伐他汀是新一代他汀类降血脂药 它不仅能降低胆固醇 而且也能降低甘油三酯 其作用远比辛伐他汀 普伐他汀 氟伐他汀和洛伐他汀强 1 2 抗动脉粥样硬化作用 他汀类药物因能降低血脂 减少脂质浸润和泡沫细胞形成 对延迟动脉粥 样硬化有利 可通过抑制血管壁细胞增殖和促进细胞凋亡 使内皮功能正常化 改变斑块的不稳定性 延缓动脉粥样硬化的发生 发展 其作用机制可能是通 过阻断羟甲基戊二酸通路 特别是抑制类异戊二烯代谢产物的形成而发挥作用 大量实验证明 他汀类药物可减少冠状动脉事件的发生 对于有心绞痛或急性 心肌梗死病史的患者 使用他汀类药物可减少冠心病的发作次数 减少心脏手 术 冠心病手术或血管成形术 的发生率 1 3 减少卒中发生的危险性 卒中分为缺血性和非缺血性两大类 其缺血性卒中和 CHD 一样都是 AS 所 致 致心脏疾病的发生和卒中的一个重要相关蛋白为炎性蛋白 CRP 用他 汀类治疗能使 CRP 下降至卒中阈值2 0mg L 以下 使缺血性卒中的危险下降 10 30 1 1 4 在治疗脂肪肝中的应用 辛伐他汀可显著改善酒精性脂肪肝的肝功能及血脂异常 且疗效与患者是 否合并丙型肝炎感染无关 有人将普伐他汀试用于2例原发性胆汁性肝硬化患者 结果升高的血浆总胆固醇水平呈大幅度下降 肝功能有所改善 提示 HMG CoA 还原酶抑制剂对有肝病或饮酒史的患者也较安全 降脂治疗可能有助于防 治微血栓形成及脂肪性肝炎和纤维化的发生 2 1 5 治疗骨质疏松症 该作用是他汀类药物与降脂作用无关的新的药理作用 一些临床研究发现 服用他汀类药物可伴有髋部骨密度增加和骨折危险性降低 相对危险率 0 30 目前 还不能采用他汀类药物来预防骨折 作为潜在的骨合成代谢剂值得做进 一步的研究 3 1 6 免疫抑制 他汀类药物调节免疫反应 抑制抗体依赖细胞和自然杀伤细胞的细胞毒作 用 减轻免疫损伤 可有效地减少器官移植后的排斥反应 1 7 预防痴呆 广泛用于预防心脏病及脑卒中的降胆固醇他汀类药物 同时具有降低阿尔 茨海默病及其他痴呆症风险系数的功效 服用他汀类药物的患者痴呆症的可能 性比那些非高脂水平患者及服用其他降脂药的患者少70 流行病学调研结果 也肯定了他汀类药物在降低阿尔茨海默病及痴呆危险性方面的重要作用 1 8 抗肿瘤作用 他汀类药物可抑制多种肿瘤细胞增殖 诱导细胞凋亡 目前认为 肿瘤细 胞具有无限的增殖能力 细胞调亡减少 他汀类药物可以抑制肿瘤细胞增殖 促进凋亡 为恶性肿瘤的治疗提供了新的思路 2 他汀类药物的用法用量 2 1常规他汀类药物的应用 药 物 名商品名常 规 剂 量 洛伐他汀 lovastatin 美降之10 80mg d 每晚顿服 辛伐他汀 simvastatin 舒降之5 80mg d 每晚顿服 普伐他汀 pravastatin 普拉固10 40mg d 每晚顿服 氟伐他汀 fluvastatin 来适可20 80mg d 每晚顿服 阿托伐他汀 atorvastatin 立普妥 尤佳10 80mg d 每日一次 瑞舒伐他汀 Rosuvastatain 可定10 40mg d 每日一次 2 2 高度血脂症的治疗 他汀类是目前最常用的降低 LDL C 的药物 当常规剂量他汀不能使患者的 LDL C 达标时 需要成倍增加剂量 然而 任何他汀剂量倍增时 降低 LDL C 的疗 效仅额外增加 6 左右 所以 有时需要考虑采用其他策略提高达标率 如联合用 药 胆固醇吸收抑制剂依折麦布 ezetimibe 口服后被迅速吸收 广泛地结合成依 折麦布 葡萄糖苷酸 作用于小肠细胞的刷状缘 可有效地抑制胆固醇吸收 由于 减少胆固醇向肝脏的释放 促进了肝脏 LDL 受体的合成 又加速了 LDL 的代谢 依折麦布常用剂量为 10 mg d 使 LDL C 降低约 18 25 与他汀类合用 对 LDL C HDL C 和甘油三酯 的抑制有相加作用 未见有临床意义的药物间药 代动力学相互作用 安全性和耐受性良好 胆固醇吸收抑制剂和胆固醇合成抑制 剂联合应用可能是今后提高 LDL C 达标率的一种良好措施 他汀类与依折麦布联合用药 4 3 他汀类药物的不良反应及禁忌 3 1 一般不良反应 他汀类药物耐受性好 一般不良反应有口干 腹痛 便秘 流感症状 消化不 良 转氨酶升高等 发生率 1 偶见过敏反应 视力模糊 停药后均可消失 3 2 肌肉毒性 一般来说 肌病的发生率约为0 1 0 2 且与剂量相关 若出现肌病后 继续用药 则可进展为急性肾衰和横纹肌溶解 5 临床表现为 肌痛 肌触 痛 肌无力 肌病 跛行 严重者引起横纹肌溶解症 除肌肉症状外 还表现 为 血清肌磷酸激酶 CK 升高达正常高限10倍以上 血清 ALT 升高到正常 高限3倍以上 肌肉活检为非特异性炎症改变 肌电图显示肌病表现 肌球蛋白 尿肌肉毒性是他汀类药物的严重不良反应 FDAFDA 不良事件报告数据 肌毒性 不良事件报告数据 肌毒性 1997 111997 11 2000 32000 3 他汀类他汀类氟伐他汀氟伐他汀辛伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀 横纹肌溶解0 63 61 2 肌病0 61 60 5 肌炎0 21 30 6 肌痛2 77 58 0 单位 100 000 人 年 3 3 肝毒性 所有他汀类药物都可产生肝毒性 其发生率为1 6 且呈现剂量依赖性 阿托伐他汀 西立伐他汀 洛伐他汀都有引起 ALT 升高的报道 3 4 其他不良反应 李东宝 6 报道 他汀类药物可引起阳痿 英国威尔士医学院研究人员报告 HMG CoA 还原酶抑制剂可能引起阳痿 他们查阅美国国会图书馆数据库 Mcdinc 发现57例阳痿病例与使用他汀类药物有关 另外有163例其他病例报道 英国医药安全委员会 有77例报告阳痿的病例与辛伐他汀有关 其中44例换药 后恢复 3 5 禁忌症 1 孕妇 哺乳期妇女及计划妊娠的妇女禁用他汀类药物 2 一部分高 脂血症儿童虽可耐受10 40mg d 的辛伐他汀或20mg d 洛伐他汀 但一般不用 于儿童 3 他汀类药物主要经肝脏代谢和排除 普伐他汀亦可经肾脏排泄 当肾功能衰竭时 由于经肾脏排泄的神经纤维酸衍生物蓄积 促进了他汀类对 横纹肌的溶解作用 因此 肝肾功能轻度受损 应十分慎重使用 若肝肾功能 明显受损应禁用他汀类药物 4 严重酗酒者使用他汀类药物后应严密随访 观察 胆汁淤积应停止使用 5 急重症感染 低血压 大手术 外伤 严 重代谢和内分泌疾患 电解质紊乱及未控制的癫痫等均是增加横纹肌溶解和诱 发肾功衰竭的危险因素 应禁用所有种类的他汀类药物 6 他汀类过敏或 有肌病史者禁用 4 药理作用 4 1 降脂作用 HMG CoA 还原酶是胆固醇合成酶系中的限速酶 他汀类药物通过对其抑 制作用 使胆固醇的合成减少 血浆和组织细胞内胆固醇浓度均降低 促进浓 度依赖的低密度脂蛋白 LDL 受体活性提高 加速 LDL 的分解代谢 并能减少 极低密度脂蛋白 VLDL 合成 使 VLDL 转化成 LDL 减少 从而进一步降低 LDL C 水平 故他汀类药物能显著降低 TC 和 LDL 水平 使 TC 平均下降 30 40 LDL C 下降35 45 几种他汀类药物降脂作用比较详见表 他汀类药物比较 药名 最大剂量 mg d 降低 LDL 最大 降低 LDL 降低 TG 升高 HDL 洛伐他汀 80 40 34 16 8 6 辛伐他汀 80 47 41 18 12 普伐他汀 40 34 34 24 12 氟伐他汀 40 24 24 10 8 阿托伐他汀 80 60 50 29 6 FDA 未批准使用80mg d 4 2 防治心脑血管疾病 一项长达5 5年的针对他汀类药物的临床疗效试验 超过 30 800病例 统 计表明 作为一级或二级预防冠心病类药物 其可使冠心病的发病率降低 25 60 全病因死亡的危险性降低约30 此外 还有显著降低心绞痛和 脑血管意外发生的危险性 并可大大减少冠脉架桥 移植和血管造影的必要性 这种对心脑血管的独特防治和保护作用 主要体现在 减少纤维蛋白原水平和 粘度 增强移植后的免疫耐受 减少血管平滑肌细胞对 LDL 的摄取和聚集 增 加游离胆固醇 减少巨噬细胞内的胆固醇酯浓度 抑制组织因子的释放 及活 化内皮细胞内的一氧化氮 NO 合酶 增加 NO 而扩张血管和减少栓塞 表现 为改善内皮功能 抗血小板聚集 减轻或消除炎症反应及抑制动脉硬化进展等 4 3 对肾的保护作用 在许多肾病实验模型中 他汀类药物可降低肾小球损害程度 从而达到保 护肾功能的目的 其一方面减少脂代谢异常 因为许多肾衰患者脂代谢不正常 可引起慢性肾功能损害 另一方面 有非依赖降脂的肾保护作用 目前 学者 们认为非依赖降脂的肾保护作用包括抗细胞增殖 抗炎症 免疫调节 抗骨质 疏松 他汀类药物可直接作用于肾脏细胞 减轻肾小球硬化 延缓肾功能衰竭 尤其对糖尿病肾病具有较好的治疗作用 4 4 治疗骨质疏松症 他汀类药物可促进骨骼形成 用于治疗骨质疏松症 骨折 原发性或继发 性甲状腺机能亢进 转移性骨病 溶骨病等疾病 目前的研究发现 50a 的 男 女患者服用他汀类药物可使骨折发生率减少45 短期使用后具保护作用 且在不同骨骼位点均可产生疗效 研究显示 他汀类药物可促进骨的形成 增 加骨密度 修复骨的显微结构并使骨骼健壮 降低骨折危险性 因此也适用于 治疗老年骨质疏松症 4 5 预防老年痴呆症 近年研究发现 他汀类药物还可降低发生老年痴呆的危险性 为观察其与 老年痴呆的相关性 有人将284例 50a 的痴呆患者与1080例年龄相仿的非痴 呆者进行比较 结果发现 高胆固醇服用他汀类药物的人群 患痴呆的可能性 较胆固醇不高或不服用胆固醇药的人群低70 5 他汀类药物的相互作用 由于他汀类和贝特类药物均有潜在损伤肝功能的可能 并有发生肌炎和肌 病的危险 合用时发生不良反应的机会增多 一般而言 各种他汀与贝特类合 用均相对安全 但应尽可能避免与吉非贝齐合用 因为后者经过细胞色素 P450 途径在肝脏代谢 临床实践中 若需要他汀与贝特类药物联合应用 应注意以 下几点 两药的起始剂量均宜小 错开服药时间 如早上服用贝特类 睡 前服用他汀类 避免血药浓度的显著升高 对于老年 女性 肝肾疾病 甲 状腺功能减退的患者 慎用他汀类药物和贝特类联合治疗 并尽量避免与大环 内酯类抗生素 抗真菌药物 环孢素 HIV 蛋白酶抑制剂 地尔硫卓 胺碘酮 等药物合用 6 药代动力学 品种洛伐他汀 阿托伐他 汀 氟伐他汀普伐他汀辛伐他汀 瑞舒伐他 汀 Vd 0 42L Kg 稳态时 0 35L Kg 0 46L Kg 134L 蛋白结合 率 95 98 98 43 55 95 88 代谢途径肝脏肝脏肝脏肝脏肝脏 肝脏 仅 10 代谢物 羟基衍 生物 6 羟基衍生 物 另二 鉴别羟基 物 原非活性 代谢均为 活性产物 邻及对位 羟基化仍 具活性 吲哚环 5 6 位羟 基化 氧化 3 羟基 异构体 3 5 6 三羟 基化合物 均无活性 羟基活 性代谢物 N 去甲基 活性 相当于母 药 1 2 1 6 5 S 内 酯无活性 乳汁未知未知有有有未知 粪便 83 71 60 90 其 中 78 8 为原型 肾排 泄10 2 5 20 13 10 其 中 50 为 原型 排 泄 胆道主要途径95 消除半衰 期 14 小时 3 小时 2 6 3 2 小 时 19 小时 13 20 小 时 与剂 量无关 P450 酶系CYP3A4CYP3A4 CYP2C9 75 CYP 3A4 20 CYP2C8 5 不经 CYP 酶系 CYP3A4 2C9 2C19 总体清除 率 0 97L hr Kg 注 Vd 分布容积 给药量 生物利用度 血浆药物浓度 Vd 越小 药物排 泄越快 在体内存留时间越短 Vd 越大 药物排泄越慢 在体内存留时间越长 7 治疗费用