crohn病的治疗

Crohn病的治疗,南京军区南京总医院全军普通外科研究所,朱维铭,我科Crohn病收治例数,南京军区南京总医院 朱维铭,外科医生不能只知道开刀内科医生不能只懂得用药,全面掌握治疗相关知识,药物治疗知识手术适应证营养支持技术,朱维铭.对克罗恩病的新认识. 肠外与肠内营养,2008,15(3):131-2,病例介绍,王，男，41岁反复右下腹痛5年，一直服用激素治疗2005年10月，CT提示“右下腹脓肿形成”非手术治疗， 大剂量甲强龙、环磷酰胺症状进行性加重,南京军区南京总医院 朱维铭,治疗过程中的体会,只知道用药,不懂得手术适应证不行腹膜后感染时采取药物治疗感染迅速扩散另一种倾向是对外科切除过于积极，忽视药物治疗的作用不但要懂得手术,还需要有营养知识危重情况下损伤控制外科理念的应用仅行肠造口，不切除病变肠管，方便术后肠内营养支持不将脓液引入腹腔，避免腹腔感染脓腔填塞，有计划再引流，避免腔内大出血适时关闭脓腔，消灭创面,朱维铭.复杂Crohn病的综合治疗.中国实用外科杂志 2007,27(3):203-5,Crohn病活动度的定义,轻中度：自由活动，耐受口服饮食，无脱水、高热、衰竭表现，无腹部压痛、包块、肠梗阻，体重下降不超过10（150450，有症状，有严重体征）缓解期：无症状病人，无炎性表现，药物或手术治疗后无病变残留者（有病史，无病变）依靠皮质类固醇激素控制症状者称为激素依赖,魏晓为，朱维铭. 对克罗恩病相关概念与诊断的认识. 肠外与肠内营养,2008, 15(3):174-8,Crohn病活动指数 Crohns Disease Activity Index CDAI = 2 + 5 + 7 + 20 + 30 + 10 + 6 + ,Best WR, et al. Development of a Crohns disease activity index. Gastroenterology, 1976. 70:439-444,Vienna分类（1998）,Gasche C et al. A simple classification of Crohns disease: report of the Working Party for the World Congresses of Gastroenterology, Vienna 1998 . Inflamm Bowel Dis, 2000,6:8-15,Crohn病的药物治疗,六大类药物Step-up therapyTop-down therapy,营养制剂,肾上腺皮质激素,免疫调节剂,生物制剂,氨基水杨酸类和抗生素,龚建峰，朱维铭.克罗恩病治疗方式的选择, 肠外与肠内营养,2008, 15(3):179-82,一、5-氨基水杨酸类,传统一线药物（30年历史）结肠分解释放柳氮磺胺吡啶（SASP）巴柳氮（balsalazide）奥沙拉嗪（畅美，缓释）远端小肠释放美沙拉嗪（艾迪莎，Pentasa），空肠吸收，用胶囊或缓释技术使其在回肠释放,南京军区南京总医院 朱维铭,5-氨基水杨酸类药物的结构特点,抗菌,抗炎,sulfasalazine,南京军区南京总医院 朱维铭,5-ASA作用机制,影响花生四烯酸代谢小剂量刺激PGE2合成，促炎作用大剂量抑制PGE2合成，抗炎作用氧自由基清除剂与氧自由基形成复合减轻对半胱氨酸的破坏免疫调节功能调节肠粘膜IL-1浓度，抑制IL-1释放，抑制WBC粘附和功能代谢效应抑制结肠粘膜细胞脂肪酸的氧化,Allan RN, Rhodes JM et al. Inflammatory Bowel Diseases. Churchill Livingstone NY 1997. 487-501,南京军区南京总医院 朱维铭,诱导缓解的用法,轻中度活动期病人诱导缓解活动期Crohn结肠炎或回结肠炎SASP 3-6 g/天，逐渐加量，分次口服3-4周起效，用药16周1.5-3g/d无效症状缓解后停药，如6-12个月内症状复发，用同样药物重复治疗一次，再用免疫抑制剂维持,William J Sandborn. Evidence-based treatment Algorithm for mild to moderate Crohns disease. Am J Gastroenterol, 2003, 98(12): S1-S5,南京军区南京总医院 朱维铭,维持治疗的用法,回结肠病变的维持治疗美沙拉嗪 (750 mg QID)，连服48周(1)复发率：美沙拉嗪/对照组25% / 36%手术后病人 手术后2周开始服用，2.4 g/d，服用1年(2),1 Sutherland, LR et al. A randomized, placebo-controlled, double-blind trial of mesalamine in the maintenance of remission of Crohns disease. Gastroenterology 1997; 112:1069-772 Caprilli R et al. Two mesalazine regimens in the prevention of the post-operative recurrence of Crohns disease: a pragmatic, double-blind, randomized controlled trial. Aliment Pharmacol Ther. 2003, 15; 17(4): 517-23,南京军区南京总医院 朱维铭,5-ASA的其它制剂,灌肠剂：用于轻中度结肠Crohn病人，尤其是降结肠以下病变者。有效率达80，使用方法：1次/日栓剂: 直接作用于直肠和肛门。每日2次，如与灌肠结合应用更为有效，可用于维持缓解,南京军区南京总医院 朱维铭,副作用,美沙拉嗪胃痛，腹部绞痛，腹泻，排气增多，恶心，头痛，眩晕大剂量或长期服用可导致肾损害 柳氮磺氨吡啶头痛，恶心呕吐，食欲，皮疹，发热，WBC ，精子药物减量，分次服用，服用肠溶剂等措施减轻副作用添加叶酸，定期查血常规（每年至少2次）奥沙拉嗪腹泻，头痛，皮疹，乏力，脱发，胰腺炎，心包炎,南京军区南京总医院 朱维铭,二、抗生素,常用药物甲硝唑和环丙沙星抗结核药物及克拉霉素等作用机制减少肠道细菌数量改变肠道菌群，抑制有害细菌繁殖抑制肠道致病菌对肠粘膜的破坏，治疗粘膜下小脓肿减少肠道细菌易位及全身细菌播散部分抗生素具有免疫调节功能,南京军区南京总医院 朱维铭,适应证及用法,肛周感染引流术后腹腔感染性并发症（脓肿）预防术后复发治疗3个月*或1年,Rutgeerts P et al. Ornidazole for prophylaxis of postoperative Crohns disease recurrence: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Gastroenterology 2005; 128:856.* Arnold, GL et al. Preliminary study of ciprofloxacin in active Crohns disease. Inflamm Bowel Dis 2002; 8:10,南京军区南京总医院 朱维铭,抗生素,甲硝唑适用于结肠、直肠和肛周 Crohn 病剂量:10-20 mg/kg.d,环丙沙星适用于肛周疾病或合并肠瘘者用于诱导缓解剂量：每天1 g,Steinhart, AH et al. Combined budesonide and antibiotic therapy for active Crohns disease: A randomized controlled trial. Gastroenterology 2002; 123:33.,Arnold, GL, Beaves, MR, Pryjdun, VO, Mook, WJ. Preliminary study of ciprofloxacin in active Crohns disease. Inflamm Bowel Dis 2002; 8:10,南京军区南京总医院 朱维铭,三、肾上腺皮质激素,上世纪50年代开始用于IBD的治疗用于活动期 Crohn病，不用于维持治疗轻中度疾病，口服有效，重度疾病需静脉给药病变广泛者，全身用药和局部给药结合使用结肠远端和直肠Crohn病，可通过直肠给药糖皮质激素诱导缓解率优于5-ASA布地奈德/美沙拉嗪62% / 36%*,Thomsen OO et al. A comparison of budesonide and mesalamine for active Crohns disease. International BudesonideMesalamine Study Group. N Engl J Med 1998; 339: 3704.,南京军区南京总医院 朱维铭,作用机制,抑制促炎细胞因子产生TNF-，IL-1，IL-2，IL-4，IL-5，IL-6，IL-8，IFN-等抑制花生四烯酸类物质合成PGE2，LTB4，PAF降低PLA2活性,南京军区南京总医院 朱维铭,使用方法,强的松 60mg/d，6周内减为10mg/d维持6周缓解率83，对照组38(1)减量方法开始时40-60 mg（或1mg/kg.d），2-4周后开始减量，每周减5mg，至20mg，然后再每周减2.5mg，直至停药(2),1 Malchow H et al. European cooperative Crohns disease study: results of drug treatment. Gastroenterology,1984,86:249-662 William J Sandborn. Evidence-based treatment Algorithm for mild to moderate Crohns disease. Am J Gastroenterol, 2003, 98(12): S1-S5,南京军区南京总医院 朱维铭,减少激素用量,激素不能长期应用，也不能用于维持治疗，症状控制后，需及时改药维持治疗5-氨基水杨酸类免疫抑制剂对症治疗（止泻剂，解痉剂，止痛剂等）清淡饮食30-40的病人有激素依赖现象20-30的病人对激素治疗无效,南京军区南京总医院 朱维铭,布地奈德（Budesonide）,与受体结合力强（考的松的200倍）代谢和清除迅速（比强地松龙快4-5倍）药效与强地松相同，但对肾上腺抑制作用轻口服后在末端回肠和升结肠内释放，只用于末端回肠和升结肠病变治疗轻中度活动期 Crohn病，局部给药效果好，也可口服用于维持治疗无效诱导缓解：9-15mg/d，使用2-4个月，然后逐渐撤药,Rutgeerts, P et al. A comparison of budesonide with prednisolone for active Crohns disease. N Engl J Med 1994; 331:842.,南京军区南京总医院 朱维铭,肾上腺功能不全的问题,即使分泌功能正常，应激时仍可出现皮质功能不全症状应激时激素需求量增加供给不足细胞因子能导致全身组织对GC抵抗外源性GC抑制CRH及ACTH的释放，导致肾上腺萎缩（停用外源性GC，抑制作用还可以持续几个月）使用时间超过3周，就要注意预防肾上腺功能不全氢考30mg/d、强的松7.5mg/d或地米0.75mg/d,南京军区南京总医院 朱维铭,肾上腺功能不全的诊治,症状缺乏特异性，临床诊断很困难GC水平检测结果不足为凭长期使用GC：乏力、恶心、呕吐、体位性晕厥等围手术期：腹泻、低钠高钾、不明原因低血压等多数免疫抑制剂可以在手术前安全撤除，但GC则不然在使用GC诱导缓解的同时，就应考虑维持用药的选择，不应害怕症状复发而长期依赖GC,朱维铭.复杂克罗恩病的综合治疗.中国实用外科杂志, 2007,27(3): 203-5,激素副作用,Cushing综合征肌肉萎缩脱发体重增加，腹纹骨质疏松高血压，糖尿病，白内障激素水平紊乱精神症状,术后严重感染发病率显著增加出血倾向促进异常小血管新生，使毛细血管扩张感染等原因导致酸中毒和凝血功能异常切口愈合能力降低，容易发生切口裂开或切口疝,南京军区南京总医院 朱维铭,四、免疫调节剂硫唑嘌呤和6-MP,上世纪60年代开始用于临床用于活动期和缓解期病人维持治疗，包括手术后的维持治疗5-ASA、抗生素或激素治疗无效者激素依赖或激素治疗出现副作用者肛周疾病，抗生素治疗无效者有瘘管者,南京军区南京总医院 朱维铭,特 点,起效较慢，3-6个月达到全效（不适于诱导缓解，适合维持治疗）口服有效，静脉给药不提高或加快疗效疗效与剂量呈正相关长期用药的副作用低于激素与激素联合应用可能减少激素用量,南京军区南京总医院 朱维铭,手术后维持治疗,使用方法50mg/d起步，数月内达到最大剂量AZA:2.0-2.5mg/kg6-MP:1.0-1.5mg/kg维持治疗的效果优于美沙拉嗪(1)维持时间：4年(2),1 Ardizzone, S et al. Azathioprine and mesalamine for prevention of relapse after conservative therapy for Crohns disease. Gastroenterology 2004; 127:730.2 Bouhnik, Y et al. Long-term follow up of patients with Crohns disease treated with azathioprine or 6-mercaptopurine. Lancet 1996; 347:215.,南京军区南京总医院 朱维铭,AZA和6-MP的副作用,10的病人出现副作用，不能耐受骨髓抑制过敏反应感染胰腺炎*肝炎淋巴瘤每周查血常规，每月查肝功能,* Weersma RK et al. Increased incidence of azathioprine-induced pancreatitis in Crohns disease compared with other diseases. Aliment Pharmacol Ther 2004; 20:843.,南京军区南京总医院 朱维铭,氨甲喋呤,激素无效或激素依赖患者诱导缓解或维持治疗141例激素治疗无效的CD病人(1)25 mg 肌注，每周一次，治疗16周临床缓解率40：196-MP治疗无效儿童，氨甲喋呤有效率约50(2)并发症骨髓抑制，口腔溃疡，感染，肝、肺损害等,1 Feagan BG et al. Methotrexate for the treatment of Crohns disease. The North American Crohns Study Group Investigators. N Engl J Med 1995; 332:292 2 Mack DR et al. Methotrexate in patients with Crohns disease after 6-mercaptopurine. J Pediatr 1998; 132:830.,南京军区南京总医院 朱维铭,其它免疫调节剂,环孢素A小剂量(5 mg/kg.d)诱导缓解无效大剂量(7.6mg/kg.d)诱导缓解缺乏对照研究长期应用有副作用：肾毒性FK-506，霉酚酸酯沙立度胺（反应停, Thalidomide ）Behcet病首选,南京军区南京总医院 朱维铭,南京军区南京总医院 朱维铭,五、生物制剂,南京军区南京总医院 朱维铭,英夫利昔单抗（类克）,1998年上市适应证中重度Crohn病诱导缓解和维持治疗Crohn病肠外瘘其它药物治疗无效者中重度溃结诱导缓解和维持治疗,南京军区南京总医院 朱维铭,英夫利昔单抗作用机理,嵌合型TNF单抗，75人，25鼠活动期Crohn病肠粘膜TNF产生和分泌增多，其程度与疾病活动度有关与游离型和结合型TNF结合，并将之清除(1)抑制 TNF 减少 IL-2、IFN-g等细胞因子的产生(2)破坏产生TNF的细胞,1. Scallon BJ, Moore MA, Trinh H et al. Chimeric anti-TNF-a monoclonal antibody cA2 binds recombinant transmembrane TNF-a and activates immune effector functions. Cytokine 1995, 7:2512. Eigler A, Sinha B, Hartmann et al. Taming TNF: strategies to restrain this proinflammatory cytokine. Immunol Today, 1997, 18:487,南京军区南京总医院 朱维铭,有效性,治疗4周，疾病缓解率超过80肠瘘快速愈合（68% : 26%），肛瘘3个月内愈合（55% vs 13% ）5年随访，手术率和住院率均下降50%,Present DH, Rutgeers P, Targan S, et al. Infliximab for the treatment of fistulas in patients with Crohns disease. N Engl J Med 1999;340:1398-405.,南京军区南京总医院 朱维铭,副作用,免疫功能异常感染（呼吸道感染、肺结核及其它微生物感染）非何杰金氏淋巴瘤，狼疮过敏反应面色潮红，气短，皮肤瘙痒，恶心，头痛，腹痛诱发抗体产生,南京军区南京总医院 朱维铭,禁忌证,对类克过敏有活动性感染（细菌，病毒，结核等）脱髓鞘疾病充血性心衰恶性肿瘤排除结核,南京军区南京总医院 朱维铭,ACG药物治疗策略-2006,Top-down therapy with infliximab was superior to step-up therapy with conventional agent in terms of treatment success at 6 months and corticosteroid sparing, and it demonstrated superior mucosal healing at 2 years,Hommes D et al. The ideal management of Crohns disease: Top down versus step up strategies, a randomized controlled trial. Gastroenterology, 2006,130(Suppl 2): A108,南京军区南京总医院 朱维铭,六、外科治疗：原则,对有手术指征的病人进行药物治疗是浪费时间，推迟手术只能延缓康复，增加并发症（该切要切）早期和过多切除不能保证长期缓解，还可能引起短肠综合征等严重并发症（不该切的别切）尽可能保留肠管（尽量少切）“有本事不切肠子把病治好”(争取不切),朱维铭. 对克罗恩病的新认识. 肠外与肠内营养，2008, 15(3):131-2,手术方式,肠切除肠吻合（保证吻合成功）肠切除肠造口（长期使用激素）狭窄成形术（广泛狭窄或短肠病人）旷置手术（十二指肠或直肠肛管病变）脓肿引流术肛旁脓肿切开，肛瘘切开或挂线,南京军区南京总医院 朱维铭,外科治疗时机的掌握,以下情况倾向于手术治疗病变造成贫血或低蛋白血症影响儿童生长发育以下情况慎用手术治疗合并有其它脏器病变已反复行肠切除，有发生短肠综合征可能虽然慎用外科治疗，但一旦决定，应尽快手术，以免使病情更复杂化,南京军区南京总医院 朱维铭,手术适应证,外科并发症大出血或持续出血导致贫血，肠穿孔，肠瘘，腹腔脓肿，中毒性结肠炎，癌变，梗阻、肛旁脓肿，肛瘘等药物治疗无效激素无效或激素依赖药物治疗期间症状加重或出现并发症出现无法耐受的药物相关并发症病变肠管有恶变可能,朱维铭.复杂克罗恩病的综合治疗.中国实用外科杂志, 2007,27(3): 203-5,脓肿的治疗,外科感染主要依靠引流不一定切除病变肠管抗生素是辅助性治疗措施，避免滥用建立营养途径,南京军区南京总医院 朱维铭,注意事项,没有必要彻底切除病变不需要清除病变肠系膜当心损伤肠系膜血管精确记录切除肠管长度注意区别结肠Crohn病与溃疡性结肠炎不能过分注重明确诊断而耽误治疗,南京军区南京总医院 朱维铭,七、营养支持治疗,营养不良发病率Crohn病患者营养不良发病率在25-80住院患者平均体重比正常人低10%我科统计结果97-07年共150例因Crohn病到我科手术患者营养不良发病率86.7% (130例),龚建峰，朱维铭等. 克罗恩病的围手术期营养支持. 肠外与肠内营养， 2008,摄入不足的原因,厌食细胞因子作用结果糖皮质激素钙摄入减少，丢失增加，蛋白质分解代谢增加柳氮磺胺吡啶减少叶酸吸收，恶心呕吐抗生素肠道菌群失调，维生素K吸收障碍,南京军区南京总医院 朱维铭,吸收障碍的原因,病变导致吸收面积减少肠切除后吸收面积减少回肠切除导致维生素B12、胆盐、脂肪和脂溶性维生素吸收障碍回盲瓣切除导致回肠细菌过度繁殖,南京军区南京总医院 朱维铭,营养支持适应证,合并营养不良的病人活动性疾病需要接受进一步治疗持续摄入不足没有营养不良预防营养不良单独或与其它药物（激素）同时应用诱导缓解病情较重，需要禁食周以上者,南京军区南京总医院 朱维铭,营养支持的目的,缓解症状（诱导缓解和维持治疗）改善营养状况肠道休息促进青少年生长发育围手术期处理，降低手术并发症,南京军区南京总医院 朱维铭,营养支持需要考虑的问题,EN与PN的选择n-3与n-6不饱和脂肪酸的问题单不饱和脂肪酸，多不饱和脂肪酸及MCT,南京军区南京总医院 朱维铭,营养支持方式,肠内营养（首选）要素膳非要素膳（整蛋白膳）特殊营养物质（鱼油，谷氨酰胺）肠外营养肠内营养不足（补充）EN失败或禁忌（TPN）,南京军区南京总医院 朱维铭,肠内营养优点,1984年OMorain最先证实，要素饮食能够诱导急性期症状缓解（6080%）可能效果不及糖皮质激素，但比激素治疗对病人更有利无严重并发症，可无限期延长使用时间治疗疾病的同时改善病人营养状况已使用强的松的病人中，有一半的病人可以改用要素饮食,primary therapy,南京军区南京总医院 朱维铭,肠内营养作用机制,4个“R”： Remove（去除） Replace（代替）Reinoculate（再植）Repair（修复）并不是“Rest”,南京军区南京总医院 朱维铭,Remove,去除诱发疾病的可疑食物（降低肠道有害抗原数量）牛奶，鸡蛋，坚果，麦子和麸质精炼糖脂肪（必需脂肪酸除外）消化道寄生虫，有害细菌和真菌酵母菌,南京军区南京总医院 朱维铭,Replace,肠内营养提供营养物质，改善营养状况和免疫功能三大营养素膳食纤维维生素，矿物质钙和维生素D铁，维生素B12和叶酸,南京军区南京总医院 朱维铭,Reinoculate,调整肠道菌群，再植有益细菌，如嗜酸乳酸杆菌（Lactobacillus acidophilus）和保加利亚乳酸杆菌（Lactobacillus bulgaricus ）提供果糖和寡糖,南京军区南京总医院 朱维铭,Repair,改善肠粘膜营养供给，为肠粘膜修复提供原料（谷氨酰胺、泛酸、锌、果糖、寡糖、维生素C等）肠粘膜完整性破坏的Crohn病人1年内复发率高达 76-81%，而肠粘膜完整的病人1年内复发率不足5减少炎性介质释放,南京军区南京总医院 朱维铭,EN+雷公藤诱导病变缓解,30例活动期CD患者男 19 例，女 11 例年龄 31.712.8岁（1466岁）排除以下并发症急性穿孔或肠外瘘、内瘘腹腔脓肿、腹膜后脓肿无法耐受全量肠内营养,龚建峰，朱维铭等. 肠内营养支持联合雷公藤多甙诱导活动期克罗恩病缓解. 中华外科杂志，2008,入院时营养状况,平均 BMI 17.73.4 kg/m2最低12.11kg/m2白蛋白 35g/L 11例最低24.5g/L营养不良比例 73.3% (22/30),南京军区南京总医院 朱维铭,治疗方法,雷公藤多甙（11.5mg/kg/d）全肠内营养支持每2-4周复查血常规、肝肾功能3月后评价治疗效果,南京军区南京总医院 朱维铭,Body Mass Index的变化,龚建峰，朱维铭等. 肠内营养支持联合雷公藤多甙诱导活动期克罗恩病缓解. 中华外科杂志，2008,治疗前后血红蛋白的变化,龚建峰，朱维铭等. 肠内营养支持联合雷公藤多甙诱导活动期克罗恩病缓解. 中华外科杂志，2008,治疗前后蛋白水平的变化,Albumin（g/L）,Pre-albumin（mg/L）,龚建峰，朱维铭等. 肠内营养支持联合雷公藤多甙诱导活动期克罗恩病缓解. 中华外科杂志，2008,治疗前后疾病活动度的变化,CDAI评分,P0.001,CRP(mg/L),P0.001,ESR(mm/h),龚建峰，朱维铭等. 肠内营养支持联合雷公藤多甙诱导活动期克罗恩病缓解. 中华外科杂志，2008,研究结论,EN+雷公藤多甙诱导缓解总有效率73.3%5例青少年患者均通过EN+雷公藤多甙获得缓解部分激素治疗无效患者亦可获得缓解与激素相近,并避免激素副作用雷公藤多甙起效慢，3月达到最大效应值在诱导缓解的同时改善患者营养状况,龚建峰，朱维铭等. 肠内营养支持联合雷公藤多甙诱导活动期克罗恩病缓解. 中华外科杂志，2008,EN实施中常见的问题,Engel, Clin Nutr 2003;22:187-92,EN/PN摄入量的比较研究,Woodcock et al. Nutrition, 2001,17(1): 1-12,热卡摄入不足在EN中常见,N=267,N=231,N=32,N=32,p0.001,p5天共住ICU 669天EN 433天开始EN时间3.12.2天热卡供应1090930kcal,第1周,第2周,第3周,第4周,Villet S et al. Clin