脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗重庆会议

重度脓毒症和脓毒症休克抗生素治疗的PK/PD,第二炮兵总医院呼吸及重症医学科张睢扬,目录,重度脓毒症和脓毒症休克的概念抗生素理化性质、PK和PD重症脓毒症和脓毒症休克的病理生理和对药物PK和PD的影响抗生素的最初优化剂量和最佳维持剂量的选择执行经验型抗生素治疗的最佳时间经验型抗生素治疗的选择,引言,重度脓毒症和脓毒症休克患者抗生素治疗的PK/PD是一个特别受关注的问题重度脓毒症和脓毒症休克各种病理生理的状态可能已经改变了药物的PK运行状况.重要的是为调控目的规定药物剂量的药代学研究来自于健康志愿者ICU患者和临床稳定患者间在一些抗生素的剂量使用上可能也会出现显著性的不同,Sepsis Syndrome,Systemic inflammatory response Syndrome(SIRS)系统性炎症反应综合征,Sepsis脓毒症,Bacteremia (fungemia) 菌血症,Severe sepsis严重脓毒症,Septic shock脓毒性休克,Multiple organ dysfunction syndrome（MODS）多器官功能障碍,重度脓毒症和脓毒症休克的概念,脓毒症定义：脓毒症是病原体与宿主免疫系统、炎症反应、凝血反应之间相互作用，造成机体器官功能损害的复杂临床综合症。Sepsis =感染+SIRSSevere sepsis=Sepsis+急性器官功能不全Septic shock=Severe sepsis+液体复苏难以纠正的低血压MODS=超过一个器官的机能障碍 诊断不需要阳性的血培养结果,全身炎症反应综合症(SIRS):体温 38 或 90 次/min ; 呼吸频率 20 次/ min 或PaCO2 12 109 / L 或 10%。 符合以上2项,抗生素理化性质、PK和PD,按照理化溶解特性,水溶性抗生素：优先分布血管内和间隙体液中，不能够通过脂质细胞膜，细胞内不能通过渗透到达有效的浓度.分布容积（ volume of distribution ，Vd) 等于细胞外水，通常符合分布于0.1 L/kg 和 0.3 L /kg 之间 脂溶性抗生素能够通过脂质细胞膜，分布细胞内和进入脂肪组织脂溶性抗生素Vd依赖于脂肪组织的量，脂肪组织的量通常与总体重成比例,Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 1220Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324,抗生素按照理化溶解特性分类及特性,PK 和 PD 的概念,药代动力学（Pharmacokinetics ，PK）是指机体对药物的作用，包括吸收、分布、代谢和排泄药效学（Pharmacodynamics ，PD）描述药物对机体的生化和生理作用及其作用机制.即药物对机体的作用（或抗生素对细菌）,药物动力学的相关参数,Cmax：单一剂量后达到的峰浓度（peak concentration achieved after a single dose ，Cmax) Vd：液体的表观容积（Vd: the apparent volume of uid），含有给予的全部药物剂量，如在血浆中相同浓度的全部药物剂量CL：清除（clearance ，CL)，药物通过代谢和分泌从机体中不可逆丧失的定量Ct：靶目标浓度清除半衰期（elimination half-life）：血浆浓度降低到一半的时间 蛋白结合（protein binding）：药物结合到血浆蛋白的部分AUC 0-24： 24小时曲线下面积（AUC 0-24 ）：0-24小时在浓度曲线下得总面积,药效学和PK/PD,药效学是研究药物浓度和效应之间的联系PK/PD 方法寻求在剂量和药理学效应之间建立一种联系,PK与PD间的联系,From Craig WA. Pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters: Rationale for antibacterial dosing of mice and men. Clin Infect Dis. 1998;26:112.),抗生素剂量,血浆有效浓度和持续时间,吸收分佈排泄,Pharmacokinetics 药代动力学,Phamacodynamics药效学,组织和体液中有效浓度和持续时间,感染部位有效浓度和持续时间,药理、毒理学作用,抗菌效果及抗菌时间,重度脓毒症和脓毒症休克的病理生理1、组织低灌注2、器官功能不全,组织低灌注,脓毒性休克（暖休克）的第一阶段重要器官发生低灌注：动脉血管扩张，末梢动脉的阻力降低，心输出量正常或反射性增加，重要器官发生低灌注（如，脑或肺），而由于末梢动脉的扩张和增加了心脏做功，末梢组织和非重要器官仍然接受较高的血流量；重要器官目标靶点出现抗生素的亚治疗浓度：在重要器官感染的开始阶段期间，重要器官的低灌注使抗生素的释放减少，目标位点出现抗生素的亚治疗浓度（例如，呼吸道感染）,药物的CL增加，T1/2明显减少：在器官功能未衰竭的情况下，肾动脉扩张，肾血流量增加，水溶性抗生素的分泌和排除明显增加，脂溶性抗生素中等量的分泌和排除增加，药物的T1/2明显减少；低白蛋白血症对药物PK/PD的影响：低白蛋白血症，与蛋白结合的药物减少，血浆中游离抗生素增加，抗生素的分泌和排除增加,脓毒性休克的第二阶段：药物释放到末梢组织的量减少：心输出量减少和BP的降低，末梢组织的血流量减少，发生低灌注；血流量改变减少了药物释放到末梢组织的量；末梢靶位点药物浓度降低：复苏引起的液体改变、血管渗透性增加使毛细血管渗漏和水肿，增加了血浆和溶质（例如，亲水性抗生素）运转到血管外细胞外液，但由于稀释的影响，靶位点得药物浓度明显减少；末梢靶组织出现抗生素的亚治疗浓度：末梢组织经常是感染的源头，低灌注导致感染部位不能够达到有效的抗生素治疗浓度，严重影响抗感染疗效。,肾功能不全,一些因子能够促进危重症患者的急性肾损伤 （acute kidney injury ，AKI）：AKI的早期识别和肾功能的正确评估对于水溶性抗生素剂量的调整必不可少；CrCL作为肾小球滤过率代理项在重症病患者时应小心地解读：血浆的肌酐浓度除了肾功能外，还有许多原因引起其变化，对GFR不恰当评估，会导致不适当的抗生素剂量调整 。如果条件容许，对重症患者使用 8、12、或24小时的尿 CrCL估计GFR或许更佳 。,Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 1220Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324,肝功能不全,感染相关的胆汁阻塞和肝细胞损害为常见原因，与细菌毒素反应和自身毒素的损害有关；次为器官的低灌注、溶血或肝毒性药物的使用；评估肝功能不全的程度：黄疸、肝酶、胆红素、血氨和肝合成的白蛋白和a1酸糖蛋白减少；损伤新陈代谢，肝脏代谢的脂溶性抗生素清除降低；白蛋白减低影响高度蛋白结合抗生素的 PK，导致Vd增大；严重肝功能不全，使用RRT和吸附柱对水溶性抗生素的清除增加。,Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 1220Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324,重度脓毒症和脓毒症休克对药物PK和PD的影响,抗生素PD显著改变的原因,休克使血液动力学发生改变-Vd的变化肝脏和肾脏发生功能障碍的频率增加较高的未被认识到的免疫功能失调的流行病学有MDR病原菌感染的倾向如果快速开始有效的抗生素治疗失败，副作用的发生频率又显著增加,Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 1220Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324,对抗生素PK/PD的影响因素,抗生素的分布容积改变：Vd增加，靶器官或靶组织的药物浓度降低1、液体溢出：水肿、脓毒症、创伤、低白蛋白血症、输入液体过量、肾和心功能衰竭2、液体丧失：外科引流和烧伤3、局部液体过量：胸腔积液和腹水,Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 1220Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324,对抗生素PK/PD的影响因素,抗生素的肾清除率增加：烧伤高的血液动力学使用了血液动力学活性的药物药物滥用,Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 1220Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324,右图：ICU患者中呈现PK的改变，可能改变了抗生素中细菌的暴露；中图：普遍出现抗生素的Vd增大和较低的抗生素浓度；左图：Cl的增加同AUC, T1/2 和 TMIC的减少相联系。,Joao Goncalves-Pereira,et al. Critical Care 2011, 15:R206,ICU患者脓毒症时不同-内酰胺抗生素 Vd的不均一性变化,空心圈：健康自愿者的Vd；实心方块：57项研究的Vd平均值；实线：57项研究Vd的平均值分布范围。,Joao Goncalves-Pereira ,et al.Critical Care 2011, 15:R206,重度脓毒症和脓毒症休克对抗生素PK的影响,Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 1220Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324,Therapeutic drug monitoring of beta-lactams in critically ill patients: proof of concept,-内酰胺抗生素在治疗重症患者时的药物 浓度检测：概念的证明,Roberts JA ,et al. Int J Antimicrob Agents . 2010 ; 36: 332 - 339,Therapeutic drug monitoring of beta-lactams in critically ill patients: proof of concept,在脓毒症的开始阶段，Vd和CL通常增加，抗生素剂量必须调整通过对危重患者，包括MODS的b lactam抗生素的治疗监控(TDM)发现：在治疗的开始阶段，70%的患者没有达到适当的抗生素治疗浓度， 50.4%的患者需要增加剂量， 23.7%需要减少,Roberts JA ,et al. Int J Antimicrob Agents . 2010 ; 36: 332 - 339,Insufficient -lactam concentrations in the early phase of severe sepsis and septic shock内酰胺类抗生素在严重脓毒症和感染性休克早期有效浓度不足,Taccone et al. Critical Care 2010, 14:R126,内酰胺类药物推荐剂量在ICU严重感染人群是否足量？,ICU重症感染人群(严重脓毒症和感染性休克)体内状态与普通患者不同，可能造成抗生素药代动力学的变化纳入比利时4家ICU80例严重脓毒症和感染性休克早期患者，进行连续血药浓度监测，研究如下四种内酰胺类药物：观测指标：血药浓度4倍铜绿假单胞菌MIC的时间比例 (T 4 MIC (%)药物是否足量判断标准：T 4 MIC (%)是否达到理论要求,Taccone et al. Insufficient -lactam concentrations. Critical Care 2010;14(4):126-135,哌拉西林他唑巴坦,头孢吡肟,美罗培南,头孢他啶,内酰胺类抗生素在严重脓毒症和感染性休克早期有效浓度不足,结果：除美罗培南外，其余药物剂量均不足,重症感染患者在使用头孢他啶、头孢吡肟、哌拉西林他唑巴坦标准剂量后，对铜绿假单胞菌或MIC值更高细菌血药浓度不足美罗培南标准剂量使用后，T 4 MIC（%）均值高于理论要求，使75%患者达标,内酰胺类抗生素在严重脓毒症和感染性休克早期有效浓度不足,Taccone et al. Insufficient -lactam concentrations. Critical Care 2010;14(4):126-135,液体改变对抗生素PK特性的影响,液体改变对抗生素PK特征的影响,根据肾功能，推荐肾排除抗生素的使用剂量,CRRT时常用抗生素的推荐剂量,MODS时对抗生素PK的影响,重度脓毒症和脓毒症休克时抗生素的最初优化剂量,按照抗生素的杀菌方式分类,浓度依赖型抗生素：伴延长的持续效应氨基糖甙类 喹诺酮类PK/PD参数：与 AUC0-24/MIC 或 Cmax/MIC相关时间依赖型 抗生素：不伴持续效应-内酰胺酶类PK/PD参数：与MIC上的时间(TMIC)相关有时间依赖性的浓度依赖型抗生素： 伴中等度至延长的持续效应大环内酯类 氮杂内酯类 克林霉素 四环素类 糖肽类 噁唑烷酮类 PK/PD参数：与 AUC/MIC比值相关,Craig, 4th ISAAR, Seoul 2003,抗生素的最初负荷剂量,最初24h首次剂量-负荷剂量(LD)： 单独依赖于药物的Vd(LD = VdCt（目标药物浓度）)，与肝、肾功能无关，应该高于常规的标准剂量； 出现稀释效应或第三间隙现象：毛细血管渗漏和液体复苏，使细胞外液容积扩大，扩大了抗生素的Vd和CL，出现稀释效应或第三间隙现象，当使用标准抗生素LD时，Ct可能被减少；对水溶性抗生素有较大的影响：-lactams、glycopeptides、aminoglycosides。,Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 1220Tulien Textoris,et al.Eur J Anaesthesiol 2011;28:318-324,重度脓毒症和脓毒症休克抗生素的最佳维持剂量,必须根据药物的清除状况和肝、肾功能状态进行调整和指导；时间依赖型抗生素：减剂量，不减次数；浓度依赖型抗生素：减次数，不减剂量。,Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 1220Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324,MODS时抗生素LD和MD的普遍指南,MODS时特殊抗生素LD和MD的剂量推荐,MODS时特殊抗生素LD和MD的剂量推荐,药物-蛋白结合改变的主要影响因素,常用抗生素药物-蛋白结合率,低蛋白血症对抗生素Vd和CL的影响,低蛋白血症对抗生素Vd和CL的影响,低蛋白血症时，高蛋白结合抗生素的推荐剂量,抗生素开始使用时间生存率的联系,开始抗生素使用的时间,选择抗生素治疗的指针,感染类型是初始经验治疗的主要决定因素,不需覆盖铜绿假单胞菌者皮肤软组织感染（包括糖尿病足感染）社区获得性肺炎社区起病腹腔内感染社区获得性细菌性脑膜炎需覆盖铜绿假单胞菌者呼吸机相关性肺炎粒缺发热大部分不能明确病因的危重感染,55,宿主的状态 APACHE 评分 危险因子是否存在,危险因子和中重度感染的概念,危险因子：影响疾病病理生理和病理的改变，对疾病的发生、发展和类型起重要作用；同时诱导细菌MDR的产生和/或定植，与患者的临床预后有密切关系的因子称为危险因子。中重度感染：APACHE 评分10分的感染性疾病，伴有呼吸衰竭或/和血液动力学不稳定。例如：重症肺炎、Severe Sepsis、Septic Shock、腹膜炎、重症胰腺炎等。,HCAP、HAP和VAP感染MDR菌的危险因素,治疗,临床实践和最近文献建议的MDR感染的新危险因子：体内有固定的置入装置过去3月内使用过抗生素慢性和老的肺部疾病（COPD，支气管扩张）酗酒的历史,Poch DS, et al.Semin Respir Crit Care Med. 2009 Feb;30(1):36-45,Risk Factor for MDR or PDR,Length of hospital staySurgeryWoundsPrevious infectionairway and/or Fecal colonizationBroad-spectrum ABx (carbapenem, ciprofloxacin)Indwelling CVP or FoleyAdmitted to burn ICU or other ICUMechanical ventilation,60,感染部位与病原菌的关系,注意特殊修正因子/特别是先期抗菌药物对细菌学的影响,不同感染部位的常见感染性病原体,62,脓毒症时不同部位的潜在感染病原菌,脓毒症休克需要紧急处理的常见病因,出现休克的中毒性巨结肠或难辨梭状杆菌结肠炎缺血性的肠病内脏穿孔腹腔内脓肿急性阻塞性化脓性胆管炎（坏疽性胆囊炎感染性坏死性胰腺炎）细菌性脓胸纵隔炎化脓性隧道感染化脓性植入物感染阻塞性尿路病复杂的肾盂肾炎/肾周脓肿坏死性软组织感染/坏死性筋膜炎梭状芽胞杆菌性肌坏死,根据PK/PD原理,合理使用抗生素了解MICs很重要延长滴注时间和持续滴注方法两步点滴法的应用,时间 (小时),药物浓度,MIC,0,峰浓度:MIC 氨基糖苷类,AUC:MIC喹诺酮类,Time MIC-内酰胺类大环内脂类,PK/PD 参数图示,Craig WA: Clin Infect Dis 26: 1-12, 1998.Ambrose PG, Owens RC, Grasela D: Med Clin North America. In-press.,延长和持续静脉滴注的应用,时间依赖性抗生素在静脉滴注溶液中的稳定性,时间依赖性抗生素两步点滴法的应用,时间依赖性抗生素在RICU重症感染患者的使用方法：每6-8小时用药一次；每次用药时首先将一半的剂量在半小时内以输液泵泵入；随后的一半剂量则在2.5小时内以输液泵匀速泵入。,Experimental verification of the efficacy of optimized two-step infusion therapy with meropenem using an in vitro pharmacodynamic model and Monte Carlo simulation,实验验证应用蒙特卡洛模拟优化两步点滴法的效果,J Infect Chemother DOI 10.1007/s10156-009-0001-8,不同剂量不同输注方法的杀菌活性,J Infect Chemother DOI 10.1007/s10156-009-0001-8,MIC=8 g/ml时，应用美平2g Q8h治疗3种不同克隆株绿脓杆菌感染，两步点滴法杀菌活性与其他方法相似，但是最初杀菌率高于点滴4h组，与其他方法相似,菌株1,菌株2,菌株3,不同输注方法的达标概率,应用美平治疗绿脓杆菌感染，两步点滴法疗效更好应用美平1g Q8h 能够得到大于80%的达标概率应用美平2g Q8h能够得到接近90%的达标概率,J Infect Chemother DOI 10.1007/s10156-009-0001-8,两步法的优点,更有可能达成%TMIC 、Cmax和缩短TmaxMIC=2 、4、8g/ml时，有较高的最初杀菌率，优化杀菌潜能；不增加抗生素单次使用剂量，经济。,Combination Therapy,Gram-negative Bacteremia Complicated by Severe Sepsis (N = 760),Micek ST, et al. AAC 2010;54:1742.,Antimicrobial Resistance,Micek ST, et al. AAC 2010;54:1742.,Empiric Combination Abx Tx Is Associated With Improved Outcome Against Sepsis Due to GNB,Micek ST, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2010;54(5):1742-1748,The Impact of Combination Antibiotic Therapy: Hospital-Onset Healthcare-Associated,Micek ST, et al. AAC 2010;54:1742.,Monotherapy versus Combination Therapy for Bacterial Septic Shoc Includes both GN and GP Antibiotics,Kumar A, et al. Crit Care Med 2010;38 epub ahead