炎症小体与类风湿关节炎

炎症小体与类风湿关节炎,第三军医大学第一附属医院中西医结合科风湿病专科钟 兵,炎症小体的发现,感染与RA模式识别受体TLRsNLRs1992年两个团队同时证实caspase-1是proIL-1的转化酶2002年Martinon等发现inflammasome,Nature. 1992 Apr 30;356(6372):768-74.Science. 1992 Apr 3;256(5053):97-100.Molecular Cell. 2002;10:417-426.,什么是炎症小体,多蛋白复合体，分子量约700kDaNLRs家族成员或AIM2衔接蛋白(ASC)Caspase1两个主要功能活化IL-1和IL-18前体，促进炎症通过激活caspase1，诱导pyroptosis,炎症小体的结构,NLRs蛋白家族,模式识别受体家族之一N端为效应结构域：caspase1招募结构域热蛋白结构域(PYD)杆状病毒凋亡抑制重复结构域(BIR)等中间：核苷酸结合寡聚化结构域C端：富含亮氨酸的结构域，可识别 的保守结构病原相关分子模式(PAMPs),NLRs的分类,根据 N 端效应区域的不同，NLRs分为5个亚组：NLRA (N 端为AD)NLRB (N端为BIR)， 包 括 NAIPNLRC (N端为CARD)，包括NOD1、NOD2、NLRC3、NLRC4和 NLRC5NLRP (N端为PYD)，包括 NLRP1NLRP14N 端结构域不明确者命名为 NLRX,目前已发现的炎症小体,NLRP1炎症小体NLRP3炎症小体NLRC4炎症小体AIM2炎症小体NLRC5炎症小体NLRP6炎症小体,NLRP3炎症小体的激活因素,外源性因素病毒：流感病毒细菌及细菌来源的产物，如MDP、RNA真菌：酿酒酵母晶体或微粒：二氧化硅、石棉内源性因素尿酸钠结晶淀粉体- ,活化的炎症小体可诱导炎症或细胞死亡,Pyroptosis “焦亡”,NLRP3炎症小体活化过程,细胞膜,LRRs,PYD,PYD,NBD,CARD,CARD,ASC,ASC,SGT1,HSP90,proIL-1,IL-1,NLRP3,caspase1,caspase1,NLRP3炎症小体的激活与调节,NF-B,炎症小体与疾病,感染性疾病非感染性疾病2型糖尿病痛风阿尔兹海默病肾脏疾病自身免疫性疾病肿瘤,与炎症小体相关的自身免疫性疾病,泛发型白癜风银屑病炎症性肠病类风湿关节炎镰状细胞性贫血慢性婴儿期皮肤关节综合征家族性荨麻疹等,炎症小体与类风湿关节炎,大量地研究证实IL-1、IL-18和IL-33在RA的发病机制具有重要作用IL-1通过作用于滑膜成纤维细胞和软骨细胞而加重软骨、骨组织以及关节周围软组织的破坏RA患者的血清和滑膜液中IL-18的表达量明显高于健康人IL-33在RA患者的血清和滑液中表达显著增加，且与IgM以及RA相关自身抗体的产生密切相关,J Autoimmun. 2012 Sep;39(3):222-8. J Interferon Cytokine Res. 2011 Oct;31(10):745-51. J Rheumatol. 2010;37:18-25.J Rheumatol.2010; 37:2006-2013.,炎症小体与类风湿关节炎,我科与学校免疫研究所合作发现NLRP1与RA相关NLRP1基因启动子区rs878329多态性与RA易感性相关转录因子RUNX-1可与rs878329位点 G等位基因特异性结合，促进NLRP1 mRNA转录rs878329 GG型的RA患者NLRP1 mRNA表达水平较CC型高,ARTHRITIS 64(3):647-654.,炎症小体与类风湿关节炎,Joosten等研究表明NOD1和NOD2在RA中的mRNA表达明显增高NOD2介导炎症反应，而NOD1起调节炎症反应的作用,Proc Natl Acad Sci USA,2008,105(26):9017-9022.,炎症小体与类风湿关节炎,Rosengren等研究证实RA滑膜细胞的NALP3 mRNA表达增高，并且高于骨关节炎,Ann Rheum Dis,2005,64(5):708-714.,NLRP3基因突变影响TNF拮抗剂疗效,英夫利昔治疗可以调节NLRP3炎症小体的表达NLRP3和CARD8基因突变与RA的易感性及抗TNF治疗反应有关,另一项研究进一步证实了NLRP3 rs4612666 位点T等位基因突变可降低RA对抗TNF治疗的反应，尤其是在吸烟患者,PLoS One. 2014 Jun 26;9(6):e100361.,炎症小体可能参与RA的发病,Nat Genet. 2011 Aug 14;43(9):908-12.,A20 (TNFAIP3)缺失小鼠可产生与RA相似的自发性关节炎,抑制NLRP3炎症小体可阻止关节炎,炎症小体可能成为治疗RA的新靶点,P2X受体是一种允许Na+和Ca2+内流的非选择性阳离子通道，已发现的P2X受体家族有7种亚型P2X1P2X7P2X4抑制剂可通过阻止NLRP1炎症小体的激活， 下调IL-1、TNF-、IL-6、IL-17等的血清水平，从而减轻CIA小鼠的关节炎症及破坏,Inflammation. 2014 Feb;37(1):146-53.,11羟基类固醇脱氢酶拮抗剂BVT-2733可减轻CIA小鼠关节炎症及自身抗体水平，降低前炎症因子水平，减少关节损伤BVT-2733可抑制CIA小鼠NF-B和NLRP1炎症小体的激活BVT-2733抑制RA患者滑膜细胞NF-B和NLRP1炎症小体的激活,Int Immu