动物慢性中毒和亚慢性中毒

动物毒理学,慢性中毒和亚慢性中毒,慢性中毒：慢性中毒指毒物在不引起急性中毒的剂量条件下，长期反复进入机体所引起的机体在生理、生化及病理学方面的改变，出现临床症状、体征的中毒状态或疾病状态。亚慢性中毒：是指人或实验动物连续较长期接触某一外源化学毒物所出现的中毒效应。 一般在相当于1/10左右生命时间（寿命）内 亚慢性毒性试验： 指在实验动物的1/10左右（如大鼠 3个月）的生命时间内，反复多次给予低剂量化学毒物，观察试验动物有无引起有害作用的试验过程。,一、基本概念,3,蓄积作用,1.蓄积作用(accumulation)： 当外源化学物连续地、反复地进入机体，而且吸收速度（或总量）超过代谢转化和排泄的速度（或总量）时，化学毒物或其代谢物在机体内逐渐增加并贮留，这种现象为化学毒物的蓄积作用。 蓄积作用是发生亚慢性、慢性毒作用的前提 2.储存库（depot）： 化学毒物容易蓄积的组织和器官称为储存库。机体常见的储存库有血浆蛋白、脂肪组织、肝脏、肾脏、骨骼等。 如骨骼为铅的储存库。 蓄积形式: 原形 代谢产物 结合形式3.蓄积的分类： 物质蓄积 功能蓄积,4,3.1 物质蓄积（material accumulation）： 化学毒物反复多次染毒实验动物后，用化学分析方法能测得机体内或某些器官组织内存在该化合物的原型或其代谢产物。3.2 功能蓄积（functional accumulation）： 化学毒物反复多次染毒实验动物后，机体内虽不能检出化学毒物，然而机体可以出现慢性中毒现象。 注：功能蓄积是损害效应累计的结果。也可能是由于存留的化学毒物或代谢物数量极微，目前技术方法尚不能检出的一种物质蓄积，或者物质蓄积与功能蓄积兼而有之,5,蓄积作用的意义,毒理学中，评价化学毒物有无蓄积作用，有助于： 1.化学毒物是否引起潜在的慢性毒性依据 2.制定卫生限量标准时选择安全系数的一 种依据,吸收：通过呼吸道、消化道、皮肤粘膜等途径进入人体。代谢：主要在肝脏通过氧化、还原、水解、结合等作用进行代谢。多数毒物经代谢后毒性降低，少数毒性反而增加，如对硫磷氧化为对氧磷毒性增加300倍。排出：气体和易挥发的毒物吸收后，一部分以原形经呼吸道排出，大多数毒物由肾脏排出。很多重金属 及生物碱由消化道排出，少数毒物经皮肤排出，此外，铅、汞、砷等可由乳汁排出。,二、毒 物代谢,1.毒物接触史2.临床表现3.实验室检查,三、诊断,多见于职业病、地方病（一）神经系统 1. 痴呆-CO 2.震颤麻痹综合症-CO 3.周围神经病变金属铅、砷、有机磷（二）消化系统中毒性肝病（三）泌尿系统中毒性肾病（四）血液系统苯（五）骨骼系统氟骨症,临床表现（慢性中毒）,急性中毒时，应常留取剩余的毒物或可能含毒的标本，如呕吐物、胃内容物、尿、粪、血标本等。必要时进行毒物分析或细菌培养。对于慢性中毒，检查环境中和人体内毒物的存在，有助于确定诊断。特殊指标的检测：如CO中毒可检测血中的COHb的浓度，有机磷中毒可进行全血胆碱酯酶活力测定等。,实验室检查,四、实验设计,慢性、亚慢性毒性试验检测点,1. 正确理解试验数据的意义在对重复给药毒性试验结果进行分析时，应正确理解均值数据和个体数据的意义。啮齿类动物重复给药毒性试验中组均值的意义通常大于个体动物数据的意义，实验室历史背景数据和文献数据可以为结果的分析提供参考；非啮齿类动物单个动物的试验数据往往具有重要的毒理学意义，是试验动物数量较少、个体差异较大的原因。此外，非啮齿类动物试验结果必须与给药前数据、对照组数据和实验室历史背景数据进行多重比较，要考虑文献数据参考价值有局限性。在分析重复给药毒性试验结果时应综合考虑数据的统计学意义和生物学意义，正确利用统计学假设检验有助于确定试验结果的生物学意义，要考虑具有统计学意义并不一定代表具有生物学意义；在判断生物学意义时要考虑参数变化的剂量-反应关系、其他关联参数的改变、与历史背景数据的比较等因素；分析试验结果时，须对出现的异常数据应判断是否由受试物毒性引起并给予科学解释。,试验结果分析与评价,2. 正确判断毒性反应给药组和对照组之间检测结果的差异可能来源于受试物有关的毒性、动物对药物的适应性改变或正常的生理波动，也可能源于试验操作失误和动物应激。在分析试验结果时，应关注参数变化的剂量反应关系、组内动物的参数变化幅度和性别差异，同时综合考虑多项毒理学指标的检测结果，分析其中的关联和受试物作用机制，以正确判断药物的毒性反应。单个参数的变化往往并不足以判断化合物是否引起毒性反应，可能需要进一步进行相关的试验。此外，毒代动力学试验可以为毒性反应和毒性靶器官的判断提供重要的参考依据。,将重复给药毒性试验结果外推至人体时，不可避免地会涉及到受试物在动物和人体内毒性反应之间的差异。首先，不同物种、同物种不同种属或个体之间对于某一受试物的毒性反应可能存在差异；其次，由于在重复给药毒性试验中通常采用较高的给药剂量，受试物可能在动物体内呈非线性动力学代谢过程，从而导致与人体无关的毒性反应；另外，重复给药毒性试验难以预测一些在人体中发生率较低的毒性反应或仅在小部分人群中出现的特异质反应；同时有些毒性反应目前在动物中难以观察，如头痛、头昏、头晕、皮肤搔痒、视物模糊等。鉴于以上原因，动物重复给药毒性试验的结果不一定完全再现于人体临床试验。但如果没有试验或文献依据证明受试物对动物的毒性反应与人体无关，在进行药物评价时必须首先假设人最为敏感，重复给药毒性试验中动物的毒性反应将会在临床试验中出现。进行深入的作用机制研究将有助于判断动物和人体毒性反应的相关性。,动物毒性反应对于临床试验的意义,治疗原则：1.立即脱离中毒现场2.清除体内已被吸收或尚未吸收的毒物3.如有可能，选用特效解毒药4.对症治疗,五、治疗,（一）停止毒物接触：脱离现场，清洗头发、皮肤及衣物等（二）清除进入体内的未被吸收的毒物：1.催吐2.洗胃3.导泻4.灌肠,具体措施,利尿：促进毒物从肾脏排出。急性肾功衰不宜采用。供氧：CO中毒，吸氧可促使COHb解离，加速CO排出，高压氧是治疗CO中毒的特效疗法。透析：12h内进行效果好，时间过长，毒物与血浆蛋白结合，则不易透出。有机磷因具有脂溶性，透析效果不好。血液灌流：因血