晚期胰腺癌分子靶向治疗与生物化疗-罗荣城

晚期胰腺癌分子靶向治疗与生物化疗,南方医科大学南方医院肿瘤中心罗荣城/,南方医院肿瘤中心,流 行 病 学 特 征,胰腺癌发病率占常见恶性肿瘤的1%2%，国内外研究均显示，胰腺癌发病近年来有明显增加趋势。根据WHO统计，全世界每年有216,000 多人确诊为胰腺癌。在我国，近年也在逐年增多,南方医院肿瘤中心,临 床 特 征,起病隐匿 症状不典型 早期诊断困难 病情进展迅速 死亡率极高 中位生存期较短 仅23月，5年生存率仅为3%,南方医院肿瘤中心,治 疗,首选治疗方法：手术切除 但绝大多数胰腺癌患者在确诊时已达局部晚期或发生远处转移，只有1020%的患者拥有手术切除的机会,南方医院肿瘤中心,治 疗,晚期胰腺癌患者的治疗 以化疗为主的综合治疗“金标准” 吉西他滨（Gemcitabine, GEM）,南方医院肿瘤中心,吉西他滨治疗胰腺癌的期临床试验表明，患者临床受益率为23.8%，客观有效率为12%，中位生存期为5.45.6个月，1年生存率为16%19%,南方医院肿瘤中心,GEM联合其他化疗药物治疗胰腺癌： 毒副作用加大 未能显著延长患者生存期,南方医院肿瘤中心,瓶颈机遇？挑战？,在上两个世纪里，肿瘤治疗出现了两次飞跃，一次是Halsted提出肿瘤根治术，另一次是Fish将化学治疗整合于根治术。此后，肿瘤治疗徘徊不前，直到分子靶向治疗出现甲磺酸伊马替尼( imatinib mesylate, STI-571，格列卫) 是恶性肿瘤分子靶向治疗最早也是最成功的范例。2001年5月和2002年2月美国FDA分别批准伊马替尼治疗Bcr-Abl基因错位的慢性粒细胞白血病(CML)和胃肠道间质瘤(GIST),南方医院肿瘤中心,分子靶向治疗 针对肿瘤分子事件，即肿瘤细胞具有的某一基因或其基因表达产物（如蛋白质等）作为治疗的“靶位”，从分子水平逆转肿瘤的恶性生物学行为（如增殖分化、复发转移、化疗耐药、放射抗拒、细胞凋亡、新生血管生成等），从而达到防治肿瘤的目的一般说来，分子靶向治疗针对肿瘤细胞与正常细胞之间的差异，只攻击肿瘤细胞，对正常细胞影响非常小,南方医院肿瘤中心,生物化疗（Biochemotherapy） 生物治疗（尤其是分子靶向治疗和免疫治疗等）联合化疗的方法，如贝伐单抗联合GEM用于晚期胰腺癌治疗等分子靶向治疗与生物化疗成为目前晚期胰腺癌研究的焦点 ，常常会有“1+11”，甚至达到“1+12”,南方医院肿瘤中心,使用小分子化合物、单克隆抗体、多肽等药物，特异性干预和调节肿瘤细胞的恶性生物学行为，从而抑制肿瘤的生长,南方医院肿瘤中心,临床实践证明，分子靶向治疗和免疫治疗等生物治疗手段不仅能“稳定肿瘤”，而且能“杀灭肿瘤”，还能诱导肿瘤细胞向正常细胞分化而“治愈肿瘤”，或通过抑制癌基因信号、延缓肿瘤发展而使患者“带瘤生存”，并将恶性肿瘤转化成类似糖尿病、高血压的“慢性病”,南方医院肿瘤中心,胰腺癌分子靶向治疗药物,EGFR单克隆抗体靶向药物 酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI） 抗血管内皮生长因子（VEGF） 靶向药物 基质金属蛋白酶抑制剂（MMPIs） 法尼基转移酶抑制剂（FTIs） 其他分子靶向治疗和免疫治疗的药物,南方医院肿瘤中心,EGFR,EGFR是酪氨酸激酶跨膜受体，在细胞的生长、修复和功能分化中起关键作用,南方医院肿瘤中心,EGFR单克隆抗体,南方医院肿瘤中心,EGFR单克隆抗体，它可以竞争性与EGFR胞外部分结合，减少受体与配体结合引起的磷酸化，干扰EGFR介导的信号传导通路，从而促进细胞凋亡，抑制肿瘤生长和转移。同时,它还可以通过下调VEGF等相关因子间接抑制血管生成及肿瘤转移,EGFR单克隆抗体靶向药物,西妥昔单抗（Cetuximab）联合GEM： Cetuximab 初始剂量为400mg/m2，第1周，以后每周为250mg/m2，连续7周；GEM 1000 mg/m2，连用7周休1周；随后GEM每4周用药3周，而Cetuximab每周给药1次结果：有5例PR (12.2% )，26例SD (63.4% )，1年无进展生存率为12%，1年生存率为31.7%治疗相关的不良反应：有轻至中度皮疹、乏力、发热,南方医院肿瘤中心,EGFR-TKI,EGFR酪氨酸激酶抑制剂与EGFR的胞内部分结合，能阻断细胞内信号转导，彻底阻断EGF介导的细胞增殖和EGFR磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的生长和侵袭,南方医院肿瘤中心,酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）,厄罗替尼（Erlotinib）联合GEM： Erlotinib(150mg/d) 结果显示： Erlotinib 组和安慰剂组的1年生存率分别为24%和17%，中位生存期分别为6.4个月和5.9个月。GEM和Erlotinib治疗组的患者总生存率改善23.5 %，无进展生存期延长。但两组有效率无明显差异（Erlotinib组9%，安慰剂组8%）Erlotinib 组的皮疹和腹泻的不良反应发生率较安慰剂组增加（皮疹72% vs. 28%，腹泻51% vs. 36%）,南方医院肿瘤中心,VEGF,VEGF及其信号传导通路在许多实体瘤包括胰腺癌的新血管生成中起关键性作用VEGFR抑制剂与VEGFR结合，阻断肿瘤血管细胞信号传导，抑制肿瘤血管生长和肿瘤细胞增殖,南方医院肿瘤中心,抗血管内皮生长因子（VEGF）靶向药物,贝伐单抗（Bevacizumab）联合GEM ： Bevacizumab 10mg/kg，d1，d15 Q4W结果：在42例可评估的患者中，PR 11例(21%)，SD 24例(45%)，中位TTP是5.8个月，MST是8.8个月，中位稳定持续时间是5.4个月，1年生存率为77%最常见的不良反应：有乏力、发热和头痛，高血压和出血也有报道,南方医院肿瘤中心,基质金属蛋白酶抑制剂(MMPIs),基质金属蛋白酶(MMPs)能降解基底膜和细胞外基质成分。MMPs过表达与肿瘤生长、侵袭和转移有密切关系，与恶性肿瘤的预后不良有关不同剂量Marimastat（5mg bid，10mg bid，或 25mg bid）联合GEMBAY12-9566 尚无临床试验能证实上述药物有效,南方医院肿瘤中心,法尼基转移酶抑制剂(FTIs),胰腺癌是K-ras 基因突变发生率最高的人类恶性肿瘤，胰腺癌中85%的细胞可以检测到突变的K-ras 基因。Ras 蛋白在细胞膜的定位和发挥功能依赖于法呢基转移酶的催化作用Tipifarnib联合GEM 无效,南方医院肿瘤中心,其他分子靶向治疗和免疫治疗药物,选择性COX-2抑制剂： Celecoxib联合GEM脂质氧化酶(Lipoxygenase)抑制剂免疫制剂：使用与佐剂连接的天然或合成肽免疫胰腺癌患者，可以激发患者体内免疫反应，杀灭肿瘤细胞； CIK/IL-2和DC/CTL/IL-2等体细胞疗法（过继性细胞免疫治疗与基因细胞免疫治疗）,南方医院肿瘤中心,DC的成熟,南方医院肿瘤中心,肿瘤相关抗原基因导入DC,肿瘤细胞在生长过程中，可能暂时性调整，甚至关闭自身的肿瘤相关抗原（TAA）以逃避机体免疫，主要是逃避DC的抗原递呈细胞性肿瘤抗原（肿瘤细胞裂解物等）或肿瘤抗原肽修饰DC 通过r-AAV载体将肿瘤抗原基因导入DC,南方医院肿瘤中心,Protocol of Dendritic Cells Generation,.,Harvestnon-adherentCells,Non adherentCells + IL-2,Incubate2-4hr, 37oC,AdherentCells,Lymphocytes 0.5x107/3ml per well,Blood,FicollIsopaque,Dilute plasma,lymphocytes,Red cells granulocytesplatelets,南方医院肿瘤中心,两种分子靶向药物与化疗联用,GEM (G) + Bevacizumab (B)的基础上加入Cetuximab (C)或Erlotinib ( E) 用法： GEM 1000mg/m2 静滴30分钟，d1、8、15，每28天重复； Bevacizumab 10mg/kg，d1、15，每28天重复； Cetuximab 首次400mg/m2，以后250mg/m2 每7天应用； Erlotinib 150mg/d，第15、812、1526天口服，每28天重复,南方医院肿瘤中心,GBC组： GEM +Bevacizumab +Cetuximab GBE组： GEM + Bevacizumab + Erlotinib 初步的研究结果：肿瘤缓解率GBC组为19%（1例CR，4例PR），GBE组为21%（5例PR）； SD两组分别为59%和67%，中位PFS都是3.6月，半年生存率分别为41%和38%,南方医院肿瘤中心,肿瘤个体化治疗,临床特征：性别、人种、细胞类型EGFR 基因突变：PCR & sequencingEGFR 基因扩增：FISHEGFR 蛋白表达：IHCK-RAS基因突变：PCR & sequencing,南方医院肿瘤中心,温馨的治疗环境,GE logic 5 pro超声,双波源治疗床,电气系统,脱气水处理系统,计算机控制系统,高强度聚焦超声治疗系统,焦点大小：3X3X8mm,同频率超声波发射，声场均匀， 聚焦稳定 焦点形似椭球状 焦点边缘界限清晰 可用于空腔脏器肿瘤的治疗,HIFU治疗系统的关键技术,HIFU治疗系统的关键技术,典 型 病 例,某男，64岁，胰腺癌，2000年9月确诊。介入治疗后效差。10月B超、CT及FDG示：胰体尾部4.23.2cm肿块，胰头后方2.01.2cm占位。行HIFU治疗并配合吉西他滨12次及奥曲肽治疗。病人存活至2003年8月底,南方医院肿瘤中心,放射免疫靶向治疗的概念,由于放射性核素的射程可达几个毫米，放射性核素标记的单克隆抗体（McAb），不仅杀伤McAb所结合的肿瘤细胞，还可通过旁效应杀伤周围肿