钙离子通道阻滞剂对于孕妇安全性研究

钙通道阻滞剂用于妊娠期妇女的安全性研究,温新潮2017年9月21日,背景,硝苯地平等钙通道阻滞剂在临床上常用于治疗妊娠期高血压和早产。上市前的动物的生殖毒性研究证明，宫内暴露于地尔硫卓、非洛地平、尼卡地平、硝苯地平的小鼠、兔子和猴子可致后代手指或其他肢体缺陷。这些畸形往往没有母体毒性，被认为很可能由子宫胎盘血流量减少引起。因此妊娠期妇女使用钙通道阻滞剂是否安全？本研究拟对钙通道阻滞剂在母婴安全方面做一个初步探讨。,研究方法,共有6个组织参与了该项研究，其中五个是致畸组信息服务组织的成员。所有研究中心收集患者和随访孕产结果预期一致。使用标准化数据收集表格通过电话或临床访谈收集以下信息：产妇人口统计学，既往病史和妊娠史，药物接触详情（钙通道阻滞剂剂量、孕龄、毒性、治疗指征），合并用药或身体暴露、出生缺陷家庭史。随后通过电话或邮件了解分娩细节、新生儿并发症和产后生长发育。,1. 妊娠期使用钙通道阻滞剂的安全性评价：一项前瞻性、多中心序列研究,Magee LA, et al. The safety of calcium channel blockers in human pregnancy: a prospective, multicenter cohort study.J. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 1996, 174(3):823-828.,表5 产妇特点,Magee LA, et al. The safety of calcium channel blockers in human pregnancy: a prospective, multicenter cohort study.J. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 1996, 174(3):823-828.,1. 妊娠期使用钙通道阻滞剂的安全性评价：一项前瞻性、多中心序列研究,表6 钙通道阻滞剂暴露组与非暴露组孕产结果比较,1. 妊娠期使用钙通道阻滞剂的安全性评价：一项前瞻性、多中心序列研究,Magee LA, et al. The safety of calcium channel blockers in human pregnancy: a prospective, multicenter cohort study.J. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 1996, 174(3):823-828.,图1 致畸风险认知,1. 妊娠期使用钙通道阻滞剂的安全性评价：一项前瞻性、多中心序列研究,Magee LA, et al. The safety of calcium channel blockers in human pregnancy: a prospective, multicenter cohort study.J. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 1996, 174(3):823-828.,图2 终止妊娠趋势,视觉模拟评分法,1. 妊娠期使用钙通道阻滞剂的安全性评价：一项前瞻性、多中心序列研究,Magee LA, et al. The safety of calcium channel blockers in human pregnancy: a prospective, multicenter cohort study.J. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 1996, 174(3):823-828.,结论,该研究表明妊娠早期使用钙通道阻滞剂并未表现出严重的致畸风险。有些使用过钙通道阻滞剂的孕妇在接受产前咨询前很可能会终止妊娠，应该会让这些妇女安心。尽管早产和新生儿体重降低在使用过钙通道阻滞剂的孕妇中很常见。这些副作用归因于需要治疗的严重疾病而不是治疗本身。然而，由于样本容量有限，在钙通道阻滞剂推荐于妊娠早期使用之前还要进行更多的研究。,2. 妊娠期使用钙通道阻滞剂的安全性评价：一项前瞻性、多中心观察研究,数据来源,Meister R, et al. The safety of calcium channel blockers during pregnancy: a prospective, multicenter, observational studyJ. Reproductive Toxicology, 2008, 26(1):24-30.,数据来源于1986年至2003年期间，孕妇本人或其医师关于妊娠早期接触钙通道阻滞剂在致畸信息服务（TIS）上登记过的孕妇，与作者合作的TIS是欧洲致畸信息服务网的成员。TIS为医护人员和孕妇的药物治疗提供风险评估。在孕妇分娩前首次接触药物时，所有中心提供类似的结构化问卷来了解以下信息：药物接触详情（孕龄、药物剂量、疗程），产妇人口统计学，既往病史和妊娠史。到预产期后，通过电话和邮件给孕妇或其医师或儿科医生了解孕产结果、分娩时孕龄、新生儿体重、出生缺陷和产后障碍。,表1 一些欧洲国家孕妇使用钙通道阻滞剂情况,2. 妊娠期使用钙通道阻滞剂的安全性评价：一项前瞻性、多中心观察研究,Meister R, et al. The safety of calcium channel blockers during pregnancy: a prospective, multicenter, observational studyJ. Reproductive Toxicology, 2008, 26(1):24-30.,表2 两组孕妇特点及产程比较,Meister R, et al. The safety of calcium channel blockers during pregnancy: a prospective, multicenter, observational studyJ. Reproductive Toxicology, 2008, 26(1):24-30.,表3 钙通道阻滞剂暴露组与非暴露组孕产结果比较,a Confidence interval.b Seven double exposures with two calcium blockers in first trimester.c % after exclusion of ETOPs（elective terminations of pregnancy）.d Elective termination of pregnancy.e 37 weeks.f Including one fetal death in week 14.g Including one ETOP.h Including two ETOPs.i Chromosomal anomalies/syndromes excluded.j Gestational age in weeks.k Least square means applied for weighing different ratios exposed/controls among contributing centres.,2. 妊娠期使用钙通道阻滞剂的安全性评价：一项前瞻性、多中心观察研究,表4 妊娠期使用氨氯地平、地尔硫卓、硝苯地平和维拉帕米孕产结果,% after exclusion of ETOPs.b Elective termination of pregnancy.c 37 weeks.d Including one fetal death in week 14.e Including one ETOP in week 18 because of trisomy 21.f Chromosomal anomalies/syndromes excluded.g Gestational age in weeks.,2. 妊娠期使用钙通道阻滞剂的安全性评价：一项前瞻性、多中心观察研究,结论,该调查结果支持了早期研究结果和妊娠期妇女使用钙通道阻滞剂的病例报道，表明在妊娠期前三个月使用钙通道阻滞剂没有实质性致畸风险。如果在怀孕前三个月有明确用药的指征，钙通道阻滞剂的使用似乎是可以接受的。,2. 妊娠期使用钙通道阻滞剂的安全性评价：一项前瞻性、多中心观察研究,总结,以上两篇文献都未能完全排除疾病本身因素及个人生活习惯因素，存在一定局限性。目前数据并不能证明人类妊娠早期使用钙通道阻滞剂有严重致畸风险，此外两项研究均显示出钙通道阻滞剂对新生儿体重有一定影响，这很可能与钙通道阻滞剂影响胎盘血流量从而影响胎儿在母体内发育有关。在没有其他更好选择情况下，妊娠早期妇女使用钙通道阻滞剂是安全的。,参考文献,1 Meister R, et al. The safety of calcium channel blockers during pregnancy: a prospective, multicenter, observational studyJ. Reproductive Toxicology, 2008, 26(1):24-30.2 Magee LA, et al. The safety of calcium channel blockers in human pregnancy: a prospective, multicenter cohort study.J. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 1996, 174(3):823-828.3 Yiu V, Orrbine E, Rosychuk R J, et al. The safety and use of short-acting nifedipine in hospitalized hypertensive