病例对照研究

第五章 病例对照研究,Case control study,南京医科大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系地址：南京市汉中路140号一号教学楼308 （210029）电话：86-25-86862745 电邮：,讲课提纲,Cohort study,Case control study,分析性研究 Analytic Study,病例对照研究是通过对一组患有某种疾病人群(病例组)和一组或几组未患该病的对照人群(对照组)既往暴露于某个或某些可能危险因素(或保护因素)频率的比较，来考察这些因素是否与该病存在联系及联系的程度。 一种常用于广泛探索或初步验证病因假设的分析性流行病学研究方法。,病例对照研究的基本原理,概念,设计原理,目标人群,1、分析性研究，属观察法2、设立对照3、从“果”“因”4、一“果”多“因”,特点,广泛探索和深入研究疾病发生的影响因素临床疗效影响因素的研究疾病预后因素的研究检验病因假说,用途,非匹配病例对照研究 匹配病例对照研究,病例对照研究的设计类型,匹配（matching）又称配比，是指所选择的对照组在某些暴露因素的分布上与病例组尽量保持一致，以控制或消除这些因素对研究结果的干扰。,病例与对照不匹配,病例组,对照组,样本人群,病例与对照匹配：频数匹配,某些特征,样本人群,病例与对照匹配：1:1匹配,某些特征,配对（pair matching）,样本人群,病例与对照匹配：1:R匹配,1:2, 1:3 1:R,样本人群,病例与对照匹配的因素,混杂因素 （已知、可疑）复合因素：年龄 + 性别,研究因素与疾病因果链中的中间变量只与可疑暴露有关而与疾病无关的因素,不能匹配的因素,匹配带来的问题,增加工作难度（费用、时间）限制样本量匹配因素将无法再进行分析匹配过头 （overmatching）损害统计效率损害真实性损害费用效益,把不必要的项目列入匹配，企图使病例对照尽量一致，就可能徒然丢失信息，增加工作难度，反而降低研究效率，这种情况称为匹配过头,病例对照研究的实施,复习文献，提出假设 明确研究目的，选择适宜的对照形式 病例和对照的来源和选择 获取研究因素信息 数据整理、分析和结果解释,根据研究目的广泛探索病因，可采用不匹配或频数匹配深入探索或验证病因假说，可应采用匹配形式 根据病例数量 少 匹配； 多 匹配 或 成组 匹配可使用较小的样本获得较高的检验效率,选择适宜的研究设计,病例和对照的来源和选择,病例的选择,病例的要求：原则是代表目标人群中病例的总体,新发病例（incidence cases） 现患病例（prevalence cases） 死亡病例（dead cases）,病例的类型,最好是新发病例,From hospitals,From populations or communities,诊断正确、易获得；代表性差,普查或抽样调查资料疾病监测资料疾病登记报告系统等,代表性强；不易获得,病例的来源,对照的选择,病例对照研究设计中最困难、争议最多的方面。 设置对照组的目的：假定所研究疾病和暴露之间没有关系，提供病例组暴露比例的估计值。 对照的基本要求：被选为对照的个体，不仅要求其不患某病，而且要求其暴露于某个研究因素的可能性和病例相似。,原则（代表性、可比性）,2、对照一定是未患所研究的疾病，如有可能，应尽 可能排除亚临床或处于潜伏期的疾病。,3、对照可为不健康者，但所患疾病病因不应与所研 究疾病的病因相同。,4、注意研究因素以外其他因素的均衡性。,5、无应答者事先要有统一合理的更换办法，慎重处理。,1、对照最好是全人群的一个无偏样本；或者是产生病 例的源人群（source population）中全体未患该病者 的一个随机样本。,来源（医院、人群和特殊对照）,同一或多个医疗机构中诊断的其他病例。社区人群中的非病例或健康人群。社会团体人群中的非该病病例或健康人。病例邻居或同一社区、住宅区内健康人或非该病病人。病例的配偶、同胞、亲戚、同学或同事等。,样本含量的估计,1、人群中暴露者的比例。如人群中吸烟的比例 比例 样本量2、假定暴露造成的相对危险度（RR）。可通过既往研 究或查阅文献获得 RR 样本量3、要求的显著性水平，即第一类错误 样本量4、要求的把握度，即1- 1- 样本量,决定因素,非匹配或成组匹配设计,0.05，Z1.96 0.10, Z1.28,p0Expected frequency of exposure in control groupq0=1p0,p1Expected frequency of exposure in case group,Ncase Ncontrol,Ncase : Ncontrol =1 : c,Ncase Ncontrol,配对设计 （1：1 ）,医院病案记录，疾病登记报告等摘录 检测病人的标本或病人的环境获得 对病例或对照的询问调查中取得,资料来源,因素的选定：包括所研究的因素、其他可疑因素和可能的混杂因素。因素的规定：调查前有明确的规定。因素的收集和测量：病例组与对照组的调查项目相同。 最好有记录或材料作依据。尽量采用定量或半定量的指标更好。,研究因素的确定,资料收集方法,（1）询问 包括面询、函询、电话询问、计算机辅助询问、自填问卷。（2）查阅记录 包括出生、疾病死亡、健康体检记录等。（3）测量 包括测量各种指标，如机体、环境的测量，区域、个体采样器监测、生物监测，血清学、组织学分析等。（4）现场观察 根据研究需要，赴现场观察，收集有关信息,内容调查表的名称、编号一般项目:姓名、性别、民族等研究项目：研究变量，疾病史、吸烟史等结尾部分：调查员签名、调查日期 原则调查表的设计需要各专家参加讨论 调查员要经过严格的培训 调查员手册监督与审查,调查表,胆石病的临床流行病学系列研究,一、资料的整理 1、原始资料的重新核查 2、资料的分组、归纳，或者编码、输入计算机 二、数据的统计学分析 1、描述性统计 1）描述研究对象的一般特征 2）均衡性检验 2、关联性的统计推断,病例对照研究的数据整理与分析,关联性的统计推断步骤,（1）将资料整理成表格形式。（2）病例和对照组暴露比例差异的显著性检验。 即回答E和D是否有联系？（3）估计暴露因素和疾病之间的联系强度。（4）结果解释 可能存在哪些偏倚？得出什么结论？,资料整理表格,病例组暴露比例：,对照组暴露比例：,显著性检验：2检验,关联强度？,不匹配或成组匹配的资料分析,显著性检验,关联强度的概念及计算,相对危险度（relative risk，RR）：率比、危险比 比值比（odds ratio, OR）：比数比,概念：暴露组某病发病率（或死亡率）与非暴露组该病 发病率（或死亡率）之比。是反映暴露因素和疾 病关联强度的一个指标。公式： 意义：RR说明暴露组发病（死亡）的危险性是非暴露组 的多少倍。,相对危险度（relative risk，RR）,Odds ratio, OR 比值比、比数比、优势比交叉乘积比、估计相对危险度,定义,某因素病例组的暴露比值和对照组的暴露比值之比，反映了病例组某因素的暴露比例为对照组的多少倍。 意义：暴露者发生某种疾病的危险性是非暴露者的多少倍,公式推导,在病例对照研究中，病例组的暴露比值是对照组的暴露比值是因此：,通过比较病例组和对照组的暴露比值，测量暴露和疾病之间的关联强度。由于病例对照研究无法得知危险人群的大小，也即无法获得发病率资料，故无法计算相对危险度（RR），只能通过OR估计关联强度。 对于罕见病（发病率 5%）来说，通过OR可以很好估计RR。,理解, 对罕见病（疾病率小于5%）来说，ORRR，推导如下： 在总体里，不论暴露组或未暴露组，患病者的人数都远远少于未患病的人数，所以在总体内，A+B B，C+D D，于是 因为从随机样本的a/b与c/d可以估计A/C和C/D，所以可用ad/bc估计AD/BC，也即OR估计RR。,当疾病率小于5%时，OR是RR的极好近似值。,OR的可信区间（confidence interval, CI）：,Miettnen氏卡方值法：,*可信区间中不包括1.0，即可认为该OR值在0.05或0.01水平上有显著性。,OR=2.05（1.15，3.66）,解读：OR值及其95%可信区间（CI）,OR,OR1,OR2,OR4,OR3,0,分层分析 在数据分析时可采用分层来控制混杂因子的作用。分层就是把样本按照某一个或更多个混杂因子的暴露有无或作用程度而划分为若干个组，即“层”，再分别在每一组内分析暴露与疾病之间的联系，即计算OR。每一层均可归纳成一个四格表进行分析。目的：平衡或控制混杂因素对研究结果的影响,第i层内病例与对照按暴露有无分组,分析步骤：首先计算各层的2和OR值，如果各层的OR具有齐性（经过齐性检验确定），则可进一步计算总的合并ORMH和2MH 。 式中 (ai的期望值) （ai的方差）,举例：某地进行了一次食管癌病因的病例对照研究，共调查病例200例，人群对照776例。现分析其中饮酒与食管癌的联系，结果如下表。,OR=6.11 2=84.29 可见饮酒与食管癌有强联系。但已知吸烟与食管癌也有联系。为了分析饮酒与食管癌的强联系是否可能与吸烟有关，或吸烟是否可能是一个混杂因子。可采用分层分析：按是否吸烟分为两组，再分析饮酒与食管癌的联系。,饮酒与食管癌的联系,按是否吸烟分成两层:,同质性检验表明二者有差别，说明吸烟可能是一个混杂因子，不适合进行合并分析；假定经比值比的同质性检验，两组的比值比是一致的，则可以进一步计算总ORMH和总2 =5.55 上述结果说明分层以后饮酒的OR仍显著。,分级暴露资料的分析,（1）将资料整理成列联表,（2）计算各分级的OR值（3）趋势性2检验剂量反应关系,男性每日吸烟的支数与肺癌的关系,以1:1配对病例对照研究资料为例分析步骤与成组资料相同，只是整理及计算有其特点， 有其特定的专用公式。分析模式：配对数据四格表,个体匹配资料的分析,显著性检验：因为只有比较不同的对子才有意义。 校正公式 联系强度： OR可信区间:,df=1，P0.01,研究实例,Herbst AL, et al. NEJM 1971;284(16):787-881.,女性阴道腺癌与母亲妊娠期服用己烯雌酚,研究背景,美国波士顿Vincent纪念医院妇产科医生Herbst发现，19661969年收治7例阴道腺癌患者，均为15岁22岁女青年。通常阴道癌占女性生殖系统癌的2%，阴道腺癌仅占阴道癌的5%10%，非常罕见，而这7例全是腺癌；过去年龄均大于25岁，而这7例全在15岁22岁之间。,Herbst对阴道腺癌危险因素进行探索 7例病人加上另一个医院的例阴道腺癌患者作为病例组 每个病人配4个对照，共32个对照 （同一医院相同病房等级出生，出生日期相差不超过5天）调查员用标准调查表对病例、对照与她们的母亲进行了调查,研究步骤,阴道腺癌病例与对照的母亲主要暴露因素的比较,研究结果,在比较的因素中，只有三个因素有显著差别母亲怀孕期间使用过己烯雌酚激素治疗 (P0.00001)母亲以前流产史(P0.01)此次怀孕阴道出血史(P0.05)因有后两个因素存在才使用己烯雌酚治疗做出结论：母亲在妊娠早期服用己烯雌酚使她们在子宫中的女儿以后发生阴道腺癌的危险性增加 。美国FDA撤销了怀孕妇女使用己烯雌酚的批准书。,选择偏倚 selection bias入院率偏倚现患病例-新发病例偏倚检出征候偏倚信息偏倚 information bias回忆偏倚调查偏倚错分偏倚混杂偏倚 confounding bias,病例对照研究中的偏倚及其控制,选择偏倚 selection bias,入院率偏倚 admission rate bias，Berksons bias,目标人群,病例组与对照组(其他疾病的患者)入院率不同,解决办法：不同类型的多家医院。,现患病例-新发病例偏倚 prevalence-incidence bias， Neyman bias,目标人群,入选的为现患或存活病例不包括死亡病例、病程短的病例,解决办法：新发病例,检出征候偏倚 detection signal bias，unmasking bias,解决办法：早中晚期病例,暴露者较不暴露者更易因某些症状较早较频就医检查，提高了早期病例检出率如果入选者中早期病例较多的话，则暴露比例必然被虚假的,信息偏倚 information bias,回忆偏倚 recall bias事件发生的时间间隔事件的重要性被调查者的构成询问的技术,解决办法：选择不易为人们忘记的重要指标做调查，并重视问卷的提问方式和调查技术,调查偏倚 investigation bias调查对象调查员仪器,解决办法：尽量采用客观指征，选择合适的人选参加调查，认真做好培训和质量控制，检查条件和时间等尽量一致，使用的检查仪器应精良和要校准。,混杂偏倚 confounding bias,概念：研究某因素与疾病的关系时，某个既与研究因素有关又与研究疾病有关的外来因素（extraneous factor），可能掩盖或夸大了所研究的暴露因素与疾病的联系，叫混杂偏倚（confounding bias），该外来因