章抗心律失常药

心血管系统药理李炜 副教授122045395,共9次课，18学时1-2.抗心律失常药（3h）2-3.利尿药（2h）3-4.抗高血压药（3h）5.治疗心力衰竭的药物（2h）6.调血脂药与抗动粥药（2h）7.抗心绞痛药（2h）8.作用于血液及造血器官药物（2h）9.局部麻醉药（2h）,总体要求：课前预习生理学相关内容课上最好记笔记课后结合习题及时巩固有问题及时沟通做好回答问题的准备,抗心律失常药 Antiarrhythmic drugs,第22章,教学基本要求,掌握： 1.抗心律失常药物的分类2.常用的抗心律失常药物3.各代表药物的药理作用及应用熟悉：1.各类抗心律失常药的基本电生理作用2.抗心律失常药物的作用机制,患者，女，55岁主诉：阵发性心悸反复发作15年， 近来有所加重并伴有心前区疼痛5天。现病史：患者于15年前在工作中突然感觉心悸伴咽部不适，曾就诊于某医院，心电图诊断为“心动过速”，心率188次/分。在未使用任何药物的前提下做蹲踞动作时，心率迅速减慢至70次/分。以后无诱因反复发作数次，有时达每天3-4次，发作前无任何不适，发作时伴乏力、尿频。,曾给予毛花苷C注射，效果不明显，有时心率反而加快，最快可达220次/分，用维拉帕米后症状很快缓解。五天前在无任何诱因情况下上述症状复发，并发作次数较前明显增多，每次发作时伴有心前区疼痛，为查找病因及治疗而来院就诊。,查体：体温36.9，心率70次/分，呼吸16次/分，血压130/80mmHg，超重体型，神志清楚，查体合作。心尖波动不明显，各瓣膜区无震颤，无病理性杂音，心界叩诊不大，心律齐。其余脏器触诊未发现异常。问题：1、该病例是什么型心律失常？ 2、用什么药物治疗？,第一节 心脏的电生理学基础 一、正常心脏电生理特性 二、心律失常的发生机制第二节 抗心律失常药的基本作用机制和分类 一、抗心律失常药的基本作用机制 二、抗心律失常药的分类第三节 常用抗心律失常药 类、类、类、类、其他类,正常心律：窦性心律频率：60-100次/分钟 规则：一般每2个心动周期间隔时间均相等,正常心律：窦性心律频率：60-100次/分钟 规则：一般每2个心动周期间隔时间均相等心律失常(arrhythmia): 由于冲动起源、冲动传导异常所致的心动节律和频率的紊乱，是一种严重的心脏疾病。分型：缓慢型心律失常 快速型心律失常,缓慢型心律失常 窦性心动过缓 各种传导阻滞治疗以M受体阻断药和受体激动药快速型心律失常 （主要介绍内容） 窦性心动过速 早搏 阵发性心动过速 心房扑动和颤动,第一节 心脏的电生理学基础 一、正常心脏电生理特性 二、心律失常的发生机制第二节 抗心律失常药的基本作用机制和分类 一、抗心律失常药的基本作用机制 二、抗心律失常药的分类第三节 常用抗心律失常药 类、类、类、类、其他类,一、正常心肌的电生理学基础,1. 心肌细胞分类：据结构功能分2. 心肌细胞的膜电位：静息电位与动作电位快反应细胞与慢反应细胞3.膜反应性4.有效不应期,心肌细胞特性： 兴奋性 传导性 自律性 收缩性1. 心肌细胞分类： 自律细胞：自动节律，无收缩性 窦房结、房室结和传导系统 非自律细胞：收缩性强，无自律性 （工作细胞）心房和心室肌细胞。,一、正常心肌的电生理学基础,1. 心肌细胞分类：自律细胞、非自律细胞2. 心肌细胞的膜电位：静息电位与动作电位快反应细胞与慢反应细胞3.膜反应性4.有效不应期,A-,A-,A-,A-,A-,A-,A-,A-,A-,A-,A-,K+,K+,K+,K+,K+,K+,K+,K+,K+,K+,K+,K+,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,Cl-,Cl-,Cl-,Cl-,Cl-,Cl-,Cl-,Cl-,Cl-,Cl-,Cl-,Cl-,Cl-,Cl-,Cl-,Cl-,Cl-,K+,K+,K+,K+,A-,A-,A-,Na+,Na+,Cl-,A-,K+,外,内,2. 心肌细胞的膜电位静息电位心肌细胞在静息状态下内负外正，呈极化状态。人和哺乳动物心脏的非自律细胞的静息电位稳定，膜内电位低于膜外电位90mV左右。自律细胞的静息电位不稳定，不同部位的自律细胞电位不同。,普肯耶细胞动作电位时程中的主要参与电流,快反应细胞的动作电位可分为五个时相（期）,0,1,2,3,4,心室肌,0,-90,快反应细胞动作电位及其形成机制,快速复极化期，在动作电位去极化后，转入复极化期，在初期，膜电位迅速由30mV下降到0mV左右，占时约2ms。钠通道失活，K+外流和Cl-内流形成,快速复极化末期。主要是由于Ca2+的通透性完全失活，而膜对K+通透性增高，K+外流随时间而递增导致膜的复极越来越快，直至复极完成。,是动作电位复极完毕后的时期，又称电舒张期。在非自率细胞如心房肌、心室肌细胞4期内膜电位稳定于静息电位，称为静息期。在自律性细胞4期内膜电位不稳定，有自发的缓慢去极化倾向称为舒张除极。（K+内流）,又称除极或去极过程，心肌细胞受到刺激发生兴奋时出现去极。膜内电位迅速由静息状态的-80-90mV上升到+30mV左右，即膜两侧原有的极化状态消失并倒转。原因是钠离子通道被激活，开放，大量细胞外Na+内流引起。（ Na+快速内流）,缓慢复极化期又称平台期，在该期复极速度极慢，几乎停滞在同一膜电位水平，因而形成平台。平台期是心肌细胞动作电位的主要特征。形成原因主要是Ca2+缓慢内流和少量K+外流所形成。钙离子通道的通透性较高，选择性不专一，尚有部分钠离子内流。,心肌细胞膜电位：静息电位：极化，膜内较膜外负90mv动作电位：先除极后复极0相：除极，Na+快速内流1相：快速复极初期，K+短暂外流2相：平台期，缓慢复极，Ca2+及Na+（少量） 内流，K+外流3相：快速复极末期，K+外流4相：静息期，Na+外流，K+内流恢复极化状态APD：0-3期合称为动作电位时程（action potential duration），主要受K+外流速度的影响,2. 心肌细胞的膜电位动作电位心房肌、心室肌和浦肯野纤维的去极化，由Na+内流所致，去极迅速，传导速度快，静息电位高（-80-95mV），属快反应细胞，其动作电位称为快反应电位。窦房结、房室结和有病变的快反应细胞的去极，由Ca2+内流所致，去极速度慢，传导速度也慢，静息电位低（-40-70mV），属慢反应细胞，其动作电位称为慢反应电位。,快反应和慢反应电活动,心肌病变时，缺血缺氧，可使快反应细胞变为慢反应细胞。,一、正常心肌的电生理学基础,1. 心肌细胞分类：自律细胞、非自律细胞2. 心肌细胞的膜电位：静息电位与动作电位快反应细胞与慢反应细胞3.膜反应性4.有效不应期,3. 膜反应性是心肌细胞在不同电位水平受到刺激后所表现的去极反应，即刺激所诱发0期上升最大速度与膜电位水平之间的关系。速度依赖于电位水平，膜电位高，0期上升速度快，传导速度也快。膜反应性是决定传导速度的重要因素。,膜反应性和传导速度,膜反应性：指膜电位水平和0相上升最大速率之间的关系。,传导性与膜反应曲线,一、正常心肌的电生理学基础,1. 心肌细胞分类：自律细胞、非自律细胞2. 心肌细胞的膜电位：静息电位与动作电位快反应细胞与慢反应细胞3.膜反应性4.有效不应期,4. 有效不应期 Effective Refractory Period，ERP从动作电位0相到细胞接受刺激能够再一次产生可扩布动作电位的时间，称有效不应期。有效不应期的长短，多与动作电位一致，即动作电位时程长，有效不应期也延长。有效不应期长，意味着心肌不起反应的时间长，不易发生快速型心率失常。,不应期与动作电位时间,+20 0-20-40-60-80-100,1,2,3,0,动作电位时间,第一节 心脏的电生理学基础 一、正常心脏电生理特性 二、心律失常的发生机制第二节 抗心律失常药的基本作用机制和分类 一、抗心律失常药的基本作用机制 二、抗心律失常药的分类第三节 常用抗心律失常药 类、类、类、类、其他类,二、心律失常发生的机制冲动形成障碍自律性增高：自律细胞4相自发除极速率加快、最大舒张电位变小、自律/非自律细胞膜电位减小到-60mv或更小时后除极和触发活动冲动传导障碍单纯性传导障碍： 传导减慢、传导阻滞、单向传导阻滞（与ERP长短不一或传导递减有关）折返激动（reentry),自律性增高或异常：交感神经功能亢进: 窦房结起搏点冲动发放加速窦性心动过速2) 异位起搏点自律性早搏，二联律 反复出现(心动过速)3) 非自律细胞：心脏工作肌缺血缺氧 静息电位-60mV时，出现自律性异常。,后除极：继0相除极后所发生的除极。 特点：频率快、振幅小、震颤性波动、 不稳定，易引起异常冲动发放。 早后除极：发生在2或3相， Ca2+内流增多引起 迟后除极：发生在4相， 胞内Ca2+过多诱发短暂Na+内流引起。,1) 早后除极 (ealy afterdepolarization ) 特点,复极的不一致性（不同步性）,是在心肌尚未完全复极时出现的除极，多出现于2相或3相；主要由Ca2+内流增多所引起；最大舒张电位水平较高（负值较小), 除极频率快，振幅小。,早后除极与触发活动,迟后除极与触发活动,2) 迟后除极 (delayed afterdepolarization) 特点,发生在完全复极之后的4相中（舒张早期）；是细胞内Ca2+过多诱发短暂Na+内流所引起；最大舒张电位水平较低(负值大), 除极振幅较大。,折返（reentry）: 指冲动经传导通道折回原处而反复运行的现象。,形成折返的条件：存在解剖学环路。必须有两条功能上或解剖上互相隔开的传导途径环路中有传导性下降的部位。环路中的一部分必须具有单向阻滞的性质环路中各部位不应期不一致。从回路传递来的激动时程必须比原已兴奋的心肌的不应期长冲动反复运行,折返激动可发生在心脏的任何部位，大部分心律失常都可能由于折返激动而引起。单个折返早搏；连续折返心动过速、扑动；多个微型折返颤动。凡能消除单向传导阻滞（改善传导）或使其变为双向传导阻滞（加强传导抑制）以及延长ERP的药物均可消除折返，具有抗心律失常作用, 预激综合征：,第一节 心脏的电生理学基础 一、正常心脏电生理特性 二、心律失常的发生机制第二节 抗心律失常药的基本作用机制和分类 一、抗心律失常药的基本作用机制 二、抗心律失常药的分类第三节 常用抗心律失常药 类、类、类、类、其他类,二、心律失常发生的机制冲动形成障碍自律性增高：自律细胞4相自发除极速率加快最大舒张电位变小自律/非自律细胞膜电位减小到-60mv或更小时,二、心律失常发生的机制冲动形成障碍自律性增高 降低：自律细胞4相自发除极速率加快最大舒张电位变小自律/非自律细胞膜电位减小到-60mv或更小时,二、心律失常发生的机制冲动形成障碍自律性增高：后除极和触发活动冲动传导障碍单纯性传导障碍： 传导减慢、传导阻滞、单向传导阻滞（与ERP长短不一或传导递减有关）折返激动（reentry),第一节 心脏的电生理学基础 一、正常心脏电生理特性 二、心律失常的发生机制第二节 抗心律失常药的基本作用机制和分类 一、抗心律失常药的基本作用机制 二、抗心律失常药的分类第三节 常用抗心律失常药 类、类、类、类、其他类,二、抗心律失常药分类,I类：Na+通道阻滞药 Ia：适度阻滞Na+通道，奎尼丁、普鲁卡因胺等 Ib：轻度阻滞Na+通道，利多卡因、苯妥英钠 Ic：明显阻滞Na+通道，普罗帕酮、氟卡尼II类：-肾上腺素受体阻断药，普奈洛尔等III类：延长动作电位时程药：胺碘酮IV类：Ca2+拮抗药，维拉帕米等其他类：腺苷,奎尼丁 Quinidine (IA类, 广谱抗心律失常药）,【来源 】茜草科金鸡纳树皮中的生物碱 奎宁(左旋体)抗疟药 奎尼丁(右旋体)抗心律失常,类 钠通道阻滞药,【体内过程】 口服吸收良好 组织中浓度较血药浓度高 1020倍，心肌浓度尤高肝代谢物(三羟奎尼丁)仍具药理活性;,【药理作用】基本作用： 膜稳定作用（抑制Na+内流，抑制K+外流）； 抗胆碱作用：阻断M-受体； 阻断受体，扩血管低血压1. 降低自律性治疗量：抑制Na+内流心房肌、心室肌、浦氏纤维自律性 轻度抑制Ca 2内流 正常窦房结：阻断M-受体，减迷走神经对心脏影响。 自律性影响不明显；窦房结功能不全时(病窦综合征):明显抑制窦房结自律性中毒量：增加4相去极斜率自律性,2. 适度延长APD和ERP （心房肌、心室肌、浦氏纤维） 抑制Na+内流-膜的去极化能力，ERP； 抑制K+外流 膜的复极化延缓-APD 但抑制Na+内流 抑制K+ 外流 -故ERPAPD -ERP/APD比值 （绝对延长） 3. 减慢传导 （心房肌、心室肌、浦氏纤维） 抑制快钠通道Na+内流动作电位振幅0相去极速度 膜反应性传导单向阻滞变为双向阻滞折返激动4. 对植物神经的影响：抗胆碱阻断迷走神经心率 窦率正常或轻阻断受体血管扩张血压反射性交感神经兴奋心电图：QRS波加宽，Q-T间期延长,奎尼丁对心室肌动作电位、单极电图（中）及ERP、APD影响的模式图为正常情况-为给奎尼丁后情况,a 类：奎尼丁(Quinidine)【药理作用】 1. 降低自律性抑制4相钠内流，使4相自动除极斜率降低。2. 减慢传导速度抑制0相钠内流。3. 延长有效不应期抑制3相钾外流。4. 膜稳定作用抑制钠、钙内流和钾的外流。5. 对植物神经的影响 受体阻断作用 抗胆碱作用,【临床应用】 广谱抗心律失常 特点：广谱、作用迅速、疗效显著， 但安全范围小、不良反应多，应用受限 治疗： 心房颤动和扑动 (转复和预防) 先给强心苷 室上性和室性心动过速 (转复和预防) 频发室上性和室性早搏 (治疗),房颤、房扑: 电转律术前，合用强心苷减慢心室率 电转律术后，维持窦性节律,Atrial fibrillation,Atrial flutter,（350600次/分）,（250350次/分）, 预激综合征：抑制房室旁路的传导,中止室性心动过速。,【不良反应】 1. 高浓度可致各种心律失常：各种传导阻滞、室性心动过速 奎尼丁晕厥：一种严重的毒性反应，出现尖端扭转型室性心动过速。可发展为室颤或室扑，表现为突然意识丧失,惊厥,四肢抽搐,呼吸停止;心电图：Q-T间期过度延长。应立即进行人工呼吸、胸外按摩、电除颤及采用异丙肾上腺素、乳酸钠等治疗。 2. 低血压：阻断-受体并抑制心肌收缩力所致。 3. 栓塞：心房附壁栓子脱落 4. 金鸡纳反应：头痛、头晕、耳鸣、腹泻、恶心、听力减退,复视,神志不清,谵妄等。与剂量有关。 5. 其它：消化道症状，长期可致血小板减少、出血症状。 【禁忌症】1. 重度(三度)房室传导阻滞; 2.充血性心力衰竭 3. 强心苷中毒(地高辛); 4. 严重低血压。,【构效关系】局麻药普鲁卡因的衍生物，兼具有局麻作用。【体内过程】：特点（与普鲁卡因比较）：1口服易吸收；2 肝代谢物仍具药理活性，3 中枢副作用较弱；【药理作用】： 特点（与奎尼丁比较）： 1 膜稳定作用与奎尼丁相似而较弱；对浦氏纤维相对选择性强 2 仅有微弱的抗胆碱作用；3 不阻断受体 故对心脏无间接作用,普鲁卡因胺 Procainamide (A类, 广谱),【临床应用】：广谱抗心律失常1. 对房扑和慢性房颤: 疗效不如奎尼丁；2. 对室性心动过速: 疗效优于奎尼丁；3. 急性心肌梗塞者，口服可预防室性心律失常（猝死）的发生。但不作首选。 【不良反应】：较奎尼丁少且轻：1. 静注给药 可致低血压,(口服较少发生）；2. 中毒剂量时，可致各种心律失常 ，但发生奎尼丁晕厥极少见；3. 中枢神经系统：精神抑郁（长期口服时），幻觉（静注时）；4. 过敏反应：较常见，皮疹、药热，粒细胞减少。连用数月-1年：可见“红斑狼疮样反应”，故用药以不超过1月为宜。,原为局麻药，最初用于心导管和心脏手术时的心律失常。【体内过程】 首关消除明显，维持时间短，须静脉滴注给药。【药理作用】 轻度抑制Na+内流，显著促进K+外流。 1. 降低浦氏纤维自律性 提高致颤阈，促进K+外流使最大舒张电位 远离阈电位自律性 抑制4相Na+内流降低4相去极速率-自律性,B类 利多卡因 Lidocaine(主要治疗室性心律失常),2. 相对延长不应期 促进K+外流复极过程加快- APD； 抑制2相少量Na+内流2相平台期缩短- ERP 促进K+外流轻度抑制2相Na+内流-APD ERP ERP/ APD比值（相对延长）（折返）3. 传导性（1）心肌缺血 利多卡因抑制0相Na+内流减慢浦氏纤维传导单向阻滞变为双向 折返防止心梗后室颤（首选）（2）血K+降低时 利多卡因促K+外流浦氏纤维超极化传导改善单向阻滞折返（3）高浓度时抑制Na+内流传导,Lidocaine,心电图：Q-T间期缩短。,【临床应用】窄谱。主用于室性心律失常 1. 为防治急性心肌梗塞所致室性心律失常室早、室速及室颤的首选药物 2.对各种器质性心脏病引起的室性心律失常均可使用。 如强心苷中毒所致室性心律失常 3. 室性早搏、室颤【不良反应】发生率为6%，多在静注时发生，主要有神经系统症状。 1. 中枢神经系统：思睡、头痛、视力模糊、抽搐、惊厥、癫痫状态、呼吸停止（麻醉剂） 2. 过量时抑制心脏：窦性停搏、血压下降 3. 、度传导阻滞禁用此药,【临床应用】 各种室性心律失常 1. 为防治急性心肌梗塞所致室性心律失常的首选药物 2. 强心苷中毒所致室性心律失常 3. 室性早搏、室颤,Ventricular tachycardia（室性心动过速）,Ventricular fibrillation,【药理作用】 与利多卡因相似，能使与强心苷结合的Na+-K+-ATP酶解离下来，恢复酶活性【临床应用】 主用于室性心律失常，尤其是洋地黄中毒所致的室性心律失常更为有效（首选药）；对其它原因引发的室性心律失常也有效（如心梗、心脏手术、麻醉、电转律术、心导管术等）。,苯妥英钠 Phenytoin sodium (IB类, 抗室性心律失常),【不良反应】静脉注射太快可致呼吸、心脏抑制，以及室颤、低血压等。（见15章抗癫痫药） 1. 与剂量有关的急性毒性反应 2. 过敏反应 3. 慢性毒性反应,Flecainide (氟卡尼) IC类Propafenone (普罗帕酮,商品名为心律平),重度阻滞Na+通道，能明显降低0相上升最大速率而减慢传导速度。抑制4相Na+内流而降低自律性心室肌、浦肯野纤维ERP、APD延长广谱，对室上性和室性心律失常均有效有致心律失常作用，增加病死率，近年主张作为二线抗心律失常药使用。,【作用】 1. -受体阻断作用：主要作用于窦房结和房室结， 1）窦房结：减慢舒张期自发去极斜率，自律性； 2）房室结：传导，（ -受体阻断 + 膜稳定作用） 3）抑制部分去极化心肌的慢反应电活动，折返激动； 2. 直接稳定细胞膜（大剂量时）： 浦氏纤维：抑制0相Na+内流- 0相去极，传导,II类 -肾上腺素受体阻断药,普萘洛尔 Propranolol （主要用于窦性心动过速）,【应用】 1. 与交感神经兴奋有关的各种室上性心律失常 如甲状腺机能亢进，精神激动，运动，麻醉，肾上腺嗜铬细胞瘤（分泌递质）所致 -房颤，房扑，阵发性室上性心动过速；尤以窦性心动过速，疗效最好。由焦虑或甲亢等引发的窦速（首选）。 2. 上述原因所致 的室性心律失常亦有效。对运动或情绪激动引发的效果良好；预防心梗所致室性心律失常，死亡率25%【禁忌症】 1. 重症心绞痛患者长期服用时，忌久用骤停 2. 支气管哮喘,【药理作用】1. 膜稳定作用 1）延长APD与 ERP 2）传导 3）自律性2. 非竞争性，受体阻断作用-扩张血管平滑肌外周阻力，冠脉血流；心耗氧量心梗者可缩小梗死面积,化学结构与甲状腺素相似，原为抗心绞痛药。 特点：