慢乙肝患者长期管理的重要性

陈培哲 教授国立台湾大学医学院,慢乙肝患者长期管理的重要性,慢乙肝患者的复杂性,Adapted from Liaw Y-F, et al. Antiviral Therapy 2010; 15 (suppl 3):25 33.,基因型分布,全球肝癌发病率,Bureau of Health Promotion Annual Report, 2009,2007年导致死亡的十大病因,HCC的发生率随年龄的增长而增加,亚太地区是HCC的高发区,Journal of Gastroenterology and Hepatology Vol.24, No.3, March 2009,台湾HCC发生率的长期趋势:男性 vs.女性 (1979-2006),HBV,慢性乙肝初治患者用药情况调查,拉米夫定50万例,恩替卡韦30万例,干扰素(Peg-IFN,IFN)30万例,替比夫定10万例,其他5万例,中药50万例,阿德福韦酯35万例,慢性乙肝患者：抗病毒治疗：中药及其他：,20003000万例185万例55万例,2008年对12个1-2级城市2500例初治慢性乙肝患者用药情况调查,慢性乙肝抗病毒治疗任重而道远！,国产阿德福韦酯（两种）各15万例,350,000,000慢性乙肝感染者1,每年748,000例新发病例2,每年21,000例移植手术3,1. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol. 2009;50:22742. 2. Yang, JD. and Roberts, LR, Nature Reviews: Gastroenterology 85:95562.,HBV,炎症,疾病进展,肝衰竭,肝癌,肝移植,死亡,肝移植,死亡,HBV DNA仍是导致慢乙肝疾病进展的主要原因,治疗目标是什么？,慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 2011 , 27 (1)：1-16Liaw YF, et al. Hepatol Int 2008;2:263283. EASL. J Hepatol 2009;50:227242.Lok ASF, et al. HEPATOLOGY, 2009,慢性乙型肝炎治疗的长期目标：持续改善患者的生活质量、预防疾病进展以延长生存时间,1. Keeffe E. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008;6:13151341. 2. Liaw YF, et al. Hepatol Int. 2008;2:263283.3. Lok ASF 50:136.,慢乙肝抗病毒需要长期治疗，并从治疗初始即有详尽的考虑,年龄,50,70+,40,30,60,长期抗HBV治疗 = 伴随治疗进入老年阶段,1. Risk Factors for Cardiovascular Disease. International Diabetes Federation. Available at: /Risk_Factors. Accessed Mar.2011. 2. Li-Ng M, et al. Dig Liver Dis 2007;39:54956. 3. Cooney D, et al. Clin Geriatric Med 2009;25:22133. 4. Mota A, et al. Alcohol 2010;44:14956. 5. Eigenbrodt ML, et al. Am J Epidemiol 2001;153:110211. 6. Mohammadi M, et al. Virology Journal 2009;6:202. 7. Office for National Statistics. General Lifestyle Study 2008. Available at: .uk/downloads/theme_compendia/GLF08/GLFSmoking158:695704.,酒精5妊娠合并其他感染6吸烟7静脉注射吸毒8,9,心血管疾病风险1合并症2合并用药3酒精4其他严重疾病,台湾慢性病毒性肝病之防治,HBV疫苗接种（自1986始）。乙肝及丙肝治疗纳入医保（自2003始）。其他（血液筛查, 宣传安全性行为, 降低危害, 等等).,台湾HBsAg携带率（年龄分布）：三组队列,中国HBsAg携带率明显降低,0,0.20,0.40,0.60,6-9,10-14,年龄,HCC (10-5 /年),1984年前出生,Chang et al, JNCI,疫苗接种计划前后不同年龄HCC发生率*,15-19,1984年后出生,*自1984年始，对婴儿进行HBV免疫接种.,0.49,0.16,0.56,0.60,0.20,0.21,Age in years,0,20,40,60,80,100,120,140,80,HCC患者数目（例）,HBsAg (+),Anti-HCV(+),NTUH HCC患者年龄及HBsAg/核心抗体感染状况分布(19962000),台湾男性HCC患病率及死亡率略微下降,You SL, CL Chen, PJ Chen (unpublished),年龄校正后台湾女性HCC发病率及死亡率,台湾慢性肝病及HCC发病率降低计划,CHB/CHC treatment in 2003,十年之后达到每年死于慢性肝炎/肝硬化人数自5600人降到2700人。而肝细胞癌自7500人降为6000人慢性肝炎和肝硬化自十大死因之第七/八位,下降到十大死因之外肝细胞癌自癌症死因中之首位或次位, 降到第三或第四位,目标：台灣慢性肝病之年死亡率十年減半,致谢,疾病管制局国民健康局健保局台湾大学陈定信 教授 高嘉宏 教授 刘俊人 教授 陈祈玲 副教授 赖美淑教授台北医学大学 蒲若芳 博士中研院 游山林博士,HBV感染Nave或再生肝细胞 ( )+ 30%,依靠机体免疫或细胞更新清除感染肝细胞 - 30%,感染肝细胞 ( ) 75%,肝脏中慢性乙型肝炎病毒( + ) = 75%,肝脏中慢性乙型肝炎病毒,HBV聚合酶抑制剂核苷（酸）类似物,NA,调节免疫应答(-),直接抗病毒效应(+),IFN/Peg-IFN, 具备双重作用的免疫调节药物,IFN,调节免疫应答(+),直接抗病毒效应(+),CHB治疗药物一览,廖等，NEJM 2004,长期使用NUCs可延缓肝病进展,IFN治疗慢乙肝患者发生HCC的风险总体降低,Relative risk reduction 34% among IFN-treated patients.,Sung J, et al.Alim Pharm Therap.2008;1067-1077.,Favors treatment,Favors no treatment,0.01,0.1,1,10,100,1000,Overall N=2742,Lin, 2007, N=466,Truong, 2005, N=62,Yuen, 2001, N=411,Tankijvanich, 2001, N=139,Papatheodoridis, 2001, N=404,Mazzella, 1999, N=64,DiMarco, 1999, N=302,Krosgaard, 1998, N=308,Ikeda, 1998, N=313,Brunetto, 1998, N=146,Benvegnu, 1998, N=37,Fattovich, 1997 N=99,Adjusted Odds Ratio (95% CI),核苷类药物治疗慢乙肝患者发生HCC的风险总体降低,Favors treatment,Favors no treatment,Sung J, et al.Alim Pharm Therap.2008;1067-1077.,Relative risk reduction 78% among nuc-treated patients.,Wang VW. Clinical Gastroenterology and Hepatology , 2009; 1113-1120,组织学应答与乙肝患者长期预后最为相关,组织学应答+显著影响慢性乙肝患者长期生存率,无肝脏相关事件生存率,P=0.005,有组织学应答,无组织学应答,长期随访,患者数,无应答者,有应答者,生化和组织学应答，尤其是纤维化逆转与慢性乙肝患者肝脏相关并发症密切相关,+组织学应答定义为炎症坏死评分下降2分且纤维化分级未上升,慢乙肝长期抗病毒治疗与肝组织学改善,Chang TT, et al. Hepatology 2010; 52:886-893,Knodell坏死性炎症评分,*长期治疗年限平均6年（3-7年）,Ishak纤维化评分,ETV全球临床数据坏死性炎症及纤维化评分改善显著,慢乙肝长期抗病毒治疗与肝组织学改善,组织学改善定义为：Knodell坏死性炎症评分下降2分且肝纤维化无恶化（恶化定义为Knodell纤维化评分升高1分）纤维化改善的定义为：Knodell纤维化评分下降1分。,Osamu Yokosuka, et al. J of Hepatol 2010；52: 791-799,Knodell坏死性炎症评分,Knodell纤维化评分,ETV治疗,ETV治疗,ETV日本临床数据坏死性炎症及纤维化评分改善显著,长期治疗获益最大化影响药物选择的三个主要因素,1. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009;50:22742; 2. Lok ASF & McMahon BJ. AASLD practice guidelines. Chronic hepatitis B: Update 2009. Available at /practiceguidelines/Pages/NewUpdatedGuidelines.aspx. Accessed Mar. 2011.,强效“恩替卡韦和替诺福韦强效抑制HBV，并具有高耐药基因屏障。可作为一线单药治疗的信心之选。 (A1).”1,低耐药“恩替卡韦和替诺福韦强效抑制HBV，并具有高耐药基因屏障。可作为一线单药治疗的信心之选。 (A1).”1,安全性“在选择抗病毒药物的一线用药时，应考虑药物的疗效和安全性，以及耐药风险.”2,Sung et al. J Hepatol 2008; Abstract.,LAM+ADV初始联合与LAM 单药治疗CHB HBeAg阳性,LVD+ADV联合治疗HBeAg阳性初治患者，抗病毒疗效不强于LVD单药治疗,Sung et al. J Hepatol 2008; Abstract.,核苷(酸)类似物联合没有累加或协同作用,核苷(酸)类似物联合不能减少或防止耐药的发生,*定义为2次或2次以上连续测得HBV DNA自最低点增加 1 log(至少有一次检测结果 104)，最后一次检测结果的评价标准一致。 Roche, Cobas, LLOD 200 拷贝,Journal of Hepatology 48 (2008) 728735.,LVD联合ADV治疗104周的疗效和耐药情况,Huang JF, Yu ML, et al., Aliment Pharmacol Ther. 2007;25:1029-37.,Hepatology 48 (2008) 10621069.,HIV/HBV重叠感染患者的联合治疗,HBV-DNA下降情况,Hepatology 48 (2008) 10621069.,Hepatology 48 (2008) 10621069.,HBV-DNA病毒应答率,EASL poster 2011 .,LAM+ADV VS ETV治疗HBeAg阳性CHB,EASL poster 2011 .,HBV-DNA病毒应答率,安全性,EASL poster 2011 .,Hepatology,2011.53(1):62-72 .,TDF VS Truvada VS ETV治疗CHB,Hepatology,2011.53(1):62-72 .,48周疗效,Hepatology,2011.53(1):62-72 .,中位(四分差)血清肌酐,不同时间中位（四分差）血清肌酐水平,不同时间中位（四分差）累计血清肌酐清除率,D.J. Tenney, et al ENTECAVIR MAINTAINS A HIGH GENETIC BARRIER TO HBV RESISTANCE THROUGH 6 YEARS IN NAIVE PATIENTS EASL 2009 annual meeting Abstract #20.,没有足够的证据推荐初始联合治疗作为一线治疗,Huang JF, Yu ML, et al., Aliment Pharmacol Ther. 2007;25:1029-37.,谢谢大家,Huang JF, Yu ML, et al., Aliment Pharmacol Ther. 2007;25:1029-37.,Back up,