过滤技术及应用ppt课件.ppt

过滤技术原理及应用 质保处2009 05 主要内容 过滤知识及原理过滤器的使用及维护完整性测试自动完整性测试仪 IntroductiontoFiltration过滤基本知识 主要内容 ImportantdifferencesinthetypesoffiltersusedinBioprocesses 生物制药中使用的不同类型过滤器及其特性Whyweusemembranefiltersforcriticalapplication 关键应用中为什么使用膜过滤器 主要内容 续 Howtorecognizefiltrationproblemsandperformbasictroubleshooting 怎样理解过滤中的问题和解决简单故障 什么是过滤 HowdoFiltersWork 过滤机理 SizeExclusion大小排除Particlesaretoolargetopassthroughthe pore 基于大小来分离Examplesaretermedentrapment sieving surfacecapture例如拦截 筛分 表面捕获Adsorption吸附Particlessticktothefilterbychemical electricalattraction颗粒由于化学 电荷作用粘附在滤器上 RetentionMechanisms影响过滤的因素 Mechanismscanbeaffectedby 截流机制可以被以下因素影响 Fluidcharacteristics流体特性Operatingconditions操作条件Particletype颗粒类型Filtertype过滤膜类型 影响过滤的因素 流体特性 Viscosity粘度Chemical Ioniccontent化学 离子成分CommentsSlowflowallowsmorecontact较慢流速有较多接触Mixing Contacttimecanbecritical混合 接触时间有较大影响Onlyaffectadsorptiveretention只影响吸附截留 NOTsizeexclusion不影响大小排除 影响过滤的因素 操作条件 Particlespeed velocity颗粒速度Appliedpressure过滤压力Comments建议Slowflowisgood选择低流速betterretentionatslowerflow越低的流速 越好的截留Matrixmovementisbad结构移动是不利的particlesandfiberscanbereleasedfromdepthfilters颗粒和纤维能从深层过滤器析出Velocity DifferentialPressurecanhaveamajoreffectonadsorptiveretention Littletonoeffectonsizeexclusion速度 压差对吸附截留有重要影响 对大小排除影响相当小 影响过滤的因素 颗粒类型 Deformable soft 可变形颗粒Non deformable hard 不可变形颗粒Comments建议Underpressuresoftparticlescanintrudeintothefilterstructurecausingmoreeffectivefilterblinding在压力下软性颗粒会进入过滤膜内并导致更多的过滤堵塞例如 凝胶Hardparticlesformopencakes硬颗粒形成一层饼例如 沙子 影响过滤的因素 滤膜的影响 Porerating孔径Structure结构Rigidormovable刚性或可移动CommentsSterilizingfilter commonrating legaldefinition 除菌过滤 公共孔径 法规定义 Prefiltershavenominalratings eachmanufacturerhastheirownstandardsandmethods预过滤 额定孔径 每一个制造商有自己的定义和方法 0 22umDuraporeSurface 3 000 x 0 22umDuraporeCross section 600 x FilterMaterials Hydrophilic过滤材质 亲水性 WaterLoving 亲水Wetspontaneously orwithlittleeffort withwaterCellulosicmaterials i e Regeneratedcellulose mixedcelluloseester etc 纤维素材料Polycarbonatewithadditives i e PVPP Modifiedpolysulfone Nylon Modifiedpolyvinylidenefluoride PVDF 聚碳化合物Applications应用Filtrationandsterilefiltrationofaqueousoraqueous organicsolutions水或水 有机溶液混合的过滤和除菌过滤 FilterMaterialsHydrophobic过滤材质 疏水性 Waterhating 疏水Notspontaneouslywetwithwater Watercanremainorbe tricked toenterfilter水被截流或巧妙进入膜PTFE Polytetrafluoroethylene PVDF PolyvinylidenefluoridePolypropylene Polysulfone PolycarbonateApplications应用Solvent acid base andchemicalfiltration溶剂 酸 碱和化学品过滤Tank Equipmentvents processgas fermentationinlet exhaustfilters罐 设备呼吸器 工艺用气 发酵进气 排气过滤 过滤器分类 深层过滤器表面过滤器特性膜过滤器 WhatdoDepthFilterslooklike 深层过滤器 Fibrous canshedfibers 纤维 有纤维脱落 Difficulttogiveanaccurateporesizerating不能给出一个确切的空径Thick 3 30mm oftenadsorptive厚度 3 30毫米 通常有吸附Giveapercentage i e 30 70 particlereduction只能给出颗粒减少的比例Havethegreatestcapacity较大的承污能力Examples Microfiberglass String wound padfilters例如 玻璃纤维 线绕式 压板式 WhatdoSurfaceFilterslooklike 表面过滤器 Fiberslockedtogetherbyheatormembranecoating纤维用热粘合或膜涂布Givenanominalratingorratedbythefilteritprotects可以给出公称空径Thin 1mmorless SlightlyAdsorptive较薄 小于1毫米 较小吸附Giveapercentage 90 99 9 particlereduction给出颗粒减少的比例 90 99 9 Examples Celluloseestercoatedcelluloseorpolyesterweb例如 纤维素酯涂纤维或聚酯片 KeyMembraneFilterCharacteristics膜过滤器的特性 Strong RigidNOTbrittle坚强 硬不易碎Tortuouspathway曲折的通道Notalltheretentionontop不是都截流在膜表面Veryhighinternalarea非常高的内表面积65 75 porosity65 75 开孔率 KeyMembraneFilterCharacteristics膜过滤器的特性 续 Sizeexclusion particleretentiondoesnotchangewithfloworpressure 大小排除 颗粒截流与流速和压力无关 Sterilizingfiltersmusthave 99 99999 removal无菌过滤器必须具有大于99 99999 截流Integritytestable diffusion orbubblepoint 能做完整性测试 HowareMembraneFiltersMade 膜过滤是怎样制造的 ProducedbyCasting铸造膜Nylon Cellulose mixedester regenerated PVDF Polysulfone尼龙 纤维素 混合酯 改良 聚偏二氟乙烯 聚砜ProducedbyStretching拉伸膜PTFE聚四氟乙烯 WhatdoCastFilterslooklike 铸造方式制造的膜过滤器 Mainlymadebycastingmembrane 主要由铸造方式制造 Canbeeitherhydrophilicorhydrophobic 可以是亲水和疏水 Ratedonthesizeofthesmallestparticleitretains 孔径是对最小的颗粒的截留 Verythin 100 260um 非常薄 100 260微米 Adsorptiondependsonmaterials 吸附与材料相关 Examples例如 Celluloseester纤维素酯 Regeneratedcellulose改良纤维素 Nylon尼龙 Polysulfones聚砜 PVDF聚偏二氟乙烯 WhatdoStretchedfilterslooklike 拉伸方式制造的膜过滤器 Slotshapedpores 狭窄的孔道 Verythin 非常薄 Oftenbondedtoasupportmaterial 常常与支撑结合 Canhavehighproteinadsorption 有较高的蛋白吸附 Examples例如 PTFE Teflon 聚四氟乙烯 Naturallyhydrophobic天然疏水 Mosthydrophobicpolymer 过滤系统配置 澄清 Millistak orPolygard 预过滤 MilligardorPolysep II 最终 Durapore0 22or0 45 m 深层 表面 膜 过滤系统配置 孔径逐渐减小的过滤系列 Clarifyingfilter 澄清过滤 深层过滤 在过滤系列开始是最大的过滤容量 Prefilter 预过滤 Prefilter 预过滤 表面过滤 中等截留 中等载量 Finalfilter 除菌过滤 除菌膜 最大的过滤截留率 PerformanceofFiltrationSystems过滤系统性能 TypesofParticlesinBiologicalFluids生物流体中颗粒类型 Non deformabletypes不可变形颗粒 Resinbeadsorfines树脂粒 Drugcrystals药物晶体 Carbonfines炭粒 DiatomaceousEarth D E 硅燥土 Formporouspermeablecakes 在膜上形成可流通的饼Deformabletypes可变形颗粒 Proteins蛋白 Lipids脂 Sugarcomplexes糖复合物Canmovethroughthefilter breakupandcompressintoimpermeablecakes 能穿过膜 破碎 压缩 CakeFormation形成滤饼 Happenswithhardparticles 发生在硬颗粒 Particlesbuilduponthesurfaceofthefilter 颗粒堆积在过滤膜的表面 TotalPoreBlocking完全堵塞 Happenswithdeformableparticles发生在可变形颗粒Particlescompletelyblockthe pore 颗粒完全堵塞膜 孔 HappenswithlittleprefiltrationORparticlesslightlylargerthantheporesize发生在缺少预过滤或颗粒略大于孔径的情况 GradualPorePlugging逐渐堵塞 Happenswithhardordeformableparticles发生在硬颗粒和可变形颗粒Particlesbuilduponthe pore throatoropening颗粒堆积在孔道或表面Mostcommonwithbiologicals大多发生在生物化学颗粒 HowdoBlockedFiltersReact 过滤器堵塞的现象 Gradualblockagemostcommon逐渐堵塞经常发生 Everythingwasgoingalright thenallofasuddenthefilterblocked 一切正常 然后突然过滤器堵塞了 过滤器的堵塞现象 流速下降可能低于要求的流速 如灌装速度 压力上升可能超过过滤系统承受的压差过滤柱或管道 连接件颗粒可能穿过过滤器污染 堵塞下游过滤器过滤成本改变时间 产品和过滤器的成本系统停止或更换过滤器 过滤器堵塞的原因 本道工序滤膜的选择 孔径 面积操作条件 流速 温度 压力 上道工序滤膜的选择产品本身的变化产品过滤前作压力流速实验 怎样最优化过滤过程 使用低的起始压差 1 2psidor 0 1bar监测和调整压差深层过滤 10 15PSID表面过滤和膜过滤 30PSID不超过制造商的规格确保过滤在合时压力下进行 TypicalFilterConfigurations 1典型过滤器配置 1 圆盘过滤器13 293毫米直径传统的滤器可同时使用深层 表面滤膜通常用于小批量过滤成本低分量重安装困难占地面积大 TypicalFilterConfigurations 2典型过滤器配置 2 StackedDisk层叠式圆盘 Membranebondedtobothsidesofasupportdisk 膜结合在圆盘支撑的两边 Supportdisksbondedtogether 圆盘支撑结合在一起 Allfiltersworkinparallel 所有过滤器平行 Lowhold upvolume残液低 Easytouse compact使用方便紧凑 Eitherreplacementfilter Millidisk ordisposabledevice Millipak 有可替换的和一次性使用的过滤器 Non metallic非金属 Non flexingstructure不可变形构造 Lowresistancetobackpressure 承受反压低 TypicalFilterConfigurations 3典型过滤器配置 3 PleatedCartridge折叠式 Membraneheldbetweensupportingmaterial膜在支撑材料间 Thermoplasticwelding热熔 2 5materialsofconstruction 2 5种结构材料Goodforward reversepressureresistance较高的正 反压承受能力Largesurfacearea大过滤面积Multiplysteamable多次蒸气灭菌Varietyofsizes surfaceareasando ringconfigurations各种规格 表面积和 形圈结构Canhaveprefilter finalfilterinthesamecartridge能将予过滤和除菌过滤膜结合在同一过滤芯内 CartridgeInstallationTips过滤器安装知识 湿润O型圈 易于安装检查过滤外壳方向 inlet outlet不要过紧 合适的套筒不需要太大的力量避免直接用手接触过滤器使用前冲洗过滤器 最大灭菌次数 灭菌次数 CVGL除菌滤芯 30SIP30min 135 C 30高压灭菌60min 126 C KVGL囊式除菌滤芯 3高压灭菌60min 126 C 不能在线灭菌 Millidisk除菌滤器 5SIP60min 135 C 5高压灭菌60min 126 C Aervent空气 有机溶剂除菌滤器 150 100正向 50反向 SIP30min 145 C Express聚醚砜除菌过滤器 25次正向 或22次正向 3次反向 30min 135 C 一定要预先阅读说明书 实际工艺使用次数需要确认 GasFilterChangeoutCriteria气体过滤器更换标准 PreventativeMaintenance预防性维护Oxidation氧化Integrityfailure完整性失败Filterblockage过滤膜堵塞Toomanysterilizationcycles太多灭菌次数Filterchangeoutcanvary 1weekto1year过滤器更换时间范围很广 从1周到1年 Needdocumentation需要文本支持Increasedscrutiny应不断进行检查 FiltrationSummary总结 Therearetwomajorretentionmechanismsinliquids在流体过滤中有两类过滤机理Adsorption SizeExclusion吸附 大小排除Threetypesoffiltersarecommonlyusedinbiopharmaceuticalfiltration三类过滤器普遍使用在生物制药Depth Surface Membrane深层 表面 膜过滤Filtermaterialsaresuppliedaseither过滤介质以下列形式提供Disc StackedDisc PleatedCartridge圆盘 层叠式 柱式Filtersblockbyeither过滤堵塞可以是Gradual TotalorCake逐渐堵塞 完全堵塞Filtrationproblemscanbesolved过滤问题可以被解决Monitoringandoptimizingarekeytechniques监测和优化是关键技术 IntegrityTestingTheory完整性测试理论 内容目录 为什么要对除菌滤器进行完整性测试 完整性测试的方法有哪些 为什么可以用起泡点的方法代替细菌挑战试验 什么时候进行完整性检测 起泡点测试原理是什么 扩散流测试原理是什么 自动完整性测试仪 WhyIntegrityTest 为什么做完整性测试 CommonSense通常理解 Filtrationisoftenthemostcriticalstepinanoperation 过滤通常是操作的关键步骤 Confirmationofmanufacturersspecifications 确认制造规格 Detectingleaksduetoo rings gaskets seals 检测O形环 垫圈 密封垫的泄漏 Assuringthecorrectporesizefilter 确认正确的过滤孔经 Assuringintegritybeforesterilization 确认灭菌前完整性 Assuringintegrityaftersteamingorautoclaving 确认蒸汽和消毒锅灭菌后完整性BusinessPractice商业惯例 GovernmentGuidelines Regulations法规要求 Partofcorporatestandardoperatingprocedure公司标准操作规程 Auditingrequirement审计需要 法规中对完整性测试的规定 FDAGuideline指南 2003 Whateverfilterorcombinationoffiltersisused validationshouldincludemicrobiologicalchallengestosimulateworst caseproductionconditions 对于由一个或多个滤器组成的过滤系统 对它的验证都应该包括在最差条件下进行的微生物挑战试验 法规中对完整性测试的规定 Revisionofannex1toECGuidetoGMPforsterilemedicinalproducts 1997 欧盟对于无菌药品GMP指南的附件一 1997版 Theintegrityofthesterilizedfiltershouldbeverifiedbeforeuseandshouldbeconfirmedimmediatelyafterusebyanappropriatemethodsuchasabubblepoint diffusivefloworpressureholdtest 除菌过滤膜应该在使用前及使用后立即采取合适的方法确认其完整性 可以采用泡点 扩散流或压力保持的方法 FDAGuidelineonSterileDrugProductsProducedbyAsepticProcessing 1987 FDA对于无菌操作生产的无菌药品的要求 1987版 Normally integritytestingofthefilterisperformedafterthefilterunitisassembledandsterilizedpriortouse 完整性测试通常在过滤器安装 灭菌后使用前进行PDATechnicalReport 26PDA技术报告26版 ItgenerallyisregardedasacGMPrequirementthatfiltersorfiltersystemsroutinelybeintegritytestedbothpriortoandafteruse 现行的GMP要求过滤器及过滤系统在使用前及使用后均需要进行完整性测试 Where WhenDoWeIntegrityTest 何时和何地做完整性测试 WHENTODOIT Detectwhat 什么时候做 检查什么 Beforesterilizationfaultyhousings 灭菌前外壳的问题Beforeuseout of theboxfailures使用前包装以外的问题Afterusesterilizationinducedfailures使用后灭菌的影响stressinducedfailures压力的影响 WhatAreTheIntegrityTestingChoices 完整性测试方法的选择 金标准 Regulatory qualityorganizationsneeddatafrombothtoassurereliableandpredictablefilterperformance法规和质量管理需要数据确保可靠和预知过滤器性能 Destructivevs Non destructiveTesting破坏性和非破坏性测试 Theremustbeacorrelationbetweenadestructiveandanon destructiveintegritytest破坏性和非破坏性测试两者必须有关联Regulatoryrequirement法规需要FDAAsepticGuidelinesFDA无菌指南Validationjustificationfortheuseofatest测试应用的验证理由 IntegrityTestingCorrelations完整性测试关联 WhatNon DestructiveIntegrityTestsareAvailable 何种非破坏性测试合适 BubblePointIntroduction起泡点介绍 Bubblepointisthepressureatwhichgasdisplacesliquidfromthelargestsetoffilterporesandflowsrapidlythroughthefilter起泡点是气体从湿润的最大膜孔挤出液体快速流出时的压力Bubblepointindicatesthemagnitudeoftheforcesholdingliquidinthefilterstructure起泡点显示过滤结构内保持液体的力的大小Theoldestnon destructiveintegritytest最传统的非破坏性测试 泡点测试 BubblePointTestApplicability起泡点测试适用性 BubblePointEquation起泡点等式 泡点的影响因素 接触角的影响 ExamplesoftheEffectofContactAngleandSurfaceTensiononBubblePointValues接触角和表面张力对起泡点值的影响实例 DiffusionTestingIntroduction扩散流测试介绍 Gasdissolvesinliquidheldintheporesofafullywettedmembranefilter 气体溶解在完全湿润的滤器膜孔内的液体中 Apressuredifferentialwillgiveadifferentgasconcentrationacrossthefilter 膜压差造成跨膜气体浓度差 Resultsingasflowthroughtheliquiddissolvedinthefilterpores 结果使膜孔溶解的气体流出 扩散流测试 DiffusionTestingEquation扩散测试方程 AReasonforDiffusionTesting什么情况下采用扩散测试 DiffusionTestApplicability扩散测试适用性 FactorsAffectingDiffusionTests扩散测试的影响因素 ExampleofChangedDiffusionalFlow举例 ExampleofChangedDiffusionalFlow举例 ExampleofChangedDiffusionalFlow举例 DiffusionTesting Summary扩散测试总结 疏水滤膜采用有机溶剂进行完整性测试的问题 HydroCorrTestingHydrocorr测试 HydroCorrTestResistancetowaterintrusion水浸入法测试 HydroCorrTestResults测试结果 HydroCorrTestConsiderations测试的注意点 Musthavealeak freesystem必须在一密闭系统内进行 Filtersmustbedryandclean过滤芯必须干燥且干净 ItisrelativelyeasytoHydrocorrtest veryhydrophobic membranessuchasPTFE 对于疏水性很强的滤芯 例PTFE材质的膜 水浸入法是相当容易 Successfullytesting lesshydrophobic membranessuchasPVDFrequiresidealconditionsthatcanbedifficulttoachieveinactualbiopharmaceuticalprocesses 在实际的生物制药工艺中 测试一些疏水性不强的滤膜 例PVDF膜是比较困难的 Temperaturechangesshouldbeminimized 尽量减少温度的变化 Referencetestingisimportant 相关的参考比较重要 Musthaveacompletevalidationpackage 必须有一完整的验证文本 Valuesmustbecomprehensivelycorrelatedtomicroorganismchallenge 数据必须与细菌挑战相关 完整性测试失败处理措施 润湿建议 Summary总结 BubblepointandDiffusion or Forwardflow areBOTHvalidintegritytestsasperregulatoryagencies 起泡点 扩散流 或前向流 和HydroCorr是法规认可的完整性测试方法 Thechoiceofanintegritytestdependsonthetestingequipment thefiltermanufacturer thecompany sphilosophyandthetestingenvironment完整性测试的选择倚赖测试装置 过滤器制造商 公司体系和测试环境 Bubblepointprovidesadirectcorrelationtobacterialretention thecriticalperformancecharacteristic起泡点提供与细菌截留的直接关联 重要的性能特性 Diffusiontestingprovidesasensitivewaytodetermineintegrityforlargerareafilters扩散测试提供一个敏感方法来测试大面积过滤器 AutomatedIntegrityTesters自动完整性测试仪 WhyDoPeopleUseAutomaticTesters为何用户会选用自动测试仪 PostSIPIntegrityTestingSIP后的完整性测试 Revisionofannex1toECGuidetoGMPforsterilemedicinalproducts 1997 欧盟对于无菌药品GMP指南的附件一 1997版 Theintegrityofthesterilizedfiltershouldbeverifiedbeforeuseandshouldbeconfirmedimmediatelyafterusebyanappropriatemethodsuchasabubblepoint diffusivefloworpressureholdtest 除菌过滤膜应该在使用前及使用后立即采取合适的方法确认其完整性 可以采用泡点 扩散流或压力保持的方法 FDAGuidelineonSterileDrugProductsProducedbyAsepticProcessing 1987 FDA对于无菌操作生产的无菌药品的要求 1987版 Normally integritytestingofthefilterisperformedafterthefilterunitisassembledandsterilizedpriortouse 完整性测试通常在过滤器安装 灭菌后使用前进行PDATechnicalReport 26PDA技术报告26版 ItgenerallyisregardedasacGMPrequirementthatfiltersorfiltersyst