药理学总论二2

1,药物效应动力学 Pharmaco-dynamics,2,一 药物的基本作用和效应 1 药物的作用与药理效应 药物作用：Adr+R 指药物与机体细胞或分子间的初始作用。 药理效应：药物与机体作用的结果， 是机体反应的表现。 Adr：心率加快、血压升高。,3,兴奋/亢进:原有功能水平的提高。 抑制/麻痹：原有功能水平的降低。,药物的作用和药理效应,药物的基本作用,Adr：皮肤粘膜血管收缩（兴奋）；舒张骨骼肌血管及松弛支气管平滑肌（抑制）。,4,局部作用和吸收作用,直接作用和间接作用,强心苷：1，直接作用：强心作用；2，间接作用： 利尿 消除水肿 改善呼吸困难,5,2 药物作用的特异性和选择性 特异性-是指一类药物能与特定的靶位结合， 而此靶位只对此类药物起反应。,6,选择性：药物对不同脏器的不同影响。 药物作用的选择性与药物结构特异性和剂量有关。强心苷-心肌细胞-兴奋作用苯巴比妥-中枢-抑制作用,药物的选择性是相对的，与用药的剂量有关。,7,3 药物作用的临床效果 治疗效果：简称疗效 是指药物作用的结果有利于改变病人 的生理、生化功能或病变过程，使患病的 机体恢复正常。,8,治疗效果1)对因治疗：用药的目的是为了消除原发致病因子，彻底治愈疾病，或称治本 。2)对症治疗: 用药的目的是为了改善症状，或称治标。3)补充疗法或替代疗法：补充营养物质或内源性活性物质的不足。,9,不良反应： 不符合用药目的 带来痛苦或不适的反应,10,不良反应: 1）副反应：指药物在治疗剂量时出现与治疗目的 无关的作用。（阿托品）2）毒性反应：是指药物在剂量过大、蓄积过多或消除器官功能低下时发生的危害性反应，较严重。但可以预知，也应避免发生的不良反应。 三致：致癌、致畸胎、致突变 3）后遗效应：指停药后血药浓度已降低到阈浓度以下时残存的药理效应。,11,4) 停药反应：突然停药后原有疾病的加重。 （也叫反跳反应）例:普萘洛尔5)变态反应：又称过敏反应。 与药物原有效应无关 用药理拮抗药无效 不可预知的一种不良反应 反应差异大，与用药剂量无关 停药后反应逐渐消失，再用时可再发 青霉素,12,6)继发反应：是继发于药物治疗作用而产生的一种反应，是药物作用的不良后果。,长期应用广谱抗生素- 耐药金葡萄球菌肠炎 白色念珠菌感染,13,7)特异质反应(idiosyncrasy) 少数特异体质病人对某些药物反应特别敏感，反应性质也可能与常人不同，但与药物固有药理作用基本一致，反应严重程度与剂量成比例，拮抗药救治可能有效。 骨骼肌松弛药司可林 - 先天性血浆胆碱酯酶缺乏,14,二 药物的量效关系 药物的效应与剂量在一定范围内成比例， 即药物效应的强弱与剂量大小或浓度高低呈 一定的关系，我们称这种关系为量效关系 (doseeffect relationship)。1.量反应和质反应： 量反应：药理效应强弱是以连续增减的量变。 即在个体上反映的效应强度，并以 数量的分级来表示。 质反应：在群体中某一效应的出现以阳性反应的 出现频率或百分率来表示。,15,2、量反应的量效曲线 纵坐标：效应强度 横坐标：药物的剂量 或浓度 图形：长尾s型， 横坐标改为对数时，曲线为对称的s型。,16,最小效应量或最小浓度：又称阈浓度 药物达到一定的剂量或浓度时才产生效应。最大效应或浓度：又称为效能。 当效应增强到最大程度时，再增加剂量 或浓度，效应不再增强。效价强度： 能引起等效反应的相对浓度或剂量。其数值越小则强度越大。（常用50效应量）,17,最小效应量(minimal effective dose)或称阈浓度(threshold concentration)）,最大效应或浓度,又称效能（efficacy）,18,19,20,3 质反应的量效曲线纵坐标：药物的某一反应在某一小样本群体中出现的频数横坐标：剂量图形：常态分布曲线 如以累加频数或其百分数为纵坐标，则质反应的量效曲线为长尾s型。,21,质反应量效关系曲线,22,半数有效量或半数效应量：ED50 能使半数个体出现某一效应的剂量。半数致死量：LD50 可以引起半数动物死亡的剂量。,23,治疗指数： （therapeutic index, TI）LD 50/ED 50, 表示药物的安全性TI越大越安全。,24,药物的安全性,CSF 可靠安全系数,Certain Safety Factor,药物的安全范围：LD5与ED95之间的距离。,25,安全性评价指标 1. 治疗指数（TI） =LD50/ED50 2. 安全范围 ED95LD5 之间的距离 95% 有效量 5% 致死量,26,三 药物的构效关系 药理作用的特异性与 药物的化学结构的关系。药物的化学结构 -决定化学反应专一性 -药理作用的特异性,化学结构-包括基本骨架、活性基团、侧链长短及立体构形等因素。,27,化学结构相同,左旋体和右旋体,药物的基本结构 以外的侧链,作用可能不同,左旋体有效,侧链的长度影响药物的作用,28,结构相近,引起相似的作用拟似药,引起相反的作用拮抗药,29,左旋体和右旋体,左旋体有效,氯霉素，左旋多巴，左旋咪唑,30,药物的侧链,侧链的长度,巴比妥类， 母核：巴比妥酸 C5 取代 显效时间 维持时间 用途 硫喷妥 C2 O被S取代 iv. 立即 0.25 hr 静脉麻醉司可巴比妥 双键 0.25 hr 2-3 hr 抗惊厥 镇静催眠异戊巴比妥 长，有分支 0.5 hr 3-6hr 镇静催眠苯巴比妥 苯环 0.51hr 3-6hr 抗惊厥,31,药物作用机制,32,四 药物的作用原理或机制1.改变细胞周围环境的理化性质- 通过简单的化学反应及物理作用 而产生的药理效应（抗酸药、甘露醇）2.参与或干扰细胞的代谢- 补充机体所缺乏的各种物质- 激素、维生素及各种元素等。,33,3 影响生理递质或激素转运、合成、摄取、 释放、灭活 如：麻黄碱促进NA的释放-升压作用； 大剂量的碘剂-抑制甲状腺素释放；4 影响免疫功能5 非特异性作用 消毒防腐药-蛋白质的变性-体外杀菌/防腐,34,6 酶的影响, 酶抑制剂 酶活性抑制 伪底物 产生异常的代谢产物 前药 产生活性的代谢产物,影响酶活性,35,7 作用于细胞膜的离子通道,36,8 影响核酸的代谢 干扰细胞DNA或 RNA代谢过程,抗生素、抗癌药。,37,38,五、药物受体的相互作用 1 受体的概念和功能 能够首先与药物结合，并能传递信息，引起效应的细胞成分。 基本特点： A 具有识别特异性药物或配体的能力。 B 药物受体复合物可以引起生物效应， 类似锁与钥匙的特异性关系。,39,按受体分子的结构和功能分类：门控离子通道型受体G蛋白耦联受体酪氨酸激酶活性的受体细胞内受体和/或核内受体,40,2 受体与药物的相互作用,亲和力,KD,药物受体复合物的解离常数，同时也表示引起最大效应一半时的药物的剂量,1,KD,41,(2),RT = R DR,(3),RT 受体总量,(3) 代入,(2),KD=,42,因为： 只有DR能发挥效应，所以：效应的相对强度与DR的相对量成正比,0， 效应=0； KD r=1；当 r=50 KD= D =内在活性,DR,RT,E,Emax,43,药物+受体-效应,必备条件：1，亲和力：药物与受体结合的能力；2，内在活性：即药物产生效应的能力,44,A 激动作用：激动剂：能激活受体的配体。即具有亲和力又有内在活性。部分激动剂：配体有亲和力也有内在活性，但内在活性较小。,pD2,50 %,45,它的作用取决于其所处环境中激动剂的存在及其强度。,部分激动剂,如：镇痛新属阿片受体部分激动剂， 镇痛作用弱， 但成瘾性小。,多巴胺部分激动剂：抗精神病治疗的进步？,阿立哌唑：在治疗精神分裂症方面具有与经典和非经典抗精神病药相似的疗效，第一代药物的EPS和泌乳素血症的副作用、第二代药物的体重增加和代谢紊乱的副作用轻，从而提高了依从性。,46,B 拮抗作用拮抗剂：能阻断受体的活性的配体。 具有亲和力，但没有内在活性。竞争性拮抗药：与激动药并用时，能与激动药互相竞争与受体结合，降低亲和力，而不降低内在活性，可使激动药的量效曲线平行右移，但最大效能不变。非竞争性拮抗药：与受体结合的非常牢固，分解的 很慢或是不可逆转，使配体与结合的受体数量减少。与激动药并用时，可使亲和力与内在活性均降低，不仅使激动药的量效曲线右移，而且也降低其最大效能。,47,竞争性拮抗药：能与激动剂互相竞争与受体结合，这种结合是可逆的。 PA2: 加入一定剂量的拮抗剂使加倍剂量的激动剂达到原有激动剂的反应的水平，此时拮抗剂浓度的负对数为PA2。 PA2: 表示拮抗剂与受体的亲和力。,Log C,E ,48,非竞争性拮抗药：与受体 结合的非常牢固，分解的很慢或是不可逆转，使配体与结合的受体数量减少。 PD2：-log KD= log 1/KD KD: 药物与受体复合物的解离常数。 PD2：与药物的亲和力的大小成正比。,Log C,49,E ,50 ,pD2,pD2：亲和力指数pD2 = -log KD，与亲和力成正比,A,B,C,50,3 受体后机制作用于离子通道影响第二信使:G蛋白、cAMP、cGMP 、 钙离子、肌醇磷脂对DNA转录的调节，影响蛋白质的合成影响激酶，调节蛋白质磷酸化,51,4 受体的调节 受体数量、亲和力及效应力受到各种因素的影响。调节方式：脱敏和增敏。向上调节： 普奈洛尔-反跳现象向下调节,52,Chapter 4,影响药物效应的因素及合理用药,53,一、 机体方面的因素 年龄 性别 精神因素 病理状态 遗传因素 昼夜节律,54,二、药物方面的因素 1、药物的理化性质和剂型,2、药物的化学结构,55,3、药物的成瘾性和耐受性 耐受性 （tolerance）：连续用药后机体对药物的反应强度递减。增加剂量可保持药效不变。 快速耐受性 （tachyphylaxis）：药物在短时间内反复应用数次后药效递减直至消失。,56,习惯性 （habituation） 连续用药后病人对药物产生精神上的依赖。如果停药病人会发生主观不适感，但对机体不形成危害。 成瘾性 （addiction） ： 用药后会产生欣快感，一旦停药会出现严重的生理机能的紊乱。这种生理的紊乱称为戒断现象 。（abstinence syndrome） 。,57,依赖性 （dependence） 习惯性和成瘾性的统称。 耐药性 （resistance） 指病原体及肿瘤细胞对药物的耐药性，又称抗药性。,药源性疾病 由药物引起的病理反应所导致的疾病。,58,最佳治疗方案的确定 1）药物的剂量 剂量大小-血药浓度-效应强弱阈剂量或最小有效量： 药物开始出现效应的剂量。 有效量或治疗量： 比阈剂量大，对机体产生明显的效应，但不引起毒性反应的剂量。,59,中毒量： 引起毒性反应的剂量 。 最小中毒量：引起毒性反应的最小剂量 。 致死量：比中毒量大、能引起死亡的剂量 。 极量：药典中规定的，比治疗量大， 但比最小中毒量小的剂量。,60,2 药物的相互作用 协同 （synergism）：两种或两种以上的药物合用，由于药效学的影响，使原有的效应增强。 青霉素+丙磺舒；镇静催眠药+饮酒； 抗凝血药华发林+抗血小