四环素类抗生素概述.ppt

第二节四环类抗生素 一类具有并四苯结构的广谱抗生素 基本结构 天然类 土霉素 四环素 金霉素分类半合成类 多西环素 米诺霉素 甲烯霉素 H 4 5 1 7 6 10 11 12 可变部分 结构通式 特点 可口服 抗菌谱广 毒性小 极少过敏 耐药较严重 一 天然四环素类1 结构 四环素 4 6 抑制细菌生长 作用较弱 不及青霉素类或链霉素类 土霉素 5 OH 四环素 金霉素 7 Cl 四环素 H 6 5 6 4 4 H 2 理化性质 1 黄色结晶粉末 味苦 不易溶于水 其盐水溶性也差 故不易配制成注射液 2 与金属离子形成不熔螯合物 如 钙离子 3 两性化合物酸性基团 酚羟基 烯醇羟基碱性基团 二甲氨基 制备成盐酸盐供临床应用 4 稳定性四环素类药物在干燥条件下稳定 但遇光色加深 在酸性或碱性溶液中不够稳定 或药效显著降低 或产生毒性 密闭 防潮 避光保存 PH 2条件下 易发生消除 水 反应 生成无效脱水产物 H2O PH 9条件下 C环破裂 生成无效内酯型异构体 PH2 6条件下 二甲氨基很易发生差向异构化反应 生成无效 毒性大 2 3倍 的4 二甲氨基异构体 267页 主要毒性 产生烦渴 蛋白尿 糖尿 低血钾 高尿酸症和酸中毒等 药典药检 由于两种异构体在一定的条件下以动态平衡关系互存 因此各国药典都对其含量进行不同程度的控制 土霉素 分子因为有氢键的形成 不易发生4位易构化 可口服 金霉素 四环素 分子中无5 羟基 在酸性条件下易产生毒性物质 故一般不口服使用 仅作外用 266页 无效基团 6 甲基 不稳定基团 6 羟基 4 二甲氨基稳定性基团 5 羟基 二 半合成四环素类半合成四环素抗菌活性 稳定性 体内吸收等方面均优于天然四环素 1 改造方法 6 去氧 稳定性 6 去甲基 无用 5 羟基可保留 稳定性 降低毒性 2 代表药物 多西霉素Doxycycline 强力霉素 6 脱氧土霉素 作用特点 长效 高效 但消化道反应较大 饭后服 口服吸收快而完全 抗菌效力增强2 10倍 特别是对耐药菌仍有效 是目前最常用的半合成四环素 第三节氨基糖甙类抗生素 掌握通性 结构特点 用途 氨基糖甙类 甙元 糖 甙碱性环醇氨基糖碱性甙由于结构上的共性 决定了这类抗生素有一些共同的特点 1 构性关系 多羟基 极性强 水溶性 口服极少吸收 须注射给药 脂肪胺 胍 呈碱性 药品为其硫酸盐 甙结构 在酸碱性条件下易水解失效 多手性碳 具旋光性2 作用特点主要抗需氧革兰氏阴性杆菌 速效杀菌剂 可产生耐药 细菌钝化酶 性 有肾毒性 代谢不失活 原药肾排出 耳毒性 不可逆耳聋 对 儿童 毒性更大 等不良反应 3 代表药物 链霉素 阿米卡星 庆大霉素 268 269页 氨基醇 第一个抗结核药 第四节大环内酯类抗生素一 通性 1 结构特征 含脂氨基 呈弱碱性 内酯 甙 易被水解失效 对酸碱酶不稳定 14元环 红霉素 A 270页16元环 螺旋霉素 麦迪霉素 2 结构改造 分子中的羟基成酯后 可增加稳定性和改善吸收 3 主要作用 对各种G 菌有强抗菌活性 透入G 菌的浓度明显高于G 菌 约100倍 是耐药金葡萄感染的首选药 4 作用机制 抑制细菌蛋白质合成 甙元 稳定性 270页 代表药物红霉素Erthromycin结构特征 272页抗菌成分 红霉素A 即是通常所说的红霉素 杂质 红霉素B 红霉素C 271 272页 其毒性较大 作用特点 强抗G 菌 易产生耐药 用药不宜超过一周 理化性质 水溶性小 只能口服 与乳糖醛酸成盐供注射用 在酸介质中不稳定 易被胃酸破坏 稳定性 主要不稳定部位 C 9羰基 C 6羟基结构改造 成酯 增加稳定性和水溶性 273页 保护C 9羰基 C 6羟基 获得半合成红霉素 273 274页 临床应用 耐药金葡菌 溶血性链球菌感染的首选药 273页 第六节氯霉素类抗生素氯霉素1 结构 1 母体 取代基 羟基甲基 1 2 母体 乙酰胺 D 苏式 N 羟甲基 羟基 对硝苯乙基 2 2 二氯乙酰胺 化学名 D 最下边一个手性碳的构型为分子的构型 旋光方向 左旋 苏式 相同相似的基团位于异恻 赤式 位于同恻 2 结构特点二个手性碳 四个旋光异构体 仅1R 2R 具抗菌活性 酰胺 偕二氯 可水解 3 理化性质 1 在中性弱酸性条件下 PH4 5 7 5 较稳定 特别对热较稳定 水煮5小时不致失效 2 在强碱 PH9以上 强酸 PH2以下 溶液中 分子中的酰胺键和二氯键都可发生水解 3 味苦 微溶于水 配制注射液可用丙二醇助溶 276页 4 作用与应用 1 对伤寒 副伤寒杆菌作用最强 治疗伤寒的首选药 2 对G 菌作用不及青霉素和四环素 3 不良反应抑制骨髓造血功能 主要 灰婴综合症 死亡率约40 新生儿 早产儿 孕妇及哺乳妇女禁用 微循环障碍 紫绀 呼吸浅表 脂肪肝 肝病患者使用氯霉素可引起脂肪肝 可逆性白细胞减少 一旦发现 立即停药 不可逆再障 罕见 但死亡率高 5 结构改造目的 去除苦味 增强抗菌活性 长效 降毒 1 伯 OH成酯 无苦味 适于儿童服用 具长效 C15H31COOR 棕榈酸酯 无味氯霉素丁二酸单酯 琥泊氯霉素 277页 2 强吸电子基 抗菌活性增强 甲砜基代硝基 甲砜霉素 278页 3 减小毒性 无明显改善 1 掌握内容 1 结构通式 青霉素类 头孢菌素类 四环素类 2 代表药物 青霉素 青霉素G 阿莫西林 头孢氨苄 四环素 氯霉素 的结构 理化性质 稳定性 内酰胺类 四环素类 用途及不良反应 氨基糖甙类 3 内酰胺类的结构改造及构效关系 耐酸 耐酶 广谱 4 内酰胺类作用机制 2 熟悉内容 1 熟悉青霉素类的母核结构 242页 2 氨苄西林 苯唑西林 头孢噻肟 链霉素 红霉素 克拉维酸 氨曲南 舒巴坦 土霉素 阿米卡星 庆大霉素的结构 用途 3 氨基糖甙类 红霉素类及四环素类的通性 小结 重点 试题1 青霉素钠具有下列哪些特点A 在酸性介质中稳定B 遇碱使 内酰胺环破裂C 溶于水不溶于有机溶剂D 具有 氨基苄基侧链E 对革兰阳性菌 阴性菌均有效答案 B C2 内酰胺酶抑制剂有A 氨苄青霉素B 克拉维酸C 头孢氨苄D 舒巴坦E 阿莫西林答案 B D 3 氯霉素具有下列哪些特性A 具有旋光性B 能引起骨髓造血系统损伤 引起再生障碍性贫血C 能被锌和氯化钙还原为羟胺衍生物D 与茚三酮试液产生紫红色E 性质稳定 耐热 但在强酸强碱溶液中可发生水解答案 ABCE4 下列哪种药物可被水解A 青霉素钠B 环磷酰胺C 红霉素D 毗哌酸E 布洛芬答案 ABC5 甲砜霉素与下列那种药物作用相似A 克拉维酸B 红霉素C 美他环素D 头孢菌素E 氯霉素答案 E 4 A 更生霉素B 阿米卡星C 红霉素D 多西环素E 阿莫西林 1 氨基糖甙类抗生素 2 四环素类抗生素 3 大环内酯类抗生素 4 抗肿瘤抗生