内科思考肿瘤医院讲座协和2015

肝病内科医师是如何思考肝功能异常的诊断及处理若干问题,中山大学附属三院感染病科崇雨田,什么是肝功能？,4,肝脏炎症辅助检查,肝损害程度的评判,终末期(死亡/移植),ALT,TBil,严重程度的估计并预测可能的走势,临床症状的持续存在 黄疸的深浅及上升的速度 凝血酶原时间的长短 并发症的多少、顺序及影响因素 其他观察项目（B超，AFP、空腹血糖、胆碱酯酶、血清胆固醇 ）,简易看懂肝功能,ALT正常、AST正常 ALT异常、AST异常（与病情轻重不大） 出现黄疸、胆红素异常 凝血功能异常（PT延长） 白蛋白下降,免疫状态与疾病分期,HBV-DNA,肝脏炎症,免疫清除期,慢性乙肝自然史,水平,时间,免疫耐受期 免疫清除期 低复制期,治疗时机,DNA,炎症,免疫功能异常者的特殊性,免疫功能正常与免疫功能低下者，在进行抗病毒治疗的目的、适应症、药物选择、疗程等方面均有不同。,免疫虚损患者肝损害的原因,原发病相关的影响 药物性肝损害 乙型肝炎的活动,HBV再激活的定义和诊断,1975年 Wands1HBsAg阴性/抗-HBs阳性患者显示抗-HBs丢失伴随HBsAg重现HBsAg阳性患者血清HBsAg滴度增加；2000年 Yeo等2细胞毒性化学治疗期间或之后立即出现肝炎，伴随HBV水平增加不小于10倍或绝对值达9log10拷贝/ml，并排除其他病毒感染 HBV再激活,各类型肿瘤再激活发生率,再激活定义： HBV DNA 106 c/ml 且 ALT ,40,13,13,20,13,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,HBsAg+ve患者中出现HBV再激活百分比(%),淋巴瘤,GI 肿瘤,乳腺癌,肺癌,其它,Yeo W et al. J Med Virol 2000; 62: 299307.,化疗中HBV再激活的自然史,化疗后时间（周）,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,52,100,化疗甾体类固醇,HBV DNA,中性粒细胞减少恢复停用类固醇,恢复,急性肝衰竭,坏死,慢性肝炎,肝硬化,急性肝炎,ALT,免疫抑制,免疫反跳,接受免疫抑制治疗或化疗的患者,常规筛查HBsAg； 若为HBsAg阳性，即使HBV DNA阴性和ALT正常也应在治疗前1周开始服用核苷(酸)类似物进行抗病毒治疗。,免疫抑制治疗的影响,水平,时间,化疗开始,预防性抗病毒,DNA,炎症,化疗结束,常规筛查HBsAg；,HBsAg阴性、抗HBc阳性患者 在给予长期或大剂量免疫抑制剂或细胞毒药物（特别是针对B或T淋巴细胞单克隆抗体）治疗时，应密切监测HBV DNA和HBsAg，若出现阳转则应及时加用抗病毒治疗。,挽救治疗思路,抗病毒治疗（核苷类药物）抗炎护肝治疗 双环醇、联苯双酯、健肝灵 思美泰 还原型谷胱甘肽 甘草类。,核苷(酸)类似物,左旋核苷类 无环磷酸核苷类 拉米夫定 (LAM) 阿德福韦 (ADV) 替比夫定 (LdT) 替诺福韦 (TDF) 环戊烷类恩替卡韦(ETV),药物性肝损伤的预防和规范化治疗,中国DILI数据-抗肿瘤药物居第5位,汇总1994-2011年公开发表的279项中国DILI研究论文共纳入24112例患者，系统分析了中国DILI的药物构成状况,最常见的几类药物依次为 1. 抗结核药-31.3% 2. 中草药-18.6% 3. 抗生素-9.7% 4. 非甾体抗炎药-7.6% 5. 抗肿瘤药-4.7% 6. 精神药物-2.7% 7. 抗甲状腺药-2.6% 8. 免疫抑制剂-2.3%,Eur J Gastroenterol Hepatol.2013; 25:825829.,25,国际共识会议（ICM）的分类标准，将药物性肝损害分为三型：肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型, ALT2倍ULN或ALT超过ULN的倍数与 ALP超过ULN的倍数的比值(R)5,为肝细胞型; ALP升高2倍ULN和R2,为胆汁淤积型; ALT、ALP2倍ULN和2R5,为混合型。,临床分型,Benichou C. Criteria of drug-induced liver disorders. Report of an International Consensus MeetingJ.J Hepatol,1990,11:272-276.,急性：肝功能异常持续时间不超过3个月（90%）慢性：肝功能异常持续时间超过3个月（10%）,急性,慢性,肝细胞损伤型肝内淤胆型混合型亚临床型肝损伤,慢性肝炎型慢性肝内胆汁淤积型脂肪肝型肝血管病变肝纤维化和肝硬化良恶性肿瘤,Eugene R, Michael F,Willis C.希夫肝脏病学M.黄志强，译.北京：化学工业出版社，2004:947-948.姚光弼，陈成伟.药物与中毒性肝病M.上海：上海科学技术出版社，2002:88-99.Liu ZX,Kaplowitz N. Immune-mediated drug-induced liver diseaseJ. Clin Liver Dis,2002,6(3):755-774.,临床分型,27,药物性肝损伤的临床表现和生化指标,临床表现：绝大多数轻症患者没有相应的临床症状，多在临床常规检查时发现血清生化指标升高而就医，病程呈自限性过程。少数患者有轻度的乏力、纳差等非特异性症状；少部分淤胆型患者以无痛性黄疸就诊。生化指标：谷丙转氨酶（ALT）：作为肝细胞损伤标志,是导致严重DILI的一个敏感信号谷草转氨酶（AST）：敏感性和特异性较ALT低，ALT/AST值被认为可用于排除肝外干扰因素。碱性磷酸酶（ALP）：反应胆汁淤积性性肝损伤和重症DILI-谷氨酰转肽酶（-GT,GGT）：在多数情况下与ALP的变化一致，但骨病时可以出现ALP升高而GGT正常的情况。总胆红素（TBIL）/直接胆红素（DBIL）：TBIL较ALT、AST和ALP更能直接反映肝的功能，TBIL也是反映DILI预后和分型的重要参考指标。,中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会.肿瘤药物相关性肝损伤防治专家共识（2014版）,药物性肝损伤的诊断标准,基于详细病史、血液生化检查、影像学检查和肝组织活检等之后的排除性诊断是目前诊断DILI的基本策略诊断标准：根据Karach和Lasagna评价准则，DILI的诊断标准可以归纳为：符合以上诊断标准前3项，或前3项中的2项加上第4项基本可诊断DILI。,1,2,3,4,用药与DILI血清学指标改变出现的时间是否存在时序关系，绝大多数肝损伤的出现在用药590天内,排除其他原因或混杂因素导致的肝损伤,再激发：如果患者既往有相同用药史，即二次用药后均出现类似的肝损伤表现，其中肝酶升高2倍以上是一项相关性很强的诊断依据,既往是否有该药导致肝损伤的相关报道,中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会.肿瘤药物相关性肝损伤防治专家共识（2014版）,药物性肝损伤的排除标准,如果具备第3项，且具有前2项中的任何一项基本可排除DILI诊断。,不符合DILI的常见潜伏期：服药前已出现肝损伤或肝细胞型患者停药后15d、淤胆型或混合型停药后30d才发现肝损（慢代谢药物除外）,停药后肝功能异常指标未能快速恢复：其中肝细胞型DILI血清ALT峰值在30d内下降50%,淤胆型或混合型DILI血清ALP或TBIL峰值180d内下降50%,有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据,中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会.肿瘤药物相关性肝损伤防治专家共识（2014版）,确定是否需要停用可疑抗肿瘤药物和可能导致肝损伤的合并用药,改变不良生活方式,清淡饮食、戒酒、控制体重,使用抗炎、抗氧化、解毒、降酶、退黄等护肝药物,3,5,1,药物性肝损伤的治疗原则,2,积极治疗基础肝病,4,使用糖皮质激素或人工肝支持/肝移植治疗。,中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会.肿瘤药物相关性肝损伤防治专家共识（2014版）,抗炎作用的药物双环醇（百赛诺）甘草酸铵制剂抗氧化作用 - 水飞蓟素类必需磷脂类 - 多烯磷脂酰胆碱利胆药物抗肝性脑病药物,临床常用的主要“保肝”药物,32,常用的保肝药物主要药理作用,王宇明.抗炎保肝药物的作用机制及地位J.中华肝脏病杂志,2011,19(1):76-77.,保肝药物用药原则,用药疗程应根据不同病因及病情而定。抗炎保肝药物应注意逐渐减量、维持治疗，然后缓慢停药，以减少或避免病情反复（）。停药后仍应注意监测病情。,33,对于易引起药物性损伤（DILI）的各种治疗处理，如应用抗结核药物及抗肿瘤药物时，建议使用抗炎保肝药物并建议