CCB在肾脏保护中的作用

CCB在肾脏保护中的作用,广自治区人民医院肾内科广西血液净化质量控制中心吴潮清,2011英国NICE指南,ESH/ESC欧洲高血压管理指南,2009ESC指南再评价 2009日本高血压指南,中国高血压防治指南2010版,近年，国内外高血压指南推陈出新,2012加拿大高血压指南,2013ADA糖尿病指南,2012KDIGO：CKD血压管理指南,最新指南JNC8出炉,经过漫长的等待，2014美国成人高血压管理指南（JNC8）于12月18日在美国医学会杂志（JAMA）成功在线发布距离2003年JNC7发布已过去了十年，真可谓十年磨一剑！与JNC7相比，JNC8证据级别更高，均来自于随机对照研究，所有证据级别和推荐均根据它们对于人体健康的影响程度进行了评分。,JNC8 要点,60岁以上人群的目标血压为150/90mmHg，60岁以下人群目标值为140/90mmHg，包括糖尿病和肾脏病患者噻嗪类利尿剂、CCB、ACEI和ARB四大类药物作为初始治疗药物（一线治疗药物，黑人仅利尿剂与CCB），可单独或联合使用；受体阻滞剂退出一线，降至四线，与螺内酯同等地位新指南强调了达标并维持长期达标肾病患者首选RAS阻断剂；糖尿病患者没有优先推荐RAS阻断剂，而是四种都可以；CCB减少卒中优于ACEI（中国的主要问题是卒中）,美国高血压指南在国际上具有广泛影响力，该指南的学术观点与相关推荐建议具有很好的参考价值 但必须指出的是，该指南是针对美国高血压患者而制定，不应直接照搬到我国！,主要内容,高血压、蛋白尿与肾损伤的关系,1,CCB在肾脏保护中的地位,2,左旋氨氯地平的研究成果,3,正常肾脏对蛋白尿的处理,正常肾小球和近端小管,肾小球滤过屏障,近端小管,血管内皮、足突细胞异常是蛋白尿形成的基础,Physiology Review 2008，88：451,肾小球屏障示意图,足突细胞,肾小球基底膜,内皮细胞,内皮细胞表层,血浆经肾小球屏障滤过形成原尿,蛋白尿的发生机制,既往以尿白蛋白排泄率20 g/min或尿总蛋白30mg/24h作为尿微量白蛋白的临界值 尿白蛋白/肌酐比值（ACR） 30-300 mg/g,在分期的基础上强调根据病因（如已知）进行分类在GFR分期的基础上增加白蛋白尿分期（ACR300mg/g）CKD 3期分为2个亚期（GFR 30-44及45-59ml/min/1.73m2）,/meetings_events/CKD_Controversies_Conference.php,2009 KDIGO关于CKD定义分期系统 在GRF分期基础上增加白蛋白尿分期,血压与微量白蛋白尿的关系,血压越高，微量白蛋白尿发生率越高,Modele O. Ogunniyi, et al. American Journal of Hypertension 2010; 23 8, 859864,美国国家营养健康测试调查，入选16,567例样本,降压治疗可延缓肾病进展,降压治疗能显著降低蛋白尿，降低患者肾病进展风险,Parving et al; Am J Kid Dis 1995,高血压是慢性肾脏病的病因，也是其常见并发症5075的慢性肾病患者同时伴有高血压高血压也是肾病进展和心血管疾病的危险因素,K/DOQI. American Journal of Kidney Diseases.2004;43(5suppl1):S1-290.,高血压：肾脏损伤的关键因素之一,主要内容,高血压、蛋白尿与肾损伤的关系,1,CCB在肾脏保护中的地位,2,左旋氨氯地平的研究成果,3,慢性肾脏病高血压治疗的关键,严格控制血压目标血压：130/80mmHg如果蛋白尿1g/天：目标血压则更低保护肾脏，延缓肾脏疾病进展降低心血管疾病的危险,JNC 7 K/DOQI Clinical Practice Guidelines on Hypertension And Antihypertensive Agents in Chronic Kidney Disease Journal of Hypertension 2007, 25:11051187,慢性肾脏病高血压降压药物选择,每日一次使用能够控制24h血压的降压药物，使血压达到治疗目标,在非药物治疗的基础上，使用本指南推荐的起始与维持抗高血压药物，五大类药物皆可,高血压治疗目标,高血压治疗主要目标是血压达标，最大程度降低心脑血管病发病率及死亡率,2010版指南更新要点：靶器官获益强调选用可以控制24h血压的长效药物,2010中国高血压防治指南,指南更新要点：降压目标个体化降压方式强调和缓平稳,2010中国高血压防治指南,普通高血压患者降至140/90mmHg以下老年患者(65岁)收缩压降至150mmHg伴肾脏疾病、糖尿病或冠心病患者,血压降至130/80mmHg以下,脑卒中后血压目标140/90mmHg能耐受，逐步达标。冠心病患者舒张压低于60mmHg时，应引起关注,降压并非越快越好，大多数高血压患者，应根据病情在数周至数月内将血压逐渐降至目标水平对老年人、病程较长或已有靶器官损害或并发症的患者，降压速度应该慢一点,更强调和缓降压理念,中国高血压患者需要有针对性的降压方案,中国高血压患者特点1、高钠、低钾膳食, 是我国大多数高血压患者发病的最主要危险因素之一我国大部分地区，人均每天盐摄入量12-15g 以上INTERMAP研究中，反映膳食钠/钾量的24h尿钠/钾比值， 我国人群在6以上，而西方人群仅为2-3钠盐摄入量与血压水平和高血压患病率呈正相关2、突出特点我国是脑卒中高发 我国高血压人群脑卒中/心肌梗死发病比值约58:1,指南更新要点：降压治疗原则,小剂量,优先选择长效制剂,联合应用,个体化,CCB降压药物满足新指南的降压原则要求,2010中国高血压防治指南,Probstfield JF, presented on ASH 2009,降压药的初始联合治疗,ACEIARB受体阻滞剂直接肾素抑制剂,噻嗪类利尿剂钙离子拮抗剂外周受体阻滞剂醛固酮受体拮抗剂直接血管扩张剂,高肾素药物,低肾素药物,不同作用机制的药物联合最好,根据临床需要的品种和剂量，制成固定配伍的复方制剂，可用于1-2级高血压的治疗其优点是方便，有利于提高病人的依从性；缺点是不易调整剂量注意相应组成成份的禁忌症及不良反应,优先推荐 一般推荐 不常规推荐CCB+ACEI/ARB 阻滞剂+利尿剂 ACEI+阻滞剂 ACEI/ARB+噻嗪类 阻滞剂+阻滞剂 ARB+阻滞剂 CCB+噻嗪利尿剂 CCB+保钾利尿剂 ACEI+ARB CCB+阻滞剂 噻嗪+保钾利尿剂 中枢药+阻滞剂 3种药联合: CCB+ACEI/ARB + 利尿剂 CCB+ACEI/ARB + 阻滞剂 强调代谢综合征/糖尿病: 避免阻滞剂 + 噻嗪类,指南更新要点：主要推荐应用以CCB为基础的优化联合治疗方案,2010中国高血压防治指南,D-CCB:二氢吡啶类CCB；ACEI:血管紧张素转换酶抑制剂；ARB：血管紧张素受体拮抗剂,以钙通道阻滞剂为基础的联合治疗方案是我国高血压患者的优化降压方案之一,2010版中国高血压指南明确指出：,Drug 1998 April; 55(4) 509-517, Zanidip Product Monograph,钙拮抗剂的分类,第一代为原始型药物，包括硝苯地平、维拉帕米和硫氮卓酮，其作用持续时间短，又称短效CCB。,第二代：药物动力学特征有所改善或血管选择性有所提高。存在的问题：生物利用度仍较低，谷峰血浆浓度波动大，作用的突然消失而导致疗效快速消失，临床效应仍不稳定。,大型临床研究不断提升长效CCB尤其是氨氯地平在降压治疗中的地位,2%,23%,1%,15%,19%,-15,-10,-5,0,7%,P=0.003,22%,-20,-25,CCB vs. 利尿剂,CCB vs. ACEI,CCB vs.ARB,CCB+ACEIvs.-阻滞剂+利尿剂,CCB+ACEIvs. ACEI+利尿剂,P=0.08,P=0.02,23%,13%,P=0.0458,16%,P=0.04,卒中风险,冠心病或心梗风险,P=0.0003,风险降低(%),Wang, et al. CCB in Asians review. Hypertension Research.,应正确评价CCB在肾脏保护中的地位和价值,CCB降压作用良好临床肾病中几乎每天使用,哪些问题已较明确？,哪些问题还需进一步关注？,CCB,CCB在肾性高血压治疗中已拥有明确的优势,严格控制血压保护肾脏，延缓肾病进展降低心血管疾病危险可与多种降压药联用无绝对禁忌症，适合伴各种危险因素的肾病患者,长效二氢吡啶CCB在慢性肾脏病高血压中应用的专家共识,长效CCB 降压效果明确，保护肾功能，肾衰治疗中具有重要地位长效CCB 是联合用药治疗慢性肾脏病合并高血压最常用的选择之一,Chinese General Practice, 2006. 20.,肾病相关高血压降压药选择,尽量选用对糖、脂及嘌呤代谢影响较小的药物一般推荐ACEI或ARB联合CCB用药存在ACEI或者ARB使用禁忌时，应该选用CCB,长效二氢吡啶类钙通道阻滞剂在慢性肾脏病高血压中应用的专家共识,CCB应用中需要关注的几个问题,CCB降压同时是否也可延缓肾病进展？CCB对蛋白尿影响如何？CCB与ACEI/ARB的关系？CCB是否能被透析清除？,抑制N-型Ca2+通道，更多保护肾脏,Koichi Hayashi,et al.Circulation Research.2007;100:342-353.,通常的观点CCB主要扩张入球小动脉肾小球压力对肾小球产生不利影响,新证据(2007年发表)不同CCB对出、入球小动脉的作用不同，取决于CCB作用的Ca2+通道亚型,氨氯地平,氨氯地平,氨氯地平,出球小动脉,肾小球压力,入球小动脉,肾小球压力,滤过,滤过,硝苯地平,出球小动脉,L-型Ca2+通道,N-型Ca2+通道,仅作用于L-型Ca2+通道 主要扩张入球小动脉 增加肾小球囊内压，滤过增多,同时作用于L,N-型Ca2+通道 均衡扩张出、入球小动脉 对肾小球囊内压影响较小， 改善高滤过状态，保护肾功能,氨氯地平,硝苯地平,入球小动脉,Koichi Hayashi ,et al. Circ Res. 2007;100:342-353.,同时阻断L、N-型Ca2+通道,氨氯地平对肾小球囊内压影响较小，保护肾功能,N-型Ca2+通道的分布,Bioorg. Med. Chem. Lett. 16 (2006) 798802,大量分布于交感神经末梢在调控交感神经活性中发挥重要作用N-型Ca2+通道选择性抑制剂可以阻断去甲肾上腺素释放,Ca2+通道亚型,二氢吡啶类CCB的主要作用位点阻断后产生降压疗效,阻断后调控交感神经活性阻断去甲肾上腺素,氨氯地平同时阻断L/N型钙通道,双通道阻滞,1. Hayashi K, et al. Circ Res. 2007 ;100(3):342-53 .2. Yamamoto T,et al.Bioorg Med Chem Lett. 2006;16(4):798-802.3. Nap A,et al. Fundam Clin Pharmacol. 2004;18:309319. 4. Furukawa T,et al.Br J Pharmacol. 1997;121(6):1136-40.,Beautiful研究：心率70次/分显著增加心血管事件发生率,研究证实：心率增加使心脑血管事件风险增大,Lancet. 2008 Sep 6;372(9641):817-21,心血管事件风险增幅,34%,53%,46%,心血管死亡,心衰入院,心梗入院,冠脉成形术,38%,0,10,20,30,40,50,60,随机对照研究通过使用Cox比例风险模型分析心率70bpm(2693例)和心率70 bpm(2745例)的两组患者静息心率与心血管结局的关系,L/N氨氯地平L/N双通道阻滞,络活喜L/N双通道阻滞作用小结,更多心肾获益,不兴奋交感神经，不增加心率，抑制N-通道，更多保护肾脏,氨氯地平保护肾脏，全程延缓eGFR下降,CCB应用中需要关注的几个问题,CCB降压同时是否也可延缓肾病进展？CCB对蛋白尿影响如何？CCB与ACEI/ARB的关系？CCB是否能被透析清除？,CCB可减少蛋白尿,除跨膜压以外，蛋白尿还和多种机制有关CCB的良好抗氧化作用有利于减少蛋白尿生成并减轻损害临床研究显示CCB对蛋白尿影响与ACEI相似,CCB可通过抑制氧化应激而减少蛋白尿生成,CCB,活性氧,TGFb：转化生长因子VEGF-2：血管内皮生长因子2Angiopoietin2:血管生成素2ROS：活性氧簇,CCB应用中需要关注的几个问题,CCB降压同时是否也可延缓肾病进展？CCB对蛋白尿影响如何？CCB与ACEI/ARB的关系？CCB是否能被透析清除？,CCB是与ACEI和ARB联用最多的降压药,Juliana CN, et al. Diabetes Care. 2004;27:874-9.N Engl J Med. 2000;342:145-53.,RENNAL,MICROHOPE,77.9%联用CCB,46.3%联用CCB,ACEI/ARB的试验多联用CCB，CCB可能对试验结果起重要作用,-3.2,-4.7,-4.8,-6,-4,-2,0,非洛地平雷米普利,雷米普利,非洛地平,(ml/min/y),GFR下降,(N=45),(N=41),(N=50),*,*,*,Herlitz H, et al. Nephro Dial Transplant 2001; 16: 2158-65,* 与基线(0)相比p0.001,y=1年,CCB联合ACEI更有效延缓肾病进展,雷米普利（2.5-20mg）、非洛地平（2.5-20mg）、非洛地平雷米普利组（两种药物剂量均为1.25-10mg）,氨氯地平联合ACEI更有效减少蛋白尿,Roberto Fogari et al. AJH 2002; 15:10421049.,Fogari等的研究：入选309例糖尿病合并微量白蛋白尿的高血压患者,福辛普利(n=102),氨氯地平 +福辛普利(n=104),蛋白尿（mg/24 h）,时间（月）,100,90,80,70,60,50,40,30,20,0,3,6,12,18,24,30,36,42,48,*,*,*,*P.05; P.01; P.001 vs. 基线,CCB应用中需要关注的几个问题,CCB降压同时是否也可延缓肾病进展？CCB对蛋白尿影响如何？CCB与ACEI/ARB的关系？CCB是否能被透析清除？,维持性透析患者高血压控制率低,维持性透析患者高血压情况:,中华内科杂志.2010,7(49):563-566,由于维持性透析患者高血压发病率高，控制率低，因此选用能有效控制血压，不被透析清除的降压药尤为重要，一般推荐ACEI联合长效CCB,透析使交感活性增强加重高血压,接受透析治疗的慢性肾衰患者交感活性显著增强，加重高血压和靶器官损害,J Am Soc Nephrol.2009,20:933-939,氨氯地平不影响交感神经活性,心率变异性(heart rate variability,HRV)分析是反映自交感神经活性的可靠的无创检测方法, 其频域分析中的LF/HF比值升高表明交感活性增高,J Hypertension. 1998, 16(1): 111-118,氨氯地平不被透析清除,Dialysis of Drugs是透析室医生的权威参考书，以指南的形式收录了血液和腹膜透析对药物的影响,Conventional：常规血液透析；High Permeabilit：高通量血液透析；KUF：超滤系数；Peritoneal Dialysis：腹膜透析；ND表示暂无数据；No表示不会影响血浆清除率，不需增加药物剂量；NS表示透析膜未注明，U表示不被清除,Dialysis of Drugs,主要内容,高血压、蛋白尿与肾损伤的关系,1,CCB在肾脏保护中的地位,2,左旋氨氯地平的研究成果,3,左旋氨氯地平,氨氯地平化合物有左旋和右旋两种同型异构体，左旋体钙拮抗活性是右旋体的近1000倍，是消旋体的2倍左旋氨氯地平剂量是消旋体的1/2时，即可有相同的降压疗效，同时副作用减少,左旋氨氯地平对血压控制不良患者白蛋白尿逆转作用的研究（项目扩展课题 ）,立项单位： 北京大学人民医院高血压研究室批项单位： 中华人民共和国，国家科技部批复项目： 11.5国家支撑项目批复题目：高血压综合防治 暨-项目负责人：孙宁玲,两组药物治疗后微量白蛋白尿转阴情况比较,微量蛋白尿干预结果,5