胰岛素抵抗与炎症

炎症与胰岛素抵抗,Inflammation,“ The reaction of blood vesscle leading to the accumulation of fluid and leukocytes in extravascular tissures ”,致炎因子,白细胞与内皮细胞黏附及渗出示意图,活化内皮细胞释放PAF,唾液酸化的路易斯寡糖,白细胞,白细胞滚动,白细胞活化(PAF激活LFA-1),ICAM-1,血管内皮细胞,细胞内颗粒含P-选择素,内皮细胞活化,PAF受体,LFA-1,P-选择素,白细胞的游出,白细胞的固定(LFA-1牢固结合 ICAM-1),免疫系统和免疫反应,人体,损伤,先天,获得,T,吞噬细胞：单核，嗜碱，中性粒细胞释放介质：C3,APR,化学激活物：MCP1，IP10,细胞因子：TNF,IL6,抗原暴露,液体介质CD40,抗原暴露内皮细胞：粘附分子,B细胞抗体,肝细胞急性期反应物质CRP，SAA,细胞防御,ICAM-1VCAM-1E-selectionP-selection,CytokinsIL and 6、TNF ,C-reaction preteinFibrinogenSerum amyloid A,磷脂酶-1磷脂酶-2,血管,巨噬细胞,脂肪组织,介质和炎症标志物的释放,C-反应蛋白 (CRP),当组织损伤、炎症或感染时，急性期肝脏在细胞因子 ( IL-6, IL-1, TNF )刺激下产生的蛋白 增加到 1000倍 (100 mg/L) 以便对感染或组织损伤 作出反应(正常值范围: 10 mg/L, 大多数定为2 mg/L) 高度敏感性 CRP (hs CRP) 测定法可以测定那些表面 正常、却存在慢性低水平的炎症反应 (0.667.3mg/L),胰岛素抵抗和发生的部位,胰岛素抵抗,所谓胰岛素抵抗是指机体组织或靶细胞(如骨骼肌、脂肪及肝脏)对内源性或外源性胰岛素的敏感性和或反应性降低，因而正常量的胰岛素会产生低于正常的生理效应，或需要超正常量的胰岛素才能达到正常的生理效应。,诊断IR的方法,1.正常血糖胰岛素钳夹技术(euglycemic insulin clamp technique EICT)；2.口服葡萄糖耐量实验(OGTT)，同时测定胰岛素释放曲线；3.空腹血胰岛素水平与血糖乘积的倒数作为新的胰岛素敏感性指数。,胰岛素抵抗发生的部位,发生的主要部位是胰岛素依赖的葡萄糖利用器官，如骨骼肌、肝脏、脂肪组织。虽然胰岛素受体数目减少以及受体的结合能力下降均可导致胰岛素抵抗，但有证据显示这可能是继发于搞胰岛素血症的结果。绝大多数胰岛素抵抗发生的机制是胰岛素和胰岛素受体结合后的信号传导过程发生障碍。,胰岛素受体,胰岛素受体,Shc,IRS蛋白,Grb2,msos,Ras,Grb2,msos,p85,p110,PI-3K,PDK1(PDK2),PTEN,AKT,P70rsk,TOR,Gsk3,PKC5,PDE,RAD,Raf,MEK,MAPK,90rsk,基因表达有丝分裂,蛋白合成,糖原合成,糖转运 抗脂解 抗凋亡,胰岛素受体介导的的信号传导途径,炎症导致胰岛素抵抗的分子机制,非特异性炎症所产生的炎症因子干扰胰岛素IRS/PI3-K信号传导通路，是炎症导致胰岛素抵抗的主要分子机制。炎症因子导致胰岛素抵抗的关键部位是胰岛素受体底物(IRS)。,炎症导致胰岛素抵抗的分子机制,IKK/NF-B通路JNK通路SOCS通路其他途径,炎症的诱发因素,肥胖慢性感染、年龄、种族、吸烟、精神压力遗传,炎症致糖尿病的机制,氧化应激，产生活性氧和活性氮,JNKSAKP，AGEAGERPKC系统的活化,干扰细胞胰岛素信号传导,胰岛素抵抗,细胞因子：TNF、IL6脂肪因子：抵抗素脂肪坏死因子凝血酶原介质：PAI-1,脂肪组织,炎症和胰岛素抵抗,炎症/先天免疫,IR/DM,动脉粥样硬化,TNF、IL6化学介质,胰岛素抵抗代谢综合症的中心环节,高胰岛素血症 胰岛素抵抗,前胰岛素 向心性肥胖 运动减少 微量白蛋白尿,TG Bp IGT、糖尿病,PAI-1 ,纤维蛋白原,小而密LDL ,HDL,代谢综合症,胰岛素抵抗、高胰岛素血症和心血管危险因素间的关系,饮食、运动减少、吸烟,向心性肥胖,遗传因素,胰岛素抵抗胰岛素水平增高,宫内营养不良,细胞功能缺陷,PAI-1,血脂异常,高血压,糖耐量异常,动脉粥样硬化加速,PAI-1：纤溶酶原激活物抑制因子-1,慢性炎症对大血管病变的影响,吴伟华等. 中华内分泌代谢杂志,2003,19:257-259,2型糖尿病及合并大血管病变糖尿病患者CRP水平观察.,MRFITKuller 1996CHD死亡148,PHSRidker 1997MI246,CHS/RHPPTracy 1997CHD148,PHSRidker 1998PVD144,相对危险性,0,1.0,2.0,4.0,5.0,WHSRidker 1998CHD244,MONICAKoenig 1999CHD 53,3.0,PHSRidker 1997脑卒中196,无临床疾病的人群中C-反应蛋白 和远期心血管疾病危险性的前瞻性研究,脂蛋白 (a),高半胱氨酸,总胆固醇,纤维蛋白原,tPA 抗原,TC/HDL-C,hs-CRP,hs-CRP + TC/HDL,远期MI的相对危险性,0,1.0,2.0,4.0,6.0,表面上健康的中年男人中 远期CHD的相对危险性,Ridker PM. Ann Intern Med 1999;130:933-937.,从出院到主要终点的天数,% 无再发事件 *,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,CRP 1.5 mg/dl,P 1.5 mg/dl,* 死亡 / AMI / 顽固心绞痛 Ferreiros E et al. Circulation 1999;100:1958-63.,出院时CRP水平是一个 强有力的90天结果预测指标,葡萄糖与血管壁胶原分子结合促使AGE形成进而形成交联血管壁漏出大分子物质包括血小板和载脂蛋白AGEs同样吸引巨噬细胞AGE受体不能与AGE结合，形成AGE碎片， 导致不能清除高反应循环物质,慢性炎症致动脉粥样硬化的机理,载脂蛋白结合可能使LDL胆固醇不能识别它的受体，导致脂质沉积，促使巨噬细胞形成泡沫细胞细胞活素促使平滑肌细胞和基质增生肥大AGE受体通过慢性炎症引起损害,慢性亚临床炎症状态与代谢综合症及2型糖尿病的发生有关,P0.001,CRP and Number of Medabolic Disorders in the insulin resistance Atherosclerosis Study(IRAS),Festa A.Circulation 2000;102.42-47 Insulin Resistance Atherosclerosis Study,P=0.06,P=0.001,P=0.001,Five year incidence of T2DM Stratified by Quartiles if inflammatory Proteins:IRAS,Festa et al diabetes 2002：51,1131-1137,肥胖组、IGT组、T2DM组血hsCRP水平比较,肥胖组、IGT组、T2DM组血hsCRP水平比较,炎症致糖尿病的机制,大中血管的内皮功能紊乱：在动脉粥样硬化形成中是中心环节，而在微动脉和毛细血管水平，内皮功能紊乱在IR的发病机制中起了主要的作用，并且和IR综合征的特征相关。内皮通透性的降低和外周血流的减少会限制胰岛素在代谢活跃组织的转运以及促进IR。,炎症致糖尿病的机制,细胞结构与功能障碍：炎症对细胞功能的影响部分与脂肪细胞的异常代谢有关。 当脂肪细胞FFA产生过多时，流入细胞的FFA增多，细胞内过多的FFA可能损伤线粒体、葡萄糖激酶以及Glut2功能，甚至引起细胞凋亡，致使胰岛素的合成减少和分泌发生障碍。此外，各种炎症因子触发的氧化应激过程也是导致细胞凋亡，致使葡萄糖刺激的胰岛素分泌障碍的原因。,如何熄灭炎症灼伤血管和细胞？,阿司匹林,小剂量阿司匹林能有效降低血中高CRP水平调整胰岛细胞内的炎症介质平衡，有可能防止甚至逆转2型糖尿病胰岛细胞数量的进行性下降阿司匹林可明显降低2型糖尿病患者的心血管