B受体阻滞剂用于高血压中国专家共识

肾上腺素能受体阻滞剂用于高血压治疗的中国专家共识,参与专家,陈晖、陈国俊、陈曼华、陈晓平、成培、程彪、杜凤和、方平、付广、富路、关平、管思明、郭丹杰、郭新贵、何奔、何国祥、胡大一、江凤林、雷健、李勇、李隆贵、李为民、李占全、李自成、廖玉华、刘丰、刘雅、刘艳、刘国杖、刘启功、陆国平、吕家高、罗雪琚、马淑梅、聂晓丽、彭道地、彭道泉、齐国先、盛勇、施仲伟、宋玉娥、孙明、孙根义、孙宁玲、唐家荣、陶剑虹、王柯、王琳、王伟、王朝晖、王晓云、魏盟、吴杰、吴平生、吴世尧、吴仕达、吴学思、吴治湘、吴宗贵、顼志敏、徐成斌、许凤芝、严晓伟、杨明、杨成名、于世龙、余振球、曾群英、张华、张存泰、张凤茹、张福春、张金枝、张书富、张廷杰、章茂顺、赵秉让、郑兴、郑竹虚、钟萍、周红莲、周世炳、周颖玲、朱轼、邹云增,修改和征求意见过程,历经3个月，以各种形式（会议、书面、因特网）征求了全国200余名心血管专家的意见，经过6轮修改，对全文共进行了50余处调整。,汇报内容,共识产生背景典型修改意见建议总结新增有关阻滞剂糖脂代谢内容阻滞剂用于高血压治疗的中国专家共识(最终版),对阻滞剂用于降压治疗的质疑,National Institute for Health and Clinical Excellence,Drug treatment,Key issues in updating the recommendationsBeta-blockers: In head-to-head trials, beta-blockers were usually less effective than a comparator drug at reducing major cardiovascular events, particularly stroke. Beta-blockers were also less effective than an ACE inhibitor or a calcium channel blocker at reducing the risk of diabetes, particularly in patients taking a beta-blocker and a thiazide-type diuretic.,英国成人高血压管理指南（2006）新确诊高血压患者选择药物流程图,英国高血压指南循证依据的局限性,Lindholm荟萃分析中的临床试验, Dutch-TIA Coope(HEP) MRC-old STOP-H TEST IPPPSH MRC-1,Vs安慰剂或不治疗比较, ASCOT-BPLA MRC-old Berglund NORDIL CONVINCE STOP-2 ELSA UKPDS HAPPHY Yurenev INVEST ? MRC-1 LIFE,vs. 其他降压治疗,Berglund n=106Yurenev n=304MRC-1 n=8700,非阿替洛尔试验,未包括MAPHY 试验(美托洛尔)N=3600,93%的患者使用阿替洛尔,Should Blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis,剔除MAPHY研究（美托洛尔vs噻嗪利尿剂）因为“是HAPPHY研究的组成部分”剔除退伍军人协作研究（美托洛尔vs噻嗪利尿剂）因为“设计不是最佳”剔除HAPPHY研究（美托、阿替洛尔vs噻嗪利尿剂）因为“半数患者使用阿替洛尔”,选择性汇总分析,然而事实并非如此,MAPHY研究的质量完全满足该项汇总分析的所有 入选标准。而如果选入MAPHY研究，汇总分析的 结果可能就会大不一样。,Nilsson PM, et al. J Hum Hypertens 2006, 20:719-721,结 论 12006年英国高血压指南所依据的是一项简化的汇总分析！,Nilsson PM, et al. J Hum Hypertens 2006, 20:719-721,ASCOT 试验结果的可能解释之一,“The results observed are not necessarily applicable to all -blockers. They could simply indicate particular disadvantages of the specific drug used, eg. atenolol”.,“ASCOT 所观察到的结果不一定适用于所有受体阻滞剂，或许只是简单地显示了某种特定药物，即阿替洛尔的特殊性”。,Dahlof B, et al. Lancet 2005, 366:895-906,英国高血压指南2006：修改依据的试验,作者Dahiof说，研究结束时仅有14.3%的氨氯地平为基础治疗的患者及8.6%的阿替洛尔为基础上治疗的患者接受了单剂治疗，因此实际是联合治疗间的比较。,Devereux说，“我认为这种差异应考虑为不同治疗方法间的比较，而不是药物种类间的比较。”,,ASCOT 试验结果的可能解释之一,结论2ASCOT研究并不能说明在高血压的治疗中受体阻滞剂不如CCB,Carlberg B Lancet 2004;364:1684,阿替洛尔和安慰剂在高血压治疗中的比较,Stroke,Mortality,AMI,CV Mortality,All-cause mortalityDutch TIAHEPMRC OldTestTotalTotal events 342(atenolol),502(placebo)Test for heterogeneity:x2=2.63,p=0.45,Cardiovascular mortalityDutch TIAHEPMRC OldTestTotalTotal events 205(atenolol),302(placebo)Test for heterogeneity:x2=3.51,p=0.32,Myocardial infarctionDutch TIAHEPMRC OldTestTotalTotal events 189(atenolol),273(placebo)Test for heterogeneity:x2=1.80,p=0.52,StrokeDutch TIAHEPMRC OldTestTotalTotal events 209(atenolol),310(placebo)Test for heterogeneity:x2=3.74,p=0.29,64/73260/419167/110251/3722625,58/74169/465315/221360/3483767,41/73235/41995/110234/3722625,33/74150/465180/221339/3483767,45/73235/41980/110229/3722625,40/74138/465159/221336/3483767,52/73220/41856/110281/3722625,62/74139/465134/221375/3483767,Atenolol(n/N),Placebo(n/N),Relative risk(fixed)(95% CI),Relative risk(fixed)(95% CI),Weogj(%),14.6116.5853.0915.72100.00,13.6619.7449.8316.78100.00,18.1816.4748.3417.01100.00,23.2413.9433.6029.23100.00,0.85(0.60-1.21)0.57(0.34-0.96)0.84(0.62-1.14)1.01(0.77-1.33)0.85(0.72-1.01),1.14(0.75-1.72)1.02(0.66-1.59)1.01(0.78-1.31)0.75(0.47-1.20)0.99(0.83-1.19),1.26(0.80-1.97)0.78(0.51-1.17)1.06(0.84-1.34)0.82(0.53-1.26)0.99(0.83-1.18),1.12(0.79-1.57)0.97(0.70-1.33)1.06(0.90-1.27)0.80(0.56-1.12)1.01(0.89-1.15),0.5 0.7 1.0 1.5 2,Favours atenolol,Favours placebo,Are Beta-Blockers As Good As Other Therapies?Atenolol,Lindholm, Lancet 2005,Stroke,-blocker n/N,Other drug n/N,RR 95%CI,Myocardial infarction,-blocker n/N,Other drug n/N,All Cause Mortality,-blocker n/N,Other drug n/N,ASCOT-BPLAELSAINVESTLIFEMRC OldUKPDSTotal eventsTest for heterogeneity:x2=11.58(p=0.04),ASCOT-BPLAELSAINVESTLIFEMRC OldUKPDSTotal eventsTest for heterogeneity:x2=5.80(p=0.33),ASCOT-BPLAELSAINVESTLIFEMRC OldUKPDSTotal eventsTest for heterogeneity:x2=3.01(p=0.70),422/961814/1157201/11309309/458856/110217/3581019/28132,327/96399/1177176/11267232/460545/108121/400810/28169,444/961817/1157441/11309188/458880/110246/3581216/28132,390/963918/1177452/11267198/460548/108161/4001167/28169,820/961817/1157893/11309431/4588167/110259/3582387/28132,738/963913/1177873/11267383/4605134/108175/4002216/28169,0.5 0.7 1 1.5 2,Favours -blocker,Favours Other drug,RR 95%CI,0.5 0.7 1 1.5 2,Favours -blocker,Favours Other drug,0.5 0.7 1 1.5 2,Favours -blocker,Favours Other drug,1.29(1.12-1.49)1.58(0.69-3.64)1.14(0.93-1.39)1.34(1.13-1.58)1.22(0.83-1.79)0.90(0.48-1.69)1.26(1.15-1.38),RR 95%CI,RR 95%CI,RR 95%CI,RR 95%CI,1.14(1.00-1.30)0.96(0.50-1.85)0.97(0.85-1.11)0.95(0.78-1.16)1.63(1.15-2.32)0.84(0.59-1.20)1.05(0.91-1.21),1.11(1.01-1.22)1.33(0.65-2.73)1.02(0.93-1.11)1.13(0.99-1.29)1.22(0.99-1.51)0.88(0.64-1.20)1.08(1.02-1.14),Are Beta-Blockers As Good As Other Therapies?non-atenolol,Lindholm, Lancet 2005,Stroke,-blocker n/N,Other drug n/N,YurenevMRCTotal eventsTest for heterogeneity:x2=6.09(p=0.01),YurenevMRCTotal eventsTest for heterogeneity:x2=0.39(p=0.53),BerglundYurenevMRCTotal eventsTest for heterogeneity:x2=3.32(p=0.20),-blocker n/N,Other drug n/N,-blocker n/N,Other drug n/N,Mortality of all causes,Mortality infarction,5/531/150120/4403126/4606,4/537/154128/4297139/4504,7/150103/4403110/4553,6/154119/4297125/4451,6/15042/440348/4553,11/15418/429729/4451,RR 95%CI,RR 95%CI,RR 95%CI,RR 95%CI,RR 95%CI,RR 95%CI,0.56(0.21-1.48)2.28(1.31-3.95)1.20(0.30-4.71),1.20(0.41-3.48)0.84(0.65-1.10)0.86(0.67-1.11),1.25(0.36-4.40)0.15(0.02-1.18)0.91(0.72-1.17)0.89(0.70-1.12),0.5 0.7 1 1.5 2,Favours -blocker,Favours Other drug,0.5 0.7 1 1.5 2,Favours -blocker,Favours Other drug,0.5 0.7 1 1.5 2,Favours -blocker,Favours Other drug,Hypertension: management of Hypertension in adults in primary care,Lssue date: June 2006,指南写作组在作出推荐的时候，假定任何一个特定药物的研究结果都具有“类效应”。,阻滞剂是特别有争论的一类药物。在头对头比较的研究中， 阻滞剂减少主要心血管病事作，特别是脑卒中的效益不如对照药物。这些研究大多采用阿替洛尔，其他制剂资料较少。（基于阿替洛尔的）结论是否适用所有阻滞剂，目前还不清楚。,药物“ 类别效应”之两种观点,疑罪从无Innocent until proven guilty,有罪推定Guilty until proven innocent,vs,“在没有相反证据的前提下，就认为同类药物差不多”,“在没有获得确切的等效证据前，只使用经过随机对照临床验证明确有效的药物”,Antman EM, et al. Circulation 2003;108:2604-2607,清晰定义的生物学目标或通道 药物内多数药物显示出可比的疗效 （每个药物有多个随机对照临床试验） 没有明确的证据表明其中一员不具有 与同类药物中其他药物 可比的临床优势,定义一种药物的“类别效应”的最少必要标准,Antman EM, et al. Circulation 2003;108:2604-2607,结论3不能根据对类效应的假设将从阿替洛尔得出的结论推广至所有的受体阻滞剂,阻滞剂仍然能作为 降压治疗的用药吗？,从高血压的发病机制分析,血压 = 心排血量 x 周围血管阻力,高血压 = 心排血量增加 和/或 周围血管阻力增加, 前负荷, 体液容量,肾：钠潴留,外源性钠摄入,遗传因素, 心肌收缩力 心率,血管收缩,交感神经系统,肾素-血管紧张素-醛固酮系统,Kaplan NM. Curr Opin Nephrol Hypertens 1994,高血压的形成机制,Schlaish MP Hypertension 2004;43:169,去甲肾上腺素释放增加,肌肉交感兴奋,高血压时交感活性增加,BP 107/58,BP 148/102,ECG,MSNA,BP(mmHg),B,A,48 y.o.femaleBP:107/58 mmHgMSNA:32 bursts per min 45 bursts per 100 hb,49 y.o.femaleBP:148/102 mmHgMSNA:42 bursts per min 77 bursts per 100 hb,150,100,50,p 0.01,MSNA (bursts / 100 heartbeats),100,80,60,40,20,0,NT,EH,A,800,600,400,200,0,Total body NE spillover (ng/min),Cardiac NE spillover (ng/min),Ronal NE spillover (ng/min),B,80,60,C,40,20,0,250,200,150,100,50,0,NT,EH,NT,EH,NT,EH,交感神经活化的不利影响,心肌细胞功能障碍和死亡 引发心肌缺血 引发心律失常 加快心率,Framingham：心率与死亡率,Gillman MW, et al. Am Heart J 1993; 125:1148-1154,-受体阻滞剂治疗高血压的合理性,安全、有效、经济符合血压升高的机制单用或与其他作用机制的抗高血压药物合用尤其适用于伴劳力性心绞痛、心肌梗死后、快速性心律失常和心力衰竭的患者临床试验和临床使用证实其有效性和安全性,1997年美国JNC-VI(Arch Intern Med1997,157:2413-2446)1999年WHO/ISH(J Hypertens 1999,17:151-183)1999年中国高血压防治指南（中国医药导刊 2000， 2：3-25）,从循证医学角度分析,STOP-2: Results,Patients at risk:CaAACEibb/d,15,10,5,0,0,1,2,3,4,5,6,Time since randomisation (years),Patients withprimary endpoint (%),bb/dACEiCaA,219622052213,215621592163,209421042118,202920422057,195019581979,142214051426,137613521368,Hansson L et al, Lancet 1999,一级预防 - MAPHY,利尿剂,美托洛尔,p=0.028,随访时间，年,5,10,0,累计死亡数,90,50,0,累计死亡数,50,40,0,20,70,30,20,10,总死亡率,心血管猝死,利尿剂,美托洛尔,p=0.017,随访时间，年,5,10,0,Olsson G et alAm J Hypertens 1991,Wikstrand J et alJAMA 1988,一级预防 MAPHY致死性非致死性事件 (至首次事件发生时间),冠脉事件,累计事件数,160,40,0,20,60,100,80,120,140,5,10,0,卒中事件,危险性降低 24%,利尿剂,美托洛尔,p=0.0010,利尿剂,美托洛尔,随访时间，年,Wikstrand et al, Hypertension 1991;17;579-88,BPLTTC第二轮分析,发表于 Lancet 2003; 362: 1527-3529 项试验，162,341 例受试者17,000 起主要心血管事件,0.5,1.0,2.0,0.97 (0.92,1.03),1.04 (1.00,1.09),1.02 (0.98,1.07),2/0,1/0,1/1,主要心血管事件比较不同的积极和对照治疗,危险比(95% CI),有利于 前者,有利于 后者,相对危险,血压差异(mm Hg),ACEI 相比 D/BB,CA 相比 D/BB,ACEI 相比 CA,心血管死亡比较不同的积极治疗,0.5,1.0,2.0,1.03 (0.94,1.13),1.05 (0.97,1.13),1.03 (0.95,1.11),2/0,1/0,1/1,危险比(95% CI),有利于 前者,有利于 后者,相对危险,血压差异(mm Hg),ACEI 相比 D/BB,CA 相比 D/BB,ACEI 相比 CA,总死亡率比较不同的积极治疗,0.5,1.0,2.0,1.04 (0.98,1.10),0.99 (0.95,1.04),1.00 (0.95,1.05),2/0,1/0,1/1,危险比(95% CI),有利于 前者,有利于 后者,相对危险,血压差异(mm Hg),ACEI 相比 D/BB,CA 相比 D/BB,ACEI 相比 CA,阻滞剂的受益人群, 冠心病 心绞痛 ACS 心肌梗死 CAD二级预防 糖尿病 慢性稳定性收缩性心力衰竭 室上性和室性心律失常（快速性）,-阻滞剂降压的最佳人群 （1 ） 强适应症（Class I）, 高血压伴心率增快者 社会心理应激者 焦虑等精神压力增加者 围术期高血压 青少年和妊娠妇女（BP170/110 mmHg） 主动脉夹层 肥厚性心肌病 二尖瓣脱垂 高循环动力状态（甲亢、高原） 原发性震颤 偏头痛：缓解率高达60-80%,-阻滞剂降压的最佳人群 （2）,60岁以下的高血压患者,Nadia Khan, et al. CMAJ 2006;174(12):1737-42,阻滞剂用于60岁以下高血压患者与安慰剂比较,Nadia Khan, et al. CMAJ 2006;174(12):1737-42,阻滞剂用于60岁以下高血压患者与其它降压药比较,心肌梗死,b-阻滞剂降低MI后的危险性,24个RCTs的荟萃分析 (n=23,000)安慰剂b阻滞剂RR死亡10.0 %7.9 %0.77(0.10-0.85)猝死5.2 %3.6 %0.70(0.60-0.80)再次MI7.5 %5.7 %0.74(0.68-0.83),Yusuf 1995,心力衰竭,受体阻滞剂治疗心衰的研究,Packer et al. NE JM 1996; CIBIS II Invest. Lancet 1999; MERIT-HF Study Group. Lancet 1999BEST Investigators. Lancet 1999; Packer et al. NE JM 2001,CIBIS II,MERIT-HF,COPERNICUS,BEST,CAPRICORN,Trial,n,Hazard Ratio (95% Cl),2.647,3.991,2.289,2.708,1.259,0.66 (0.54-0.81),0.66 (0.53-0.81),0.65 (0.52-0.81),0.90 (0.78-1.02),0.77 (0.60-0.98),Mild-moderate-Severe CHF,Severe CHF,Post-MlCHF,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,糖尿病,-阻滞剂长期治疗对死亡率的影响糖尿病患者 vs 非糖尿病患者,* 非糖尿病患者6559例，糖尿病患者832例,受体阻滞剂保护伴高血压的2型糖尿病患者,受体阻滞剂/非糖尿病受体阻滞剂/糖尿病无受体阻滞剂/非糖尿病无受体阻滞剂/糖尿病,生存率%,时间（天数）,100,90,80,0,0,60,120,180,240,300,360,Kjekshus J Eur Heart J 1990;11:43,Sawicki PT J Int Med 2001;250:11, 受体阻滞剂治疗缺血性心脏病合并糖尿病患者非常有效,研究,非糖尿病患者,糖尿病患者,急性心肌梗死使用受体阻滞剂降低早期死亡率（相对危险性降低，%）,哥德堡美托洛尔试验 3658,MIAMI研究 1250,ISIS研究 1522,Malmberg et al. 2969,急性心肌梗死使用受体阻滞剂降低长期死亡率（相对危险性降低，%）,Gundersen et al. 3463,Kjekshus et al. 4956,BHAT研究 2535,猝 死,SCD-HeFT: Mortality by ITT,Bardy et al. NEJM 352(2005):225,CAST研究：Beta阻滞剂显著降低病死率,CAST=Cardiac Arrhythmia Suppression Trial.,Beta受体阻滞剂,莫雷西嗪,钙拮抗剂,英卡胺/氟卡胺,所有原因死亡,心律失常死亡或心脏骤停,相对危险性,相对危险性,Mortality,Mortality,Mortality,Mortality,0.250.5124,0.250.5124,Kennedy HL, et al. Am J Cardiol 1994; 74:674-680,猝死ESC 2004 -阻滞剂专家共识,疾病 指征 类别 证据水平AMI 一级预防 I AAMI后 一级预防 I A心衰 一级、二级预防 I A扩张性心肌病 一级、二级预防 I A长QT综合征 一级预防 I B,权威对阻滞剂的态度,2003 ESH/ESC 高血压治疗指南,抗高血压治疗的效益主要来自血压降低本身特定药物类别的某些作用或在某些患者人群中的效益可能会有所不同主要降压药物类别，即利尿剂、阻滞剂、钙拮抗剂、ACE抑制剂和ARB，都适用于抗高血压治疗的开始和维持,Guldelines Commlttee, J Hypertens 2003, 21(6):1011-1053,2006: -阻滞剂用于高血压治疗新动向,五类主要降压药，即利尿剂、阻滞剂、ACEI、ARB、钙拮抗剂，都可以作用降压治疗的起始用药物维持用药。,中国高血压防治指南（2005年修订版）,AHA/ACC Second Prevention guidelines 2006,冠心病或其他血管疾病患者，降压药物首选-阻滞剂和/或ACE抑制剂；需要时加用其他药物如利尿剂使降压达标。I(A),2006英国高血压指南,阿替洛尔在高血压治疗中仍是一个明智的选择吗？Bo Carlberg, Ola Samuelsson, Lars Hjalmar Lindholm Lancet 2004,因此，基于荟萃分析的结果和阿替洛尔对其他心血管病症的作用，我们认为阿替洛尔不再合适作为抗高血压一线药物和高血压终点试验的参照药物。,2006年3月国际高血压防治讨论会共识,心肌梗死后、心绞痛及心力衰竭的高血压患者必须使用阻滞剂对新发高血压患者，避免使用阿替洛尔，但可以改用卡维地洛、比索洛尔和美托洛尔无合并症的高血压患者，阻滞剂可以不作为首选药物,ACC.07 有关高血压方面的争议,应该依据动脉僵硬度的测定结果来进行抗高血压治疗：还没有充分的证据作出这样的断言。然而，需要增加这方面的数据。阻滞剂是否作为高血压的一线治疗：近期英国的指南采取积极的立场。总而言之，现在医学界持有的观点是，这一断言过于草率高血压前期的患者应该采用药物治疗：医学界的总体观点是，应该首先应用非药物疗法。如果伴有其他的危险因素，且血压没有降低至危险水平以下，则应该开始治疗。,汇报内容,共识产生背景典型修改意见建议总结新增有关阻滞剂糖脂代谢内容阻滞剂用于高血压治疗的中国专家共识(最终版),采纳意见1,采纳意见2,采纳意见3,采纳意见4,汇报内容,共识产生背景典型修改意见建议总结新增有关阻滞剂糖脂代谢内容阻滞剂用于高血压治疗的中国专家共识(最终版),阻滞剂引起糖、脂代谢紊乱的机制,阻滞剂引起糖、脂代谢紊乱的确切机制并未被完全阐明24。既往研究显示，受体兴奋抑制胰岛素分泌，而2受体兴奋可以促进胰岛素的分泌；儿茶酚胺可以促进糖原异生并抑制糖原分解；受体阻断和2受体兴奋均可以引起骨骼肌的血管扩张，改善肌肉组织对葡萄糖的摄取，从而提高组织对胰岛素的敏感性。,阻滞剂引起糖、脂代谢紊乱的机制,因此，阻滞剂通过阻断2受体从而抑制胰岛素分泌、促进胰高血糖素的释放、促进糖原分解并减少肌肉组织对葡萄糖的摄取，从而干扰糖、脂代谢的过程，升高血糖、胆固醇和甘油三酯；阻滞剂通过增加胰岛素的分泌、改善肌肉组织对葡萄糖的利用，对糖、脂代谢具有潜在的有利作用。从理论上讲，阻滞剂对1受体的选择性越高，其对糖、脂代谢的影响越小，但随着用药剂量的增大，选择性阻滞剂仍然存在剂量依赖性的2受体阻断作用。,汇报内容,共识产生背景典型修改意见建议总结新增有关阻滞剂糖脂代谢内容阻滞剂用于高血压治疗的中国专家共识(最终版),阻滞剂用于高血压治疗的中国专家共识（2007年版）,阻滞剂仍然是临床上治疗高血压的有效、安全的药物，是临床上常用的降血压药物之一。但鉴于阿替洛尔在临床试验中所暴露的问题，不推荐将其作为降血压治疗的首选用药。目前正在使用阻滞剂进行治疗的患者，如血压稳定控制，应当继续使用，不宜换药。阻滞剂对合并以下情况的患者具有不可替代的地位，应当首选：快速性的心律失常（如心房颤动）、冠心病（稳定/不稳定性心绞痛、心肌梗死后）、心力衰竭合并高血压患者；交感神经活性增高患者(高血压发病早期伴心率增快者、社会心理应激者、焦虑等精神压力