SNP与舒尼替尼叶烈夫.ppt

SNP与舒尼替尼 福建省立医院泌尿外科叶烈夫 SNP之前言 有的人吸烟喝酒却长寿 也有人自幼就病痛缠身 同一种治疗肿瘤的药物对一些人非常有效 对另一些人则完全无效 这是为什么 答案是他们基因组中存在的差异 这种差异很多表现为单个碱基上的变异 也就是单核苷酸的多态性 SNP 人类基因组计划 98 77 人和猩猩之间的相同DNA序列 99 99 人和人之间的相同DNA序列 何为SNP singlenucleotidepolymorphism SNP 单核苷酸多态性 定义 同一物种不同个体基因组DNA的等位序列上单个核苷酸存在差别的现象 SNP主要是指在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性 它是人类可遗传的变异中最常见的一种 占所有已知多态性的90 以上 SNP在人类基因组中广泛存在 平均每500 1000个碱基对中就有1个 估计其总数可达300万个甚至更多 SNP与突变的关系 多态性是一个群体概念 多态性指这个差异占群体的1 以上 否则就叫突变 小于1 SNP是多态性中的一种 只是进一步限定了差异只是单碱基SNP一般来说 是全部体细胞一样的基因型 除开嵌合体 突变一般不是一个个体全部细胞的变化如果突变发生在生殖细胞 则可以遗传 但是只要这个突变群没有达到总群体的1 它就只是一个突变株 系 达到了1 就是多态性了 SNP图解 类型 SNP 1 内容 A T为G C所替代位点命名 rs 分型 仅三种类型 GG型 GC型 CC型 ACGTGTCGGTCTTAAA父亲来源染色体ACGTGTCCGTCTTAAA母亲来源染色体 ACGTGTCGGTCTTAAA父亲来源染色体ACGTGTCGGTCTTAAA母亲来源染色体 ACGTGTCCGTCTTAAA父亲来源染色体ACGTGTCCTACTTAAA母亲来源染色体 患者1 患者2 患者3 SNP 三种不同的类型 GC型 CC型 GG型 SNP与肿瘤 与个体人群对肿瘤的易感性有关吸烟与肺癌 rs1051730 rs8034191肺癌风险升高77 SNP与乳腺癌 BRCA1SNP与30 乳腺癌发病相关RET与甲状腺癌 外显子634SNP与85 髓样甲状腺癌相关 在有家族性甲状腺癌病史的青年女性中 如表达RETcodon634 目前推荐预防性甲状腺切除预测药物对抗肿瘤药物的不良反应开普拓 UGT1A1预测抗血管生成药物的疗效 SNP与肿瘤 与个体人群对肿瘤的易感性有关吸烟与肺癌 rs1051730 rs8034191肺癌风险升高77 SNP与乳腺癌 BRCA1SNP与30 乳腺癌发病相关RET与甲状腺癌 外显子634SNP与85 髓样甲状腺癌相关 在有家族性甲状腺癌病史的青年女性中 如表达RETcodon634 目前推荐预防性甲状腺切除预测药物对抗肿瘤药物的不良反应开普拓 UGT1A1预测抗血管生成药物的疗效 SNP与舒尼替尼抗血管生成作用相关 PDGFR VEGFR FGFR Endothelialcell 抑制肿瘤新生血管生成 RET PDGFR CSF1R c KIT 促进肿瘤细胞凋亡 阻断细胞增殖周期 Sunitinib Tumorcell Sunitinib AdaptedfromBjornsti Houghton NatRevCancer2004 两种不同的DNASNP决定血管内皮细胞对抗肿瘤药物的反应 血管内皮细胞 正常基因组DNA决定 SNP 肿瘤细胞 肿瘤细胞DNA决定 突变或易位等 SNP与舒尼替尼 目前进展 药物代谢类SNP与不良反应相关 药效类SNP与疗效相关 SNP与舒尼替尼 目前进展 药物代谢类SNP与不良反应相关 药效类SNP与疗效相关 RCC中的VEGFSNPs 与舒尼替尼疗效的相关性 刊号 LancetOncol2011 12 1143 50 PublishedOnlineOctober18 2011 SNP与舒尼替尼一线治疗进展期肾细胞癌患者的疗效和毒副反应的相关性分析 2012年影响因子 17 764 一项多中心 观察性 前瞻性研究 西班牙 9个基因的16个关键 SNP 多态性位点评价了SNP作为101例晚期RCC患者接受舒尼替尼一线治疗的疗效和毒性预测指标的效果 VEGFR3rs307826与舒尼替尼 VEGFR3rs307821与舒尼替尼 GG型患者疾病进展风险下降70 SNP与舒尼替尼 目前进展 药物代谢类SNP与不良反应相关 药效类SNP与疗效相关 SNP与舒尼替尼不良反应 CYP3A5rs776746与舒尼替尼不良反应 GG型患者因不良反应而减量的风险下降73 CYP3A5为舒尼替尼代谢酶 能代谢舒尼替尼 导致活性产物和长效代谢产物SU12662增加 产生毒性作用rs776746GG型表达可抑制CYP3A5 与CYP3A4同底物 活性 小结 单个核苷酸序列的差异称为SNP编码人类所有的正常细胞 血白细胞 人血管内皮细胞决定人与人之间的特征差异通过调控血管内皮细胞功能和结构 SNP可预测舒尼替尼的疗效和毒副作用VEGFR3与疗效相关CYP3A5与不良反应相关在肾癌患者中 VEGFR3SNPrs307826野生型 AA型 发生率高VEGFR3SNP 83 1 可靠性及不足之处 本研究的可靠性对象仅选择初治的肾透明细胞癌患者且数据由独立的监督人员审核在校正多重分析后 结果仍具有显著统计学差异本研究不足之处用药方案与剂量并不统一影像学评估及周期由各中心自评估与舒尼替尼治疗结果相关的SNP的基因频率相对较低 rs307821为9 rs307826为8 rs776746为6 使得本研究说服力不足 缺少前瞻性外部验证入选患者以白种人为主 故在其他人种中仍需进一步研究 该研究着重探讨了中国人群舒尼替尼药效学和药代学途径上ABCG2 FLT3 VEGFR2等基因多态性与舒尼替尼治疗后血小板减少之间的相关性 82例接受舒尼替尼单药治疗的晚期肾透明细胞癌患者治疗前进行ABCG2 rs2231137 rs2231142 FLT3 rs1933437 和VEGFR2 rs2305948 基因多态性检测82例患者 3 4级血小板减少者占36 6 30 82 相当部分患者因为减量或停药降低了疗效 3 4级血小板减少者比例明显高于欧美人群 ABCG2421C A rs2231142 的AA基因型血液学毒性发生率高于其他基因型 AA AC基因型患者发生3 4级血小板减少可能性高于CC基因型 ABCG2421C A的基因多态性高于欧美人群 10 5 AA AC42例 51 2 CC40例 48 8 推测当ABCG2421C A基因存在A等位基因 AA AC 时可能增加舒尼替尼的口服吸收 而增加血液学毒性 FLT3738T C rs1933437 CC