心源性卒中的抗栓治疗

1,The Second Affiliated Hospital of Nanjing Medical UniversityThe Second Clinical Medical School of Nanjing Medical University,课程标题,心源性卒中的抗栓治疗,2,缺血性卒中的病因分布,3,不稳定性心绞痛心肌梗死缺血性中风/TIA严重下肢缺血心血管死亡,动脉粥样硬化血栓形成,血栓形成,动脉粥样斑块白色血栓红色血栓血管事件,联合抗栓的概念,联合抗栓,双抗,4,抗白色血栓,抗红色血栓,阿司匹林,氯吡格雷,5,常 用 的 抗 栓 药 物,抗血小板,抗 凝,动脉血栓和静脉血栓的差别,7,凝血因子,因子I： 纤维蛋白原因子II： 凝血酶原因子III： 组织因子因子IV： 钙因子(Ca2+)因子V： 促凝血球蛋白原，因子VII： 促凝血酶原激酶原，辅助促凝血酶激酶因子VIII：抗血友病 因子A （AHFA)血小板辅助因子I，因子IX： 抗血友病因 子B (AHF B)，因子X： 自体凝血酶原C因子XI： 抗血友病球蛋白C因子XII： 表面因子因子XIII：血纤维稳定因子,8,内源 外源 a 组织凝血活酶 + a 血小板活化聚集 a a 凝血酶原 凝血酶a a 纤维蛋白原 纤维蛋白a 纤维蛋白网,Ca2+,Ca2+,Ca2+,红色血栓形成过程,凝血常规,9,PT的临床意义,PT的过程中需要、等凝血因子的参与，而、因子在肝脏合成，需维生素K参与。当肝功能损害或使用维生素K拮抗剂时可导致PT延长。血液呈高凝状态时、心梗、脑血栓形成时PT缩短。,10,INR(国际标准化比值),11,国际敏感度指标,凝血酶时间（ thrombin time ，TT）,TT是指在血浆中加入标准化的凝血酶原后血液凝固的时间。延长见于：肝素或类肝素物质增多、血浆抗凝血酶 （AT-）活性增高、凝血酶抑制剂的应用。,12,活化部分凝血活酶时间（ activated partial thromboplastin time APTT）,反映血浆中凝血因子、水平，是内源性凝血系统的筛选试验。常用APTT对肝素抗凝治疗进行监控。延长见于： a、凝血因子、缺乏 b、凝血因子、及纤维蛋白原减少 c、有肝素等抗凝物质存在 d、纤维蛋白原降解产物增多. e、DIC。,13,14,内源 外源 a 组织凝血活酶 + a 血小板活化聚集 a a 凝血酶原 凝血酶a a 纤维蛋白原 纤维蛋白a 纤维蛋白网,Ca2+,Ca2+,Ca2+,APTT,PT,TT,中国房颤患者人数高达800万,胡大一,等.中华全科医师杂志. 2006;5(1):5-7.J Epidemiol 2008; 18(5):209-216,15,中国非瓣膜性房颤患者卒中的患病率随年龄而增高,years,0,5,10,15,20,25,Prevalence (%),30,40,4049,6069,50-59,7079,80,HU D, et al. Chin J Intern Med, 2003; 42: 157-161,应用抗凝药的多中心研究,17,CHA2DS2-VASc评分办法,18,HAS-BLED评分方法,19,引自2011年ESC房颤登记研究（RELY-AF）的初步结果,在中国，CHADS22 的患者中，仅10服用了口服抗凝药，低于非洲与印度,*,*,*,*,*,*,*与北美比较:P0.005,21,中国的INR达标率低，50患者的INR不到2.0,华法林的治疗窗狭窄,ACC/AHA/ESC guidelines: Fuster V et al. Circulation 2006;114:e257354 & Eur Heart J 2006;27:19792030,22,华法林临床应用的局限性,对新药的需求,24,达比加群阿加曲班利伐沙班阿派沙班,25,几种抗凝药作用靶点,低分子肝素,华法林,阿加曲班,达比加群,维生素K-凝血因子,抗凝血因子a !, 抗凝血因子a !,可逆性凝血因子抑制剂,可逆性凝血因子抑制剂,26,几种抗凝药半衰期,低分子肝素,华法林,阿加曲班,达比加群,2060小时,36小时,3951分钟,1217小时,RE-LY 研究奠定了泰毕全在抗凝领域的领先地位,44 个国家的951个研究中心共同参与（包括中国） 共入选18, 113 例房颤患者 研究时间：2005.122009.3 研究结果首先在2009年的欧洲心脏病学会年会上公布，同年在新英格兰医学杂志上发表,RE-LY: Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulant TherapY 长期抗凝治疗的随机评估,泰毕全 150 mg较华法林降低卒中或全身性栓塞风险达35%,bid= 每日两次; NI = 非劣效性; RR = 相对危险度; RRR =相对危险降幅; Sup = 优效性,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,年,0.01,0.02,0.03,0.05,0.04,累积危险比,0.00,华法林,泰毕全 110 mg bid,泰毕全 150 mg bid,RR 0.90(95% CI: 0.741.10)P0.001 (NI)P=0.29 (Sup),RR 0.65(95% CI: 0.520.81)P0.001 (NI)P0.05,治疗组和对照组年龄，血压无明显统计学差异。,两组病人凝血功能比较,32,图2对照组治疗前和治疗7d后凝血指标对比注：对照组治疗7d后凝血指标绝对值略有延长，但无统计学意义（P0.05）。,图1 治疗组阿加曲班治疗前和治疗后凝血指标对比注： *治疗组TT延长最明显（P0.05），#治疗组APTT延长比较明显（P0.05）。,用药前后NIHSS和mRS评分比较,33,注：治疗组和对照组NIHSS评分和mRS评分有统计学差异。P0.05,34,早期静脉抗凝联合抗血小板,35,治疗前左大脑中动脉及颈内动脉不显影,治疗后左大脑中动脉及颈内动脉显影良好,女性，72岁。因突发言语不能伴右侧肢体无力2小时入院，病人拒绝溶栓。,36,中国自己的药,丹参(丹参酮)三七(血塞通)川芎嗪葛根素,脉络宁疏血通醒脑静脑心通胶囊,单药制剂,方药制剂,植物药有效成份的提取,37,由张伯礼院士指导、哈佛大学朱彦博士开展的国家“十二五”重大新药创制专项，对丹红注射液的物质基础和作用机理进行了深入研究，现已有部分结果：,丹红注射液体内抗氧化物质表征及双标准质量控制 (2013 May;27(5):655-63. doi: 10.1002/bmc.2842 ),刘海涛，王跃飞，Olajide Olaleye，朱彦,朱彦：美国哈佛大学微生物和分子遗传学博士，塔芙茨大学医学院助理教授、研究员，省部共建天津现代中药国家重点实验室主任和天津国际生物医药联合研究院中药新药研发中心主任。,张伯礼 中国工程院院士,物质基础研究,结果1：用DPPH分光光度法测定丹红注射液清除DPPH自由基的能力，有较低的IC5值， IC50为1:129.12 mL/mL（0.95 mM DPPH），说明丹红注射液具有较强的抗氧化能力 。,Figure 1. Dose-response curve of DPPH free radical inhibition by DHI with different dilutions.图 1 丹红注射液清除DPPH自由能力的量效曲线,结果2： 1. 丹红注射液含有16种主要抗氧化活性成分，各化合物清除DPPH的能力强弱不同，原儿茶酸 原儿茶醛 丹酚酸C 咖啡酸 丹酚酸B 丹参素 丹酚酸A 迷迭香酸 紫草酸 维生素C 苯丙氨酸 羟基红花黄色素A ；胞苷、尿苷、腺苷、5-羟甲基糠醛、紫丁香苷没有明显的清除自由基能力。2. 丹红清除DPPH自由基的能力，在0.04-1.00mg/ml浓度之间呈剂量依赖性。,图 2. TLC-DPPH生物自显影法快速筛选丹红注射液抗氧化成分. （A）DPPH显色前TLC、（B）DPPH显色后TLC、（C）斑点强度量化分析. 不同浓度的丹红和标准品：H 1.00,，M 0.20，L 0.04 mL/mL or mg/mL. B:甲醇,C:维生素C，DHI:丹红注射液，DSI:丹参注射液，SFI:红花注射液,1 胞苷2 尿苷3 腺苷4 苯丙氨酸5 5-羟甲基糠醛6 丹参素7 原儿茶酸8 原儿茶醛9 羟基红花黄色素A10 紫丁香苷11 咖啡酸12 迷迭香酸13 紫草酸14 丹酚酸B15 丹酚酸A16 丹酚酸C,结果2：采用UPLC-ESI-MS/MS法对丹红注射液及经尾静脉注射丹红注射液后的大鼠血清中的化学成分进行研究 ，以Vc为阳性对照，16个成分中10个成分显示明显的抗氧化活性并能在大鼠血清中暴露，是丹红注射液发挥药理作用的活性成分。,图3 MRM图谱：（A）空白血清、（B）丹红注射液、（C）2min含药血清,给药后血清中成分：6 丹参素7 原儿茶酸8 原儿茶醛10 紫丁香苷11 咖啡酸12 迷迭香酸13 紫草酸14 丹酚酸B15 丹酚酸A16 丹酚酸C,图4 十批丹红注射液的总抗氧化能力与10个抗氧化成分总含量之间的相关性分析,结果3： 采用UPLC-UV法对丹红注射液进行定量分析，结果10批丹红注射液的总抗氧化能力与10个关键定量指标成分的总含量之间存在良好的相关性。,结论：丹红注射液含有16种主要抗氧化成分，其中10种成分为体内发挥药理作用的重要物质基础，且其作为关键定量指标在控制批次间一致性和有效性方面发挥重要作用。,丹红注射液30888例安全集中监测